2.6.6 毒性試験の概要文
2.6.6.10 図表
して直接的な研究報告はないことから、特定の酵素に対する
L-
プロリンの直接作用ではない と考えられた。過剰に蓄積した酸化ストレスが脳の酸化ストレス耐用量を最終的に超えてし まうことが機序として考えられる。このことは、急性曝露では測定値が急速に回復するが慢 性曝露では測定値が回復しないことや、ビタミンE
やC
前投与による保護効果についての結 果と一致する可能性がある。また、このことは、23
日間と25
日間の曝露で認められた神経 発達に対する影響が、生後3
～5
日間のL-
プロリン曝露では誘導されなかったことの合理的 説明を提示している。ヒトに皮下投与される
IgG
として400 mg/kg
のIgPro20
には、L-
プロリンが58 mg/kg
（3.48 g/
ヒト）含まれている。L-
プロリンの非臨床毒性試験では、毒性変化は認められなかった。ラットの
28
日間皮下投与毒性試験では無毒性量は290 mg/kg
と推定されたので、ヒトでのL-
プロリンの最高用量である58 mg/kg
と比較して安全域は5
倍と推定された。ラット及びイ ヌの28
日間静脈内投与毒性試験の無毒性量は各々、1449 mg/kg
及び4350 mg/kg
と推定され た。したがって、L-
プロリンのヒトへの最高投与量である58 mg/kg
と比較してラット及びイ ヌの最高投与量での安全域は、それぞれ25
倍及び75
倍と推定された。上述した静脈内投与 毒性試験のL-
プロリンの最高血清中濃度は、ラットでは雄で3.1
～4.1 mmol/L
及び雌で2.2
～2.8 mmol/L
、また、イヌでは雄で12.3
～14.5 mmol/L
及び雌で11.1
～12.8 mmol/L
であった。臨床試験
ZLB04_009CR
（5.3.3.2.1
）で得られた平均血清中濃度449.7 μmol/L
の値とこれらの平均血清中濃度を比較すると、安全域は少なくともラットの雄で
7
倍及び雌で5
倍、イヌの 雄で27
倍及び雌で25
倍であった。日本で実施された主要な臨床試験ZLB06 _002CR
では L-プロリン濃度は測定されなかったが、本試験で用いられた平均臨床用量は、別の臨床試験ZLB04_009CR
（5.3.5.2.3
）で用いた平均臨床用量の50%
以下であったことから、より高い安全係数が期待される。さらに、静脈内投与による胚・胎児発生に関する試験の無毒性量は
1449
mg/kg
と推定されたことから、L-
プロリンの最高用量と比較すると安全域は25
倍、また、血清中
L-
プロリン濃度が妊娠6
日では3.5 mmol/L
及び妊娠17
日では2.6 mmol/L
であった曝露 量と比較すると安全域は少なくとも6
倍であった。最後に、幼若ラットを用いた試験では、IgPro20
の臨床試験を想定した投与方法で1
日最高4.0 g/kg
まで投与しても脳の発達に悪影響が認められなかった。このように、幼若ラットを用いた水迷路試験では安全域は最高で
69
倍であった。ハイゼントラ 20 ％皮下注 1 g/5 mL ハイゼントラ 20 ％皮下注 2 g/10 mL ハイゼントラ 20 ％皮下注 4 g/20 mL
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.7 毒性試験概要表
CSL ベーリング株式会社
目次
2.6.7
毒性試験概要表... 4 2.6.7.1
毒性試験：一覧表... 4
2.6.7.2
トキシコキネティクス：トキシコキネティクス試験の一覧表... 8
2.6.7.3
トキシコキネティクス：トキシコキネティクス試験成績の一覧表... 9
2.6.7.4
毒性試験：被験物質（バッチ毎）一覧... 10 2.6.7.5
単回投与毒性試験... 11 2.6.7.6
反復投与毒性試験：重要な試験以外の試験... 12 2.6.7.7
反復投与毒性試験：重要な試験... 13 2.6.7.8
In Vitro遺伝毒性試験... 21 2.6.7.9
In Vivo遺伝毒性試験... 21 2.6.7.10
がん原性試験... 21 2.6.7.11
生殖発生毒性試験：重要な試験以外の試験... 21
2.6.7.12
生殖発生毒性試験：受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験... 21
2.6.7.13
生殖発生毒性試験：胚・胎児発生に関する試験... 21
2.6.7.14
生殖発生毒性試験：出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験... 21
2.6.7.15
新生児を用いた試験... 21
2.6.7.16
局所刺激性試験... 22
2.6.7.17
その他の毒性試験... 24
2.6.7.17.1
不純物に関する試験... 24
2.6.7.17.2
添加物に関する試験... 25
表目次
表
2.6.7-1
毒性試験一覧表... 4
表
2.6.7-2
トキシコキネティクス：トキシコキネティクス試験の一覧表... 8
表
2.6.7-3
トキシコキネティクス：トキシコキネティクス試験成績の一覧... 9
表
2.6.7-4
毒性試験：被験物質一覧... 10
表2.6.7-5
用量設定試験（PSR 09/08
）... 12
表2.6.7-6
反復投与毒性試験：重要な試験(AA79918) ... 13
表2.6.7-7
局所刺激性試験 （143.143.552
）... 22
表2.6.7-8
局所刺激性試験（143.140.883
）... 23
表2.6.7-9
単回投与後の吸収に関する試験(PSR 08/06) ... 25
