増量及び投与間隔の短縮

(1) ベネフィット

国内市販後データや海外レジストリー調査等から，3mg/kg の8週間隔投与で効果を示す患 者は多いものの，効果不十分や効果減弱となる患者の存在が知られている［9］［10］［11］．海 外ではこのような患者の多くに増量や投与間隔の短縮が行われ，効果獲得や効果維持が多数報 告されている［12］［13］［14］［15］．一方，国内の増量や投与間隔の短縮が出来ない現状では，

3mg/kg の8週間隔投与で効果不十分な場合の治療オプションは限られ，症状再燃や関節破壊

の進展等の病態悪化を放置せざるを得ない患者も存在する．従って，増量や投与間隔の短縮を 用法・用量に追加することが急務と考えられた．

増量について，増量試験では症状軽減効果（ACR-N改善や DAS28）において 3mg/kg群に

対する10mg/kg群の優越性が示された．6mg/kg群の効果は3mg/kg群と10mg/kg群の間に位置

し，本剤の効果は用量に応じて高くなる傾向が示された．

増量試験では10週の症状改善別に増量効果を検討した．10週にACR基準20%改善を満た さないような効果不十分例において，増量することでより多くの症例に効果獲得されることが 示された．また，ACR基準70%改善を満たすが，3mg/kg投与では効果減弱する症例に，増量 することで効果維持されることが示唆された．START試験では3mg/kg投与で効果不十分や効 果減弱となった症例に対して増量が行われ，いずれの集団にも 80%前後の症例に増量効果が 得られた．

増量効果の発現時期について，増量試験の10週のACR 基準20%非改善例において，増量 直後（18週）には6mg/kg群や10mg/kg群のACR基準20%改善率が3mg/kg群よりも上昇し，

その後は54週まで上回った．従って，増量後は速やかに効果が得られ，その後も持続するこ とが示された．

症状軽減効果はトラフの血清中濃度依存的に高くなる傾向であった．効果不十分や効果減弱 となる症例には血清中濃度の低い症例が多く，増量により高い血清中濃度を維持させることが 効果獲得又は効果維持に重要であることが示唆された．更に関節破壊の進展防止効果において，

トラフの血清中濃度依存的にスコア悪化する症例の割合が減少し，スコア変化量も小さくなる 傾向を示した．関節破壊の進行が早いとされる罹病期間3年未満の症例では同様のことがより 顕著に認められた．血清中濃度を高く維持させることは関節破壊の進展防止においても意義が あるものと考えられる．

投与間隔の短縮について，ATTRACT試験では3mg/kg 8週群と比べて3mg/kg 4週群，更に

10mg/kg 4週群でより高い症状軽減効果を示した．これは本剤の効果がトラフの血清中濃度依

存的に高くなる傾向であり，投与間隔の短縮により血清中濃度が高く維持されるためであり，

日本人患者においても同様の効果が得られると考えられる．

(2) リスク

本剤の安全性プロファイルは国内外の臨床試験及び市販後における豊富なデータに基づき 随時検討されている．これらの情報は添付文書での注意喚起に加え，ホームページ等で医療機 関に提供されている．

増量について，増量試験のブラインド期間や海外試験の14〜54週において，3mg/kg群と比 べて増量群の有害事象や重篤な有害事象等の発現率の上昇は認められなかった．また，増量群 で発現率の高かった有害事象は3mg/kg群でも同様に認められるものであり，増量群で発現す る特徴的な有害事象もなかった．

本剤投与における有害事象のうち，重篤な感染症は最も留意すべき事象の 1 つである．

3mg/kg 投与に忍容性がある患者であっても増量時には引き続き十分な観察や慎重投与を行い，

感染症が発症した場合には適切な処置を早期に行うこと等が重要である．

増量試験では，増量による投与中止や重篤に至ったInfusion reaction発現率の上昇は認めら れなかった．また，ATI陽性例ではInfusion reaction発現率の上昇が知られているが，増量に よりATI陽性率は低下した．

悪性腫瘍について，増量試験では3mg/群1例（1.0%），増量群3例（1.4%），海外試験では

3mg/群 8例（1.1%），増量群16例（1.7%）に認められた．海外レジストリー等の膨大なデー

タで検討された結果，本剤が悪性腫瘍の発症に関与するという結論は出ていない［38］［39］

［40］．

その他，本剤で留意すべき有害事象として知られるループス様症状，遅発性過敏症，脱髄症 状，うっ血性心不全等，更に関節リウマチではMTX併用による間質性肺炎について，増量に よるリスク上昇は認められなかった．

投与間隔の短縮について，ATTRACT試験の3mg/kg 8週群と比べて3mg/kg 4週群で発現率 の高かった有害事象，または10mg/kg 8週群と比べて10mg/kg 4週群で発現率が高かった有害 事象に着目した．その結果，8週群と比べて4週群の発現リスクが上昇する有害事象は示され ておらず，3〜10mg/kg の範囲で4週間隔まで短縮した場合に安全性上の問題となる点は認め られなかった．

(3) まとめ

通常の用法・用量（3mg/kgの8週間隔投与）では効果不十分や効果減弱となる患者に対し て，増量や投与間隔の短縮を行うことで効果獲得や効果持続をもたらし，本剤の有する最大限 のベネフィットを提供することが可能と考えられた．また，重篤な感染症，Infusion reaction，

悪性腫瘍，その他の本剤投与で留意すべき事象については従来通り注意喚起や情報提供を行い，

適正使用の促進を継続することで，リスクを3mg/kgの8週間隔投与と同程度にコントロール することは可能と考えられた．

2.5.6.2  関節破壊の進展防止

ATTRACT試験において，本剤による関節破壊の進展防止効果及び身体機能障害の改善効果

が示されており，海外では効能として承認されている．今回，増量試験では日本人患者におけ る関節破壊の進展防止を評価した．

関節破壊の進展防止について，関節リウマチ患者はMTX等のDMARDs治療を行っても関 節破壊が継続的に進行するという報告やレミケード投与前の年間推定modified Sharpスコア変 化量を考慮すると，関節破壊の進行する患者集団であったと考えられる．このような症例に対 してレミケード投与後のスコアはほぼ変化しなかった．従って，日本人患者においても本剤に よる関節破壊の進展防止効果が示されたものと判断した．

以上のことから，国内においても海外と同様，効能・効果に関節破壊の進展防止を明記する こととした．

2.5.7  参考文献

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