３−２−１ メソ型ジアセチル化合物の合成
ラセミ体であるトランス-4,5-ジメトキシイミダゾリジノン(9 0)を合成しメソ型-2-イミダゾリジノン誘 導体(92a-f)へと誘導した(Table 6)。
HN NH O MeO OMe
CH2Cl2
Et3N DMAP Ac2O
OH OH
OH OH OH OH Ph Ph
HN NH O
O O
N N
O
O O
Ac Ac
OH OH
OH OH
91a-f 92a-f
OH OH
Ph, Ph
o-Phe nylene H, H
Table 6. Preparation of meso -1,3-Diacetyl-4,5-dialkoxy-2-imidazolidinones
BF3·OEt2 diols
90
R R
diols
Entry Yield(%)
of 91a
Yield(%) of 92
1 74(14) 85
91 61
2
4 60(15) 70
3
75( 8) 88
22(58) 80
5
0(88)
-6
R -( CH2)3
--( CH2)4
--( CH2)6 -(a)
(b)
(c)
(d)
(e) (f )
N N
O
Ac Ac
19
1) Br2 2) (iPr)2NEt
MeO H 3) Cs2CO3
60%
a) Recovery yield in parenthesis.
環状1,2-ジオール及びメソヒドロベンゾインについては、2-イミダゾロンからブロモ化、メトキシ化、
脱アセチル化を経て得られたDL-DMImを、ルイス酸存在下各種ジオール類と反応させることにより1ス テップでメソ体(91a-f)へと誘導することができ、ジアセチル化によりイミダゾリジノン環の頭部にシク ロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、ジフェニルエタン、ベンゼン環を有するメソ型ジアセチ ルー2−イミダゾリジノン体(92a-f)を得た(Entry1-5)。1,2-ジオールとしてエチレングリコールを用いた
場合、反応は全く進行せず化合物(9 2 f)は本ルートでは合成できなかった(Entry 6)。そこで、ジアセチル -2-イミダゾロン(1 9)から2-tert-butoxyethanolとNBSによりブロモアルコキシ(9 3)化を行い、メトキシ化 (9 4)に続いてルイス酸により環化させ(9 5)、アセチル化(9 2 f)を経て合成した(S c h e m e 2 6)。
N N
O
O O
Ac Ac
N N
O
Ac Ac
N N
O
Br O
Ac
OtBu
19 93
92f HOCH2CH2OtBu
NBS dioxane
77%
Ac HN N
O
MeO O
Ac OtBu Et3N, Cs2CO3
81%
Me OH
BF3•OEt2 CH2Cl2
65%
Et3N, DMAP Ac2O
88%
HN N
O
O O
Ac
94
95 S c h e m e 2 6
３−２−２ 触媒的不均斉化
キラルなアミノアルコール体25)より調製されるオキサザボロリジンを不斉触媒としたボランによるメ ソ型ジアセチルイミダゾリジノン誘導体(9 2a-f)のエナンチオ選択的脱モノアセチル化による不均斉化の 条件検討をシクロヘキサン環を有するメソイミダゾリジノン体(9 2 b)を用い行った(Table 7 )。
NH2 OH
THF BH3-compl ex
N N
O
O O
Ac Ac HN N
O
O O
Ac
BH3-co mp le x
-TH F -SMe2
Table 7. Enantioselective Monodeacetylation by Aminoalcohol-catalyzed Borane Reduction
92b 96b
83
N N
O
O O
Ac Cb z
97b CH2Cl2
Cbz-Cl Et3N
77-100%
Entry Time Yielda eeb
2 1
1 2
4 thexylborane 1 47(22) 70
3 -Et3N 3 0(100)
-20
(h) (%) (%)
Temp.
(˚C)
20 20-40
20
60(9) 93
34 90
(0.7) (0.7) (0.7)
(0.7) (equiv.)
a) Recovery yield in parenthesis. b) Determined by HPLC as the N-Cbz derivative(97b).