表2.6.7-10
単回投与後の吸収に関する試験(PSR 03/07) ... 26
表2.6.7-11
反復投与毒性試験：重要な試験（AA89493
）... 27
表2.6.7-12
反復投与毒性試験：重要な試験（925/035
）... 29
表2.6.7-13
反復投与毒性試験：重要な試験(668321) ... 31
表2.6.7-14
幼若動物を用いた反復投与試験(PSR 01/07) ... 33
表2.6.7-15
幼若動物を用いた反復投与試験（ZLB06_006
）... 34
表2.6.7-16
In Vitro 遺伝毒性試験（22196
）... 36
表2.6.7-17
In Vitro 遺伝毒性試験（49196
）... 38
表2.6.7-18
In Vitro 遺伝毒性試験（CLE 1554/3-D5140
）... 40
表2.6.7-19
In Vivo 遺伝毒性試験（CLE 1554/4-D5140
）... 42
表
2.6.7-20
生殖発生毒性試験–
胚・胎児発生に関する試験（AA30034
）... 43
2.6.7
毒性試験概要表2.6.7.1
毒性試験：一覧表表
2.6.7-1
毒性試験一覧表Test Article: IgPro20 Type of Study Species /
Strain Method of
Administration Duration of
Dosing Doses (mg/kg) GLP
Compliance Testing Facility Study No Location Dose Range
Finding Rat
SD s.c
once daily every other day
28 days IgPro20:
200 mg/kg bw 800 mg/kg bw
no CSL Behring
GmbH PSR 09/08 4.2.3.2
Repeat-dose
Toxicity Rat
SD s.c.
once daily every other days
26 weeks IgPro20:
200 mg/kg bw 1000* mg/kg bw
yes AA79918 4.2.3.2
Local Tolerance Rabbit New Zealand White HsdIf:
NZW
s.c. Single dose
Observation period: 5 days
IgPro20:
Low dose:
100 mg IgG/animal High dose:
500 mg IgG /kg Reference articles:
*IgG製剤X, *IgG製剤Y,
*IgG製剤Z, Beriglobin P
yes 143.143.552 4.2.3.6
Local Tolerance Rabbit New Zealand White HsdIf:
NZW
i.v., i.a., p.v. Single dose Observation period: 8 days
IgPro20:
100 mg IgG/animal applied to right ear
yes 143.140.883 4.2.3.6
Others
Absorption after Single Dose
Rat / CD s.c., i.p. Single dose s.c.: 2.0 g L-proline/kg bw i.p.: 2.0, 4.0 g L-proline/kg bw
no ZLB Behring
GmbH PSR 08/06 4.2.3.7.7
tra2.6.7毒性試験概要表
4
-＊新薬承認情報提供時に置き換え
表
2.6.7-1
毒性試験一覧表(
続き)
Test Article: IgPro20 Type of Study Species /
Strain Method of
Administration Duration of
Dosing Doses (mg/kg) GLP
Compliance Testing Facility Study No Location Others
Absorption after Single Dose
Juvenile rat
Wistar s.c. Single dose L-proline
1.9 g /kg bw Glycine 1.2 g /kg bw
no CSL Behring
GmbH PSR 03/07 4.2.3.7.7
Others Repeat-Dose Toxicity
Rat/Sprague Dawley, Crl- CD (SD)
s.c. 28 days L-proline: 290*
mg/kg/day yes AA89493 4.2.3.7.7
Others Repeat-Dose Toxicity
Rat/Sprague Dawley, Crl- CD (SD) IGS BR
i.v. 28 days L-proline: 579, 1449*
mg/kg/day yes 925/035 4.2.3.7.7
tra2.6.7毒性試験概要表
5
-表
2.6.7-1
毒性試験一覧表(
続き)
Test Article: IgPro20 Type of Study Species /
Strain Method of
Administration Duration of
Dosing Doses (mg/kg) GLP
Compliance Testing Facility Study No Location Others
Repeat-Dose Toxicity
Beagle dogs i.v. 28 days L-proline: 2170, 4350*
mg/kg/day yes 668321 4.2.3.7.7
