2.5 臨床に関する概括評価
2.5.5 安全性の概括評価
小児期発症の難治性ネフローゼ症候群（頻回再発型又はステロイド依存性）に対する安 全性は，国内で行われた医師主導治験であるRCRNS-01試験とRCRNS-02試験の成績に基 づいて評価した。
RCRNS-01試験については，登録された59例のうち，本剤又はプラセボが1回以上投与
された48例（本剤投与群24例，プラセボ群24例）について，本剤投与群とプラセボ群の 有害事象等の比較を含めた安全性の評価を行い，更に，ランダム化割付終了後に本剤投与 群に登録された7例を含めた本剤投与群31例を対象に安全性評価を行った。
RCRNS-02試験については，本剤が1回以上投与された23例を対象に安全性評価を行っ
た。
また，RCRNS-01 試験と RCRNS-02 試験の選択・除外基準，治療方法，検査及び観察ス ケジュール，安全性の評価基準はほぼ同等であったことから，2つの試験で本剤が投与され た54例の安全性評価も行った。
安全性の対象集団は以下のとおりである。
1) RCRNS-01試験の本剤投与群24例とプラセボ群24例 2) RCRNS-01試験の本剤投与群31例
3) RCRNS-02試験の23例
4) RCRNS-01試験とRCRNS-02試験の本剤投与症例54例
安全性の評価として，全有害事象（臨床検査値異常を含む），及び治験薬との因果関係が 否定されていない有害事象（副作用）について，重症度及び発現頻度を評価した。また，
国内外における本剤の使用経験から，本剤に特徴的な有害事象であるinfusion reactionの頻 度及び重症度，本剤の作用機序による B細胞枯渇に関連する有害事象，及び治療を必要と する感染症増大の可能性について評価が行われた。更に，本剤に対するhuman anti-chimeric antibody（HACA）産生及び有害事象との関連についても評価された。
重症度の判定は，Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）v3.0‐August 9，
2006（日本語訳JCOG/JSCO 版‐2007年3月8日）84)を使用した。また，有害事象用語は，
Medical Dictionary for Regulatory Activities/J（日本語版MedDRA）バージョン14.0を使用し た。また，RCRNS-01 試験及び RCRNS-02 試験の総括報告書中では，血圧上昇と高血圧，
及び血中尿酸増加と高尿酸血症を個別の基本語（preferred term）として集計したが，本一変 申請資料の中では同一の事象として扱い集計した。
RCRNS-01試験と RCRNS-02試験では，観察期間を治験薬の投与開始から 365日間とし た（但し，RCRNS-02試験の21例から23例目の観察期間は253日間）。観察期間終了まで に試験を中止した症例は，RCRNS-01試験では，本剤投与群が24例中4例，プラセボ群が 24例中20例であり，ランダム化割付終了後に本剤投与群に登録された7例中2例であった。
また，RCRNS-02試験では23例中8例であった。
2.5.5.1 治験薬の投与状況
RCRNS-01試験とRCRNS-02試験では，いずれも本剤375 mg/m2（最大量500 mg）を週1 回，4回投与しており，投与経路及び用法・用量，投与速度は同一である。本剤の各回投与 約30分前に，infusion reactionの予防を目的として，経口解熱鎮痛薬（アセトアミノフェン）
と経口抗ヒスタミン薬（d-マレイン酸クロルフェニラミン）を投与し，infusion reactionの予
防及びHACA産生抑制を目的に静注メチルプレドニゾロンを投与した。また，ネフローゼ 症候群に対する治療として，登録前の再発及び治験期間中の再発時に対する副腎皮質ホル モン剤（プレドニゾロン）の投与，及び治験開始前から投与されている免疫抑制剤につい ては，予め規定された方法に則り，漸減，中止された。
RCRNS-01試験とRCRNS-02試験の投与状況を表2.5.5.1-1に示す。治験薬が規定の4回 投与を完了出来なかった理由は，いずれも原疾患の再発による治療方針の変更に起因して おり，治験薬に起因して投与が中止されたものではない。
表2.5.5.1-1 治験薬の投与状況
症例数
（割合*1）
RCRNS-01試験 RCRNS-02試験
本剤投与群 プラセボ群 ランダム化
終了後登録例 本剤投与
登録例 27例 25例 7例 23例
登録後除外例 3例 1例 0 0
投与症例数 24例 24例 7例 23例
4回投与完了 20例（83.3%） 23例（95.8%） 6例（85.7%） 22例（95.7%） 4回投与未完了 4例（16.7%） 1例（4.2%） 1例（14.3%） 1例（4.3%） 投与回数 1回 2例（8.3%） 1例（4.2%） 1例（14.3%） -
投与回数 2回 2例（8.3%） - - -
投与回数 3回 - - - 1例（4.3%）
*1 割合は投与症例数に対する，4回投与完了，4回投与未完了，4回投与未完了詳細の症例数割合を示す。
参照：表2.7.4.1.2-1。
2.5.5.2 比較的よくみられる有害事象
1. RCRNS-01試験