キラルアミノアルコール(8 3)とボラン錯体をTHF溶液中室温で撹拌することにより調製したオキサザ ボロリジン溶液に、メソ型ジアセチルイミダゾリジノン誘導体(9 2 b)を加えると、エナンチオ選択的に脱 アセチル化が進行した。モノアセチル体(9 6 b)のUV吸収が極めて弱くHPLCによる検出が困難なため、
ベンジルオキシカルボニル化しN-アセチル-N'-ベンジルオキシカルボニル体(9 7 b) に変換しHPLCにより 生成物の選択性を求めた。 まず、ボラン錯体の検討を行った。BH3-Et3Nでは反応は全く進行せず原料回
収をした(Entry 3)。比較的立体障害の大きなthexylboraneを用いたところ中程度の選択性を与えた
(Entry 4)。BH3-THFはよい選択性を与えたが、満足する収率を与えなかった(Entry 1)。BH3-SMe2を用い たところ収率、選択性ともによい値を得ることができた(Entry 2)。このボラン錯体を用いさらなる反応 条件の最適化を行った(Table 8 )。
NH2 OH
THF BH3·SMe2
N N
O
O O
Ac Ac HN N
O
O O
Ac
BH3-SMe2
Table 8. Enantioselective Monodeacetylation by Aminoalcohol-catalyzed Borane Reduction
92b 96b
83
N N
O
O O
Ac Cb z
97b CH2Cl2
Cbz-Cl Et3N
77-100%
Entry Time Yielda eeb
3 8
2 1
7 0.5 47(16) 94
4 5 53(0) 90
20
(h) (%) (%)
Temp.
(˚C)
20 20
20
57(25) 90
50(30) 89
(equiv.)
a) Recovery yield in parenthesis.b) Determined by HPLC as the N-Cbz derivative.
Ligand (equiv.)
0.5 0.5 1.0
0.5
0.7 20 0.5 59(8) 94
1.2 20 1 60(0) 93
1 83 (0.1) 1.0 0 8 62(10) 91
5 83 (0.2) 1.0 0 2 53(18) 95
6 1.7 0 2 55(0) 98
8 9
0.5c 20 5 68(11) 93
10
0.5 20 5 39(15) 72
11 (1S,
2R)-cis-1-Amino-2-indanol (0.2)
c) Borane-complex was added portionwise.
アミノアルコールリガンド0.1当量でBH3-SMe2の当量について検討した(Entries 1-4)。0˚Cで反応を 行うと収率、選択性ともによい値を与えた(Entry 1 )。次にアミノアルコールリガンドを0.2当量に増や したところ、選択性の向上がみられた。最も選択性がよかったのは0℃でBH3-SMe2を1.7当量用いたとき
だった(Entry 6)。本反応はある程度のところで反応が停止している傾向がみられたため20℃でBH3-SMe2
を0.1当量ずつ５回に分けて加えたところ、選択性の低下なく収率の向上が見られた(Entry 10)。また、
配位子として、市販の(1S, 2R)-cis-1-Amino-2-indanol を用いた場合、中程度の選択性であった(Entry 11)。 この最適条件をもとに、その他のメソジアセチルイミダゾリジノン体について検討を行った。
NH2 OH
TH F BH3-S(Me )2
N N
O
O O
Ac Ac HN N
O
O O
Ac
BH3S(Me)2
92a
92d 92c
92e 92a
96a
96d 96c
96e 96a
92f 96d
92b 96b
92b 96b
Table 9. Enantioselective Monodeacetylation of meso -1,3-Diacetyl-2-imidazolidinones
83
Entry Compound Time Yielda eeb
2c
5 6
1.7
0.7 0.7
5 5
1 53 95
60(5) 92 53(18) 89
1 0.7 2 50(14) 93
7 0.7 5 63(8) 90
(h) (%) (%)
(eq)
Product
8 0.7 5 42(32) 34
3 0.7 5 68(11) 93
4c 1.7 0.5 55 98
a) Recovery yield in parenthesis. b) Determined by HPLC as the N-Cbz derivatives except for 92d and 92e which were directly determined. c) Performed at 0˚C.