Others Studies in Juvenile Animals
Rat Wistar s.c. Schedule 1:
Postnatal days 9-13 (5 days);
Schedule 1:
L-proline (2 mol/L):
1.5 g/kg (6.5 mL/kg), 2x daily
Glycine (2 mol/L): 1.0 g/kg (6.5 mL/kg), 2x daily
no Treatment phase:
CSL Behring GmbH
PSR 01/07 4.2.3.7.7
Schedule 2:
Intermittent treatment on postnatal days 9 (low), 16 (medium), 23 (high dose)
Schedule 2: ascending doses
L-proline (2 mol/L):
1.5, 1.8, 2.0 g/kg (6.5, 7.8, 8.7 mL/kg), 2x daily
Glycine (2 mol/L): 1.0, 1.2, 1.3 g/kg (6.5, 7.8, 8.7 mL/kg), 2x daily
Morris water maze: ZLB 06_006 4.2.3.7.7
Others
Reproductive and Developmental Toxicity
Rat Sprague Dawley rat:
Crl: OFA (SD)
i.v. Days 6 – 17 of
gestation L-proline:
1449** mg/kg/day Glycine:
945** mg/kg/day
yes AA30034 4.2.3.7.7
tra2.6.7毒性試験概要表
6
-表
2.6.7-1
毒性試験一覧表(
続き)
Test Article: IgPro20
Type of Study Species /Strain Method of
Administration Duration of
Dosing Doses (mg/kg) GLP
Compliance Testing Facility Study No Location Others
Genotoxicity:
Ames
S. typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA102
In vitro – Additive 8 a: L-proline:
0.7-69 μg/plate yes 22196 4.2.3.7.7
Others Genotoxicity:
Ames
S. typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA102
In vitro – Additive 8 a: L-proline:
73-6970 μg/plate yes 49196 4.2.3.7.7
Others Genotoxicity:
Chromosome aberrations
Cultured CHO
cells In vitro – Additive 8 a: L-proline:
8.738, 11.25, 15 mmol/L
yes CLE 1554/3-
D5140 4.2.3.7.7
Others Genotoxicity:
Cytogenicity
Mouse
CD-1 In vivo – Additive 8 a: L-proline:
69-276 mg/kg bw/day yes CLE 1554/4-
D5140 4.2.3.7.7
* NOAEL doses in this study
** NOEL doses in this study
a Excipient mixture containing mmol/L nicotinamide, mmol/L L-isoleucine, 120 mmol/L L-proline, pH
tra2.6.7毒性試験概要表
7
-2.6.7.2
トキシコキネティクス：トキシコキネティクス試験の一覧表表
2.6.7-2
トキシコキネティクス：トキシコキネティクス試験の一覧表Test Article: (1) IgPro20 (2) L-proline
Type of Study Test System Method of
Administration Testing Facility Study No. Location in CTD (Section)
Dose range finding study Rats (1) s.c. CSL Behring GmbH PSR 09/08 4.2.3.2
Repeat-dose study* Rats (1) s.c. AA79918 4.2.3.2
Absorption after Single Dose Rats (2) s.c.; i.p. ZLB Behring GmbH PSR 08/06 4.2.3.7.7
Absorption after Single Dose Rats (2) s.c. CSL Behring GmbH PSR 03/07 4.2.3.7.7
Absorption after Repeated Doses*+ Rats (2) i.v. 925/035 4.2.3.7.7 Absorption after Repeated Doses*+ Dogs (2) i.v. 668321 4.2.3.7.7 Study in Pregnant or Nursing Animals* Rats (2) i.v. AA30034 4.2.3.7.7
* Report contains a GLP Compliance Statement.