有害事象は，本剤投与群の24例中24例（100.0%）に357件，プラセボ群では24例中23 例（95.8%）に251件発現した。副作用は，本剤投与群では24例（100.0%）に329件，プ ラセボ群では23例（95.8%）に210件発現した。
20%以上の症例に発現した有害事象について，本剤投与群の 24 例では，上気道感染 16
例（66.7%），C-反応性蛋白（CRP）増加11例（45.8%），リンパ球数減少9例（37.5%），鼻 咽頭炎8例（33.3%），高血圧8例（33.3%），好酸球数増加7例（29.2%），胃腸炎6例（25.0%），
低蛋白血症6例（25.0%），そう痒症6例（25.0%），アラニン・アミノトランスフェラーゼ 増加6例（25.0%），発熱5例（20.8%），高尿酸血症5例（20.8%），ざ瘡5例（20.8%），好 中球数減少 5例（20.8%），白血球数減少5 例（20.8%）であった。また，プラセボ群の 24 例では，上気道感染 14例（58.3%），リンパ球数減少10例（41.7%），アラニン・アミノト ランスフェラーゼ増加8例（33.3%），CRP増加7例（29.2%），鼻咽頭炎6例（25.0%），高 血圧5例（20.8%），高尿酸血症5例（20.8%），低蛋白血症5例（20.8%）であった。
20%以上の症例に発現した副作用について，本剤投与群の 24 例では，上気道感染 15 例
（62.5%），CRP増加11例（45.8%），リンパ球数減少9例（37.5%），高血圧7例（29.2%），
胃腸炎6例（25.0%），鼻咽頭炎6例（25.0%），そう痒症6例（25.0%），アラニン・アミノ トランスフェラーゼ増加6例（25.0%），好酸球数増加6例（25.0%），発熱5例（20.8%），
高尿酸血症5例（20.8%），好中球数減少5例（20.8%），白血球数減少5例（20.8%）を認め た。プラセボ群の24例では，上気道感染12例（50.0%），リンパ球数減少10例（41.7%），
CRP増加7例（29.2%），アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加6例（25.0%），高血圧 5例（20.8%），高尿酸血症5例（20.8%）であった。
36 / 52 Grade 3以上の有害事象について，本剤投与群の24例では，grade 4の事象は，好中球数 減少が2例（8.3%）と高尿酸血症が1例（4.2%）であった。5%以上の症例に発現したgrade 3の有害事象は，低蛋白血症が5例（20.8%），リンパ球数減少が3例（12.5%），好中球数減 少が2例（8.3%）であった。プラセボ群の24例では，grade 4の有害事象は認めず，5%以 上の症例に発現したgrade 3の有害事象は，低蛋白血症が5例（20.8%），リンパ球数減少が 4例（16.7%），アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加が2例（8.3%）であった。なお，
本剤投与群及びプラセボ群においてgrade 5（死亡）の有害事象は発現していない。
Grade 3以上の副作用について，本剤投与群の24例では，grade 4の副作用は，好中球数 減少が2例（8.3%）であり，5%以上の症例に発現したgrade 3の副作用は，リンパ球数減少 が3例（12.5%），好中球数減少が 2例（8.3%），であった。プラセボ群の24例において，
grade 4の副作用は認めず，5%以上の症例で発現したgrade 3の副作用は，リンパ球数減少
が4例（16.7%）であった。
ランダム化終了後に本剤投与群に登録された7例を含めた 31 例について，有害事象は，
31例の全例（100.0%）に470件発現し，副作用も31例の全例（100.0%）に431件発現した。
31例中20%以上の症例に発現した有害事象は，上気道感染20例（64.5%），CRP増加14 例（45.2%），リンパ球数減少13例（41.9%），鼻咽頭炎11例（35.5%），好酸球数増加9例
（29.0%），胃腸炎8例（25.8%），高血圧8例（25.8%），低蛋白血症8例（25.8%），好中球 数減少8例（25.8%）アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加7例（22.6%）であった。
31例中20%以上の症例に発現した副作用は，上気道感染19例（61.3%），CRP増加14例
（45.2%），リンパ球数減少13例（41.9%），鼻咽頭炎9例（29.0%），胃腸炎8例（25.8%），
好酸球数増加8例（25.8%），好中球数減少8例（25.8%），高血圧7例（22.6%），アラニン・
アミノトランスフェラーゼ増加7例（22.6%）であった。
Grade 3以上の有害事象について，grade 4の有害事象は，31例中，好中球減少が3例（9.7%），
高尿酸血症が1例（3.2%）であり，31例中5%以上の症例に発現したgrade 3の有害事象は，
低蛋白血症が7例（22.6%），リンパ球数減少が4例（12.9%），蜂巣炎が2例（6.5%），好中 球数減少が2例（6.5%）であった。Grade 4の副作用は，31例中，好中球減少症が3例（9.7%）
であり，31 例中 5%以上の症例に発現した grade 3 以上の副作用は，好中球数減少が 5 例
（16.1%），リンパ球数減少が4例（12.9%），蜂巣炎が2例（6.5%）であった。