92a-f 96a-f
R R
得られたモノアセチル体(96a-f)は、芳香環のついてるものについてはそのまま、ついてないものにつ いてはベンジルオキシカルボニル化して HPLC によりエナンチオ選択性を決めた。
シクロペンタンおよびシクロオクタン体ではシクロヘキサン体より収率、選択性ともに若干の低下が見 られるものの、ほぼ同様の反応性を得ることができた(Entries 1-5)。ジフェニル体は環状ではない比較 的フレキシブルな化合物であるにもかかわらず90%ee 近い選択性を与えた(Entry 6)。エチレン鎖を有す るメソ体で反応を行ったところ、収率、エナンチオ選択性ともに低いという結果だった(Entry 8)。 本反応では、メソ型化合物を基質として用いたことにより、ラセミ化合物の速度論的分割法では達成で きなかった50%以上の収率を得ることができた。
３−２−３ 絶対配置の決定
前述した触媒的不斉還元手法により得られた光学活性なN-アセチル体(9 7)のベンジルオキシカルボニ ル基をH2/Pd条件で還元的に脱保護し、MAC基を導入し、Cs2CO3/MeOH系による脱アセチル化でN-MAC
体(9 8) が得られた。その絶対配置はX線結晶構造解析により、MAC基の既知立体配置を基に決定した
(S c h e m e 2 7)。
H
H H H
H
H H
H H
H H
O O
H H H
N
O
H H
H
H
H
H H
H N
H
O H
O H H
H H
H H H
H H
H
H H
H
H H H H
O H
H O
H
H N
H O
H H
H H
H H
H H
N
O H
H O H
H
H
H H H
NH2 OH BH3•SMe2
N N
O
O O
Ac
Ac N N
O
O O
Ac 3) Cs2CO3, MeOH N NH
O
O O
MeO O
Scheme 27
92 97
2) MAC-Cl, NaH
80-83%
98 83
R R R
R= - (CH2)4
-R= P h, Ph 1) H2, Pd-C 1)
2) Cbz-Cl, Et3N Cbz
３−２−４ エナンチオ選択性発現に対する考察
アミノアルコールとボランによりオキサザボロリジンが生成され、ケトンの不斉還元と同様の制御機構 を経ているものと考えられる。まず、アセチルカルボニル基がオキサザボロリジン環のホウ素原子に配位 し、その際、立体障害によりイミダゾリジノン環はより遠くへ退けられ、窒素原子により活性化されたボ
ランが攻撃しやすいS c h e m e 2 8に示すような遷移状態でヒドリドが転移すると考えられる。ついで、ア ミノ基からホウ素原子が遊離することでオキサザボロリジンが再生され、触媒サイクルが成り立つものと 考えている。ただし、この反応機構は溶液中でアセチル基がキレーション等の要因でシソイド型をとって いると仮定したものである。
N O N
O
O
N O N
O
O N O
B H
BH2 H H
N N
O O
O HN N
O O
BH3 N
H O
B H
N O
B H
BH2 H N H
O
B H
BH2 H H
favo rable unf avorable S c h e m e 2 8
一方、アセチル基がイミダゾリジノン環の平面からずれたトランソイド型をとると仮定すると、F i g . 6 に示すような、立体障害を避ける側からのボランの攻撃が起こり選択性が発現されると考えられる。
O O
H O
CH3 O B N
H2B H
O O O H
CH3 B N
O BH3
N NH O O
O O
96
fa vo rabl e unfavora bl e
Fig. 6
R
３−２−５ (S, S)-DMImへの変換
再結晶により純品化した光学活性N-アセチル-N'-ベンジルオキシカルボニル体(9 7a-e)を出発原料とし て光学活性1-アセチル-4,5-ジメトキシ-2-イミダゾリジノン(1 1 2)を合成した(S c h e m e 3 9)。それぞれほぼ 同じルートで誘導した。
N N
O
O O
Ac N NH
O
O O
Cb z N NH
O
O OMe
Cb z OH
HN N O
O OMe
OH
Ac HN N
O
MeO OMe
Ac Cs2CO3
MeO H MeO H
Ac Cl
MeO H TMSOTf Cb z
H2, Pd-C
n-BuLi THF
CH2Cl2
N N
O
O OMe
Cb z OH
Ac -( CH2)3
-Ph, Ph -( CH2)6
-o-p henylene
-( CH2)6
-o-p henylene
BF3·OEt2
71%
88%
87%
89%
5h 70%(27%) 1h 89%
10h 23%(66%)
72%
70%
75%
95%
95%
90%
70%
88%
51%
R
R
-( CH2)4- 88% 2h 57%(43%)
-( CH2)4- 72% 95% 78%
Scheme 29
2h 0%(98%) (a)
(b) (c ) (d) (e )
(b) (c ) (d) (e ) 97 R
99 R
100 R
R
101
R
102
4 5
103
[a]D + 67˚ (C 1.0 , CHCl3) (4 S, 5S )