+ Includes urinary excretion data
tra2.6.7毒性試験概要表
8
-2.6.7.3
トキシコキネティクス：トキシコキネティクス試験成績の一覧表表
2.6.7-3
トキシコキネティクス：トキシコキネティクス試験成績の一覧Daily dose
(mg/kg bw) Study no. Study type Species Human IgG: mean steady state
concentration (g/L) Human IgG: mean steady state concentration (g/L)
200 (s.c.)
800 (s.c.) PSR 09/08 Dose range finding study rats 7 (females) 14 (females) 200 (s.c.)
1000 (s.c.) AA79918 Repeat-dose study rats 2-3 (males) 5-7 (females) 4-6 (males) 8-12 (females)
75.5 (s.c.) ZLB 06_002CR Clinical study 7.6
Daily Dose
(mg/kg bw) Study no.
*Study type Species L-Proline L-Proline
animals: mean Cmax (mmol/L) Humans: mean Cmax (mmol/L) 4350 (i.v.) 668321 Repeat-dose toxicity, 28 days dogs 13.5 (males)
11.8 (females) 2170 (i.v.) 668321 Repeat-dose toxicity, 28 days dogs 6.2 (males)
4.6 (females)
2000 (s.c.) PSR 08/06 Exploratory rats 12
1900 (s.c.) PSR 03/07 Juvenile animals rats 14.6
1449 (i.v.) 925/035 Repeat-dose toxicity, 28 days rats 3.1 - 4.1 (males) 2.2 - 2.8 (females) 1449 (i.v.) AA30034 Reproduction toxixty(segment
II) rats 2.6 - 3.5 (females)
579 (i.v.) 925/035 Repeat-dose toxicity, 28 days rats 1.2 - 1.4 (males) 1.0 - 1.2 (females) 118.9 (s.c.)
**ZLB06_001C
R 0.37 mmol/L
229.0 (s.c.)
**ZLB04_009C
R Clinical, PID 0.45 mmol/L
* only nonclinical studies with L-proline alone; ** mean of individual median IgPro20 doses
tra2.6.7毒性試験概要表
9
-2.6.7.4
毒性試験：被験物質（バッチ毎）一覧表
2.6.7-4
毒性試験：被験物質一覧Early batches of L-proline produced in 1995 were from animal source, later batches used in non-clinicial studies and all batches used for manufacturing of clinical trial material were from plant sources. (For a characterization of impurities please see section 3.2.P.5.5 Characterization of Impurities).
Test Article Batch No. Purity (%) Study No. Type of Study
IgPro20
99.1 (IgG) PSR 09/08 Dose Range Finding 99.3 (IgG) AA79918 Repeat-Dose Toxicity 98.9 (IgG) 143.143.552 Local Tolerance
99.1 (IgG) 143.140.883 Local Tolerance
L-proline Other s
L-proline
*– PSR 08/06 (Absorption) L-proline 99.6 PSR 03/07 (Absorption)
L-proline
*99.6 AA89493 (Repeat-Dose Toxicity) L-proline
*99.8 925/035 (Repeat-Dose Toxicity) L-proline.
*99.6 668321 (Repeat-Dose Toxicity) L-proline
*99.6 PSR 01/07, ZLB06_006 (Juvenile animals) Additive 8
**98.6 22196 (Genotoxicity) Additive 8
**98.6 49196 (Genotoxicity) Additive 8
*99.7 CLE 1554/3-D5140 (Genotoxicity) Additive 8
*99.7 CLE 1554/4-D5140 (Genotoxicity) L-proline
*99.8 AA30034 (Reproductive and
Developmental Toxicity)
* plant origin; ** animal source
– Purity of this batch (batch no. ) was not described in the study report.