2. RCRNS-02試験（治験期間2008年9月～2012年8月）
有害事象及び副作用は，安全性解析対象集団 23 例の全例（100%）に発現した。発現件数 は，有害事象280件，副作用258件であった。
20%以上の症例に発現した有害事象は，上気道感染 13例（56.5%），リンパ球数減少 12例
（52.5%），CRP増加9例（39.1%），アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加7例（30.4%），
胃腸炎6例（26.1%），鼻咽頭炎6例（26.1%），湿疹6例（26.1%）インフルエンザ5例（21.7%），
咽頭炎5例（21.7%），結膜炎5例（21.7%），高血圧5例（21.7%）であった。
20%以上の症例に発現した副作用は，上気道感染 13 例（56.5%），リンパ球数減少 12 例
（52.5%），CRP増加8例（34.8%），アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加7例（30.4%），
胃腸炎6例（26.1%），鼻咽頭炎6例（26.1%），湿疹6例（26.1%），インフルエンザ5例（21.7%），
咽頭炎5例（21.7%），結膜炎5例（21.7%），高血圧5例（21.7%）であった。
Grade 3以上の有害事象について，grade 4の有害事象は，23例中，高尿酸血症が1例（4.3%），
好中球数減少が1例（4.3%）認められ，5%以上の症例に発現したgrade 3の有害事象は，リ ンパ球数減少が7例（30.4%），低蛋白血症が4例（17.4%）であった。Grade 4の副作用は23 例中，高尿酸血症が1例（4.3%），好中球数減少が1例（4.3%）認められ，5%以上の症例に 発現したgrade 3の副作用は，リンパ球数減少が7例（30.4%）であった。なお，grade 5の有 害事象（死亡）は認められていない。
3. RCRNS-01試験及び RCRNS-02試験において本剤が投与された54 例の有害事象及び副作用 の発現状況
RCRNS-01試験においてランダム化終了後に本剤投与群に登録された7例を含めた31例
と，RCRNS-02試験の23例の合計54例に本剤が投与されている。
有害事象は54例の全例（100%，95%信頼区間93.4%～100%）に750件発現し，副作用も 54例の全例（100%，95%信頼区間93.4%～100%）に689件発現した。
54例中20%以上の症例に発現した有害事象は，上気道感染33例（61.1%），リンパ球数減
少25例（46.3%），CRP増加23例（42.6%），鼻咽頭炎17例（31.5%），胃腸炎14例（25.9%），
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加14例（25.9%），高血圧13例（24.1%），低蛋白 血症12例（22.2%），好酸球数増加12例（22.2%）であった。
54例中5%以上に発現したgrade 3以上の有害事象は，低蛋白血症11例（20.4%），リンパ 球数減少11例（20.4%），好中球数減少6例（11.1%）であった。Grade4 の有害事象は，好 中球数減少4例（7.4%），高尿酸血症2例（3.7%）であった。
54例中5%以上に発現したgrade 3以上の副作用は，リンパ球数減少11例（20.4%），好中 球数減少6例（11.1%）であった。Grade 4の副作用は，好中球数減少4例（7.4%），高尿酸 血症1例（1.9%）であった。
なお，grade 5の有害事象（死亡）は発現していない。
2.5.5.3 死亡
RCRNS-01試験及びRCRNS-02試験において，死亡例はなかった。
2.5.5.4 その他の重篤な有害事象
1. RCRNS-01試験（治験期間2008年9月～2012年8月）
RCRNS-01試験で報告された重篤な有害事象は，本剤投与群では 24例中10例（41.7%）
に16件，プラセボ群では24例中6例（25.0%）に7件であった。このうち，本剤との関連 性が否定されず重篤な副作用と判定された事象は，本剤投与群では7例（8件），プラセボ 群では 0 例であった。本剤投与群で認められた重篤な副作用の8 件はいずれも既知であっ た。重篤な副作用8件の内容は，胃炎（grade 3），蜂巣炎（grade 3），好中球数減少（grade 4），
呼吸障害（grade 3），出血性膀胱炎（grade 3），副腎機能不全（grade 3），歯肉感染（grade 3），
胃腸炎（grade 3）であり，いずれも回復した。
また，ランダム化終了後に本剤投与群に登録された7例中3例（42.9%）に4件の報告が あった。重篤な副作用は7例中2例（28.6%）に3件が認められ，その内容は好中球数減少 症（grade 4），低蛋白血症（grade 3），蜂巣炎（grade 3）であり，好中球数減少症と蜂巣炎の 回復は確認されている。なお，低蛋白血症の回復は確認できていないが，原疾患との関連 性も考えられた。
本剤投与群にランダム化された24例と，ランダム化終了後に本剤投与群に登録された7 例を合わせた31例について，重篤な有害事象は，31例中13例（41.9%）に20件認められ，
本剤との関連性が否定されず重篤な副作用と判定された事象は，31 例中 9 例（29.0%）に 11件認められた。