Ph , Ph
即ち、Cs2CO3/MeOH系で化合物9 7 の脱アセチル化を行いN-ベンジルオキシカルボニル体(99a-e) に変 換し、MeOH中BF3·OEt2によりメトキシ基を導入した。本メトキシ導入反応は可逆反応で進行しており、
平衡に達した時点で反応は止まってしまうので、99a-eと100a-eの安定性により異なった収率が得られ た。シクロペンタン体(9 9 a) は原料回収のみだった。5員環、6員環、8員環と環を大きくするにつれて生
成物(100a-c)の 収率 が上がっており、 環状でな い(100d)が最も良い収率を与えたこ とから 、上部の環の
フレキシブルが反応に影響すると思われる。そのため 5 員環体(9 9 a)は骨格が歪んでいるためメトキシ基 を導入するための開環が進行しなかったものと考えられる。シクロヘキサン体(9 9 b) 、シクロオクタン体
(9 9 c) と環が大きくなるにつれ生成物の収率が良くなった。環状でないジフェニル体(98d) は 予想通り 収
率よくメトキシ基を導入できた。ベンゼン環体(9 9 e) は生成物より原料の方が比較的安定で、収率はよく なかった。次にアセチル化(1 0 1 b - f)し、H2/Pd条件でベンジルオキシカルボニル基を還元的に脱保護しN -アセチル-モノメトキシ体(1 0 2 b - e) を得た。さらに、MeOH中TMSOTfにより二つ目のメトキシ基を導入 することによりキラル合成子(4S, 5S)-1-アセチル-4,5-ジメトキシ-2-イミダゾリジノン(1 0 3) が得られた。
また、シス-1,2-ジオール類も高収率で回収されたため再利用が可能である。
1-アセチル-4,5-ジメトキシ-2-イミダゾリジノン(1 0 3)はUV吸収が極めて弱くHPLCによる検出が困難
であった。そこでベンジルオキシカルボニル化しN-アセチル-N'-ベンジルオキシカルボニル体(1 0 4) に変 換してHPLCにより純度検定を行い、エナンチオマーが混在していないことを確認した(S c h e m e 1 5)。
HN N O MeO OMe
Ac
103
Scheme 30
N N
O OMe MeO
Ac Cb z
100%ee a) 104 THF
Cbz-Cl Na H
89%
a) Determi ned by HPLC (4S, 5S)
4 5
３−２−６ (R, R)-DMImへの変換
次に同じモノアセチル体(9 6)から前項とは逆配置のエナンチオマーである(4R, 5R)-1-アセチル-4,5-ジメ トキシ-2-イミダゾリジノン(e n t- 1 0 3)を合成した(S c h e m e 3 1)。
HN N O
O O
Ac
(Boc)2O, Et3N CH2Cl2
N N
O
O O
Ac N NH
O
O O
Boc Boc
Cs2CO3 MeO H
N N
O
O O
Cb z Boc
Cbz-Cl, Et3N CH2Cl2
HN N O
O O
Cb z CH2Cl2
TF A
HN N O
MeO OMe
Ac
96% 99%
91% 98%
4 5
(4 R, 5R )
[a]D -67˚ (C 1.0 , CHCl3)
R R R
R R
100%ee
96 105 106
107 ent-99 ent-10 3
S c h e m e 3 1
即ち、同様に再結晶により純品化したモノアセチル体(9 6)をBoc化(1 0 5)後、脱アセチル化(1 0 6)、ベ ンジルオキシカルボニル化(1 0 7)、脱Boc化(e n t- 9 9)と収率もよく簡単なN-保護基の変換過程を経て、前 項のモノベンジルオキシカルボニル体のエナンチオマー(e n t- 9 9)とし、同様に段階的なメトキシ基の導入 により、(R,R)-DMIm(e n t- 1 0 3)へ誘導した。
３−２−７ メソ- 1 , 2 -ジオール類の不均斉化
本方法論のさらなる発展を目指すため、メソジオールの不均斉化も同時に行った(S c h e m e 3 2)。
N N
O O Cb z
OMe OH
Ac
BzCl
THF n-BuLi
N N
O O Cb z
OMe O
Ac Bz
Pd-C
CH2Cl2 HN N
O
O OMe
O
Ac Bz
MeO H TMS-OTf
HN N O
MeO OMe
Ac HO OBz
94%
86%
+
60% 71%
101b-d 108b-d
109b-d 103 110b-d
Scheme 32
R R
R
R b: R=-(CH2)4
-c: R= -(CH2)6 -d: R=Ph, Ph HN NH
O
MeO OMe
HO OH
R
90 meso- d i o l s
さきに述べたように、メソジオールとトランス-4,5-ジメトキシイミダゾリジノン(9 0)からキラルなオキ サザボロリジン触媒による不均斉化を鍵反応とし、モノアルコール(101b-d)を光学的に純粋な形で得た。
この化合物のアルコール部位をベンゾイル基で保護して化合物(108b-d)とし、（中略）、化合物(1 0 3)と 光学活性なモノアルコール(110b-d)を得た。
この一連の化学変換をメソジオールに着目してみると、メソジオールが不均斉化されたことになる。