tra2.6.7毒性試験概要表
10
-- 11 --
2.6.7.5
単回投与毒性試験該当試験なし
2.6.7.6
反復投与毒性試験：重要な試験以外の試験表
2.6.7-5
用量設定試験（PSR 09/08
） 報告書表題：IgPro20
反復投与後のラット血清中抗ヒトIgG
抗体の検出Test Article: IgPro20
Species/Strain Method of
Administration Dose (mg/kg)
Gender and No. per
Group Noteworthy Findings Study Number Location in CTD Rat Sprague-Dawley
CD
s.c.
every other day for 28 days
IgPro20:
Low dose: 200 mg IgG/kg bw (1.0 mL/kg bw) High dose: 800 mg IgG /kg bw (4.0 mL/kg bw)
5 F/group Antibodies were not detected at day 0 of the study. Antibodies against human IgG were detected for the first time on day 6 in individual animals. All animals developed antibodies against human IgG at day 14 and until the study end at day 28. For the 800 mg/kg treatment group there was seen a higher antibody response than for the 200 mg/kg treatment group indicating a
dose-dependence
PSR 09/08 4.2.3.2
Conclusion All animals developed antibodies against human IgG. In spite of antibody formation human IgG was detected in the plasma of the animals. Thus antibody development against human IgG did not result in total removal of human IgG from the blood of the animals. Whether antibody induced human IgG removal was partially obtained cannot be decided from the results.
All animals tolerated the multi-fold s.c. application of IgPro20 without any adverse effect or notable clinical signs.
For human IgG plasma concentrations please refer to section 2.6.5 Pharmacokinetics Tabulated Summary, Table 5
tra2.6.7毒性試験概要表
12
-2.6.7.7
反復投与毒性試験：重要な試験表
2.6.7-6
反復投与毒性試験：重要な試験(AA79918)
報告書表題：
Sprague-Dawley
系ラットを用いた26
週間反復皮下投与毒性試験（3
回目及び15
回目投与後の途中剖検を含む）及び4
週間回復 試験Test Article: IgPro20
Species/Strain: Rat
Sprague-Dawley rat:
Crl: CD (SD)
Duration of Dosing: 26 weeks
(once every two days) Study No. AA79918
Initial Age: 6 weeks Duration of Postdose: 4 weeks Location in CTD 4.2.3.2
Date of First Dose: - , 20 Method of Administration: s.c.
Vehicle/Formulation None (Saline for control group)
/ Solution GLP Compliance: yes
Special Features: None
No Observed Adverse-Effect Level: 1000 mg/kg
Dose [mg/kg] 0 (Control) 200 1000
Number of Animals
(Day5: Interim sacrifice animals) (Day 29: Interim sacrifice animals) (Day 181: Terminal sacrifice animals) (Day 209: Recovery Animals)
M:25 (M:5) (M:5) (M:10)
(M:5)
F:25 (F:5) (F:5) (F10) (F:5)
M:25 (M:5) (M:5) (M:10)
(M:5)
F:25 (F:5) (F:5) (F:10)
(F:5)
M:25 (M:5) (M:5) (M:10)
(M:5)
F:25 (F:5) (F:5) (F:10)
(F:5)
Toxicokinetics Mean serum concentration of Human IgG: (mg/L)
Animal sex Male (n=3) Female (n=3) Male (n=3) Female (n=3) Male (n=3) Female (n=3)
Day 0 < 0.44 < 0.44 < 0.44 < 0.44 < 0.44 < 0.44
Day 4 < 0.44 < 0.44 1243 1429 3877 5014
Day 28 < 0.44 < 0.44 3126 5618 6964 9319
Day 62 < 0.44 < 0.44 3368 6289 6577 11702
Day 96 < 0.44 < 0.44 3049 5678 6788 9618
Day 180 < 0.44 < 0.44 2342 3927 5062 8085
Day 208 < 0.44 < 0.44 545 536 1040 1187
Anti-human IgG concentrations Mean serum concentration of anti-human IgG: (Arbitrary Unit/L) (n=M3, F3)
Day 0 0 0 10 0 0 0
Day 4 0 0 36 38 22 27
Day 28 0 0 863 546 85 897
Day 62 0 28 736 773 47 359
Day 96 0 60 780 616 44 348
tra2.6.7毒性試験概要表
13
-表
2.6.7-6
反復投与毒性試験：重要な試験(AA79918)
（続き）Dose [mg/kg] 0 (Control) 200 1000
Animal sex Male Female Male Female Male Female
Anti-human IgG concentrations Mean serum concentration of anti-human IgG: (Arbitrary Unit/L) (n=M3, F3)
Day 180 0 67 1105 646 82 494
Day 208 0 55 1121 750 78 534
Noteworthy Findings
Died or Sacrificed Moribund 1 - - - - 2
Body Weight gain(g) No treatment related changes
Day 0-3 (n=25) 23.56 10.52 24.05 9.91 23.76 12.92)
Day 0-28 (n=20) 169.33 71.76 165.38 70.04 162.90) 76.51
Day 0-180 (n=15) 363.69 (n=14) 144.24 348.98 141.47 351.27 148.27
Food Consumption No treatment related changes
Day 0-3 (n=10) 25.47 18.77 26.03 18.86 25.68 19.29
Day 25-28 (n=8) 29.71 21.64 29.21 20.63 27.72 20.99
Day 175-180 (n=6) 28.86 21.93 28.43 21.60 27.75 21.79
Clinical Observations:
Induration at injection sites - - - - + +
Hematology:
Day 5 (n=5) Hemoglobin (g/L) 143.0 147.6 148.0 146.2 138.6 135.0 ** (n=4)
Packed cell volume (%) 43.92 43.74 45.04 43.26 42.04 40.33 ** (n=4)
Neutrophil counts (Giga/L) 0.824 0.632 0.848 0.604 1.386 * 1.483 * (n=4)
Day 29 (n=5) Hemoglobin (g/L) 160.0 148.8 151.3 ** (n=4) 142.5 148.2 ** 142.8
Packed cell volume (%) 48.00 43.75 45.68 ** (n=4) 42.25 45.12 ** 41.65
Reticulocyte (%) 2.60 2.70 3.63 * (n=4) 4.10 5.30 ** 3.50
Neutrophil counts (Giga/L) 1.500 0.845 2.200 (n=4) 1.633 3.016 ** 1.340
APTT (s) 16.90 14.43 20.46 * 15.24 21.08 * 13.22
Day 181 (n=10) RBC (T/L) 9.018 (n=8) 7.863 8.827 (n=9) 7.670 (n=9) 7.827 ** 7.217 ** (n=9)
Hemoglobin (g/L) 150.1 (n=8) 144.8 143.7 ** (n=9) 138.4 * (n=9) 136.7 ** 135.9 * (n=9)
Packed cell volume (%) 47.98 (n=8) 44.98 46.24 * (n=9) 42.70 (n=9) 43.95 ** 43.49 (n=9)
HDW (g/L) 28.01 (n=8) 23.29 25.51 ** (n=9) 22.47 (n=9) 23.79 ** 23.37 (n=9)
RDW (%) 14.76 (n=8) 13.09 13.69 ** (n=9) 12.77 (n=9) 13.36 ** 12.87 (n=9)
Reticulocyte (%) 2.55 (n=8) 2.11 2.99 2.24 (n=9) 5.46 ** 3.90 ** (n=9)
Serum Chemistry
Day 5 (n=5) γ – globulin (%) 3.24 3.10 4.92 * 4.76 * 8.48 ** 10.95 ** (n=4)
Albumin (%) 58.32 60.46 59.14 59.44 53.72 ** 56.08 ** (n=4)
A/G 1.402 1.536 1.450 1.472 1.164 ** 1.278 ** (n=4)
Day 29 (n=5) Bilirubin (μmol/L) 1.18 1.74 0.60 1.32 2.32 ** 2.40 *
γ – globulin (%) 3.48 4.08 6.54 ** 9.70 ** 11.60 ** 16.34 **
tra2.6.7毒性試験概要表
14
-表
2.6.7-6
反復投与毒性試験：重要な試験(AA79918)
（続き）Dose [mg/kg] 0 (Control) 200 1000
Animal sex Male Female Male Female Male Female
Serum Chemistry
Day 29 (n=5) Protein (g/L) 62.58 62.62 72.66 ** 74.64 ** 74.40 ** 78.66 **
Albumin (%) 55.92 60.00 49.76 ** 49.76 ** 47.28 ** 49.82 **
A/G 1.270 1.506 0.992 ** 0.994 ** 0.900 ** 1.006 **
Serum Chemistry
Day 181(n=10) Bilirubin (μmol/L) 2.76 3.52 3.11 3.42 4.53 ** 4.02
γ– globulin (%) 6.20 7.20 7.09 8.63 * 9.39 ** 12.21 **
Protein (g/L) 68.30 73.16 70.99 * 75.86 72.26 ** 78.86 *
Urine analysis
Day 5 (n=5) Urine volume (mL) 11.12 6.66 9.14 * 6.40 9.16 * 6.74
Specific Gravity 1.0190 1.0264 1.0240 ** 1.0264 1.0226 ** 1.0274
Day 29 (n=5) Urine volume (mL) 15.62 9.76 15.32 9.66 11.70 ** 7.02 **
Specific Gravity 1.0182 1.0210 1.0168 1.0218 1.0214 ** 1.0292 **
Organ weights Mean % difference from control group
Day 5 (n=5) Liver absolute – – -1 +13 -3 +12
Liver relative to body weight – – -2 +11 ** -1 +22 **
Spleen absolute – – -2 -5 -7 +7
Spleen relative to body weight – – -4 -8 -5 +18 *
Kidney absolute – – +2 +12 +5 -5
Kidney relative to body weight – – +1 +9 +7 * +5
Day 29 (n=5) Liver absolute – – +26 * +25 ** +19 * +26 **
Liver relative to body weight – – +24 ** +28 ** +25 ** +24 **
Spleen absolute – – +54 * +32 + 49* + 18
Spleen relative to body weight – – +51 ** +37 * + 55 ** + 15
Kidney absolute – – + 5 + 6 - 2 + 9
Kidney relative to body weight – – + 2 + 9 * + 2 + 7 *
Day 181 (n=10) Liver absolute – – + 8 + 7 + 7 + 16 *
Liver relative to body weight – – + 15 + 9 * + 12 + 12 *
Spleen absolute – – + 6 + 2 + 30 ** + 9
Spleen relative to body weight – – + 13 + 5 + 35 ** + 7
Kidney absolute – – + 4 + 3 + 7 + 4
Kidney relative to body weight – – + 10 * + 5 + 12 * + 2
Day 209 (n=5) Liver absolute – – + 15 0 + 11 + 14
Liver relative to body weight – – + 10 + 2 + 7 + 14
Spleen absolute – – + 27 + 4 + 6 + 9
tra2.6.7毒性試験概要表
15
-表
2.6.7-6
反復投与毒性試験：重要な試験(AA79918)
（続き）Dose [mg/kg] 0 (Control) 200 1000
Animal sex Male Female Male Female Male Female
Organ weights Mean % difference from control group
Day 209 (n=5) Spleen relative to body weight – – + 24 + 7 + 3 + 10
Kidney absolute – – + 16 * + 10 + 24 ** + 13
Kidney relative to body weight – – + 11 * + 12 ** + 20 ** + 14 **
Gross pathology No treatment related findings
Histopathology
Treatment related findings – spleen – Day 5 (n=5)
Increased extramedullary haematopoiesis 5 – 4 1 5 2
Minimal 3 – 2 1 – 1
Slight 1 – 2 – 3 1
Moderate 1 – – – 2 –
Day 29 (n=5)
Increased extramedullary haematopoiesis – – 3 1 5 1
Minimal – – 3 1 2 1
Slight – – – – 3 –
Day 181 (n=10)
Increased extramedullary haematopoiesis 2 1 6 – 10 8
Minimal 2 1 5 – 5 7
Slight – – 1 – 5 1
Day 209 (n=5)
Increased extramedullary haematopoiesis – 1 1 – – –
Minimal – 1 1 – – –
Treatment related findings – bone marrow – Day 181 (n=10)
Increased granulopoiesis 1 0 0 0 6 0
Minimal 1 0 0 0 6 0
Treatment related findings – injection site – Day 5 (n=5)
Injection site 1 (left side)
Subacute inflammatory cell infiltration in the
subcutis 1 1 4 4 4 3
Minimal 1 1 2 – 2 –
Slight – – 2 4 1 1
Moderate – – – – 1 2
tra2.6.7毒性試験概要表