4.1. 合成方法の検討
4.1.1. アルデヒド 35 の合成成績を向上させる
①DIBAL 還元反応の条件検討
アルデヒド35 はジメチルアミノ体32 からDAIBAL による還元反応で得てきた(Figure 4-2)。この反応は最高収率50% であり、工業合成に展開するには非常に難しいものがあった。
Figure 4-2. 32 から35 を合成する還元反応
Table 4-1. DIBAL による還元反応の条件検討の結果
Entry 基質 DIBAL toluene
基質/ 溶媒
(DIBAL 含) 処理 精製 収量
1
33 mg 0.23 mmoL
1.5eq.
0.33 mL
10 mL 0.022 M
acetone ロッシェル塩
PTLC C/M=10/1
4.3 mg 0.029 mmoL
9%
2
1.4 g 9.2 mmoL
1.5eq.
14 mL
25 mL 0.24 M
acetone ロッシェル塩
φ=4.0 cm w = 56 g H/E = 1/2
250 mg 1.6 mmoL
18%
3
860 mg 5.9 mmoL
1.5eq.
8.8 mL
25 mL 0.17 M
acetone ロッシェル塩
φ=4.0 cm w = 60 g H/E = 1/2
170 mg 1.1 mmoL
19%
4
720 mg 4.9 mmoL
1.5eq.
7.5 mL
20 mL 0.18 M
acetone ロッシェル塩
φ=4.0 cm w = 57 g C/M = 10/1
370 mg 2.5 mmoL
50%
5
350 mg 2.3 mmoL
1.2eq.
2.8 mL
10 mL 0.18 M
acetone ロッシェル塩
φ=4.0 cm w = 55 g C/M = 10/1
130 mg 0.85 mmoL
36%
6
1.3 g 8.8 mmoL
2.0eq.
16 mL
30 mL 0.19 M
acetone ロッシェル塩
φ=4.0 cm w = 56 g C/M = 10/1
130 mg 0.88 mmoL
10%
7
140 mg 0.92 mmoL
2.0eq.
2.0 mL
8.0 mL 0.10 M
6M HCl 5M NaOH
PTLC C/M=10/1
3.4 mg 0.023 mmoL
2.5%
そこで、反応溶媒量や後処理試薬の変更などの条件検討を行った(Table 4-1)。基質(32) 量/
(反応溶媒+DIBAL の体積量) を反応濃度とし、この濃度に着目しEntry 1–7 まで検討した。
Entry 1 は収率9% であった。これは反応濃度が非常に薄かったことが原因と推測し、Entry
2 では反応濃度をEntry 1 の約10倍にして検討し、収率18% であった。Entry 1 の収率 に比べ 2 倍ほど向上した。Entry 3 では反応濃度を Entry 2 よりもわずかに薄くしたとこ ろ、この両者の収率には大した差はなかった。そこで、Entry 4 では、反応濃度ではEntry 3 と同量にし、カラムクロマトグラフィーの精製時の展開溶媒を変更した。Entry 2, 3 では ヘキサン–酢酸エチル混合溶媒系を用いていたが、Entry 4 ではクロロホルム–メタノール混 合溶媒系を用いた。その結果、収率は50% まで向上した。これを踏まえて、Entry 5 では
DIBAL 試薬の量がわずかに少なくしたがEntry 4 とほぼ同条件で検討したところ、収率は
36% であった。Entry 4 の再現性は得られなかった。そこで、Entry 6 では、基質32 に対
するDIBAL 試薬の当量をこれまでの約1.5eq. から2.0eq. で試みた。このときの収率は大
きく低下し、10% であった。Entry 7 では、ロッシェル塩による後処理を変更することにし た。本還元反応はシアノ基がDIBAL に還元されイミン中間体が生成し、これが加水分解さ れアルデヒドが生成される。そこで、このイミン中間体からアルデヒドへの加水分解反応が 進行していないと仮定し、ロッシェル塩から6M HCl aq. に変更した。HCl aq. で十分加水 分解したのち、5M NaOH aq. で中性付近までpH を調整した。この結果は収率2.5% であ った。つまり、本反応においてはロッシェル塩によるイミン加水分解は十分に進行していた と示唆される。
今回行った条件検討では、大幅な収率向上はできず、Entry 4 の収率50% が最も反応成績 がよく、本条件が適当と示唆される。
②ハロゲンとアミンの交換反応
DIBAL 還元では反応条件を検討したものの、収率向上は達成できなかった。そこで、アル
デヒド35 をクロロホルミル体53 及びブロモホルミル体54 から合成した(Figure 4-3)。
Figure 4-3. 53 及び54 から35 を合成する反応
Table 4-2. ジメチルアミノ化の条件検討の結果
Entry 基質 ジメチルアミン 塩基 溶媒 条件 収量
8
140 mg 1.0 mmoL
12eq.
12 mL
ヨウ化 カリウム
触媒量
THF 10 mL
60 ℃ 封管 6 days
✕ 反応は進行せず
9
190 mg 1.0 mmoL
12eq.
12 mL
ヨウ化 カリウム
触媒量
THF 10 mL
60 ℃ 封管 6 days
✕
反応は進行してい たがごくわずか
10
220 mg 1.2 mmoL
12eq.
12 mL
K2CO3 720 mg
4 eq
DMF
80 ℃ Ar 1 week
原料消失
Table 4-2 のように、Entry 8, 9 の結果を比較すると、クロロ体53 では反応がほとんど進
行しておらず、ブロモ体54 はわずかに反応が進行していることがわかった。そこで、Entry 10 ではブロモ体54 で溶媒と塩基を変更し反応を検討した。Entry 8, 9 では原料がほとん ど消失しなかったが、Entry 10 では原料がほぼ消失し、84 mg の生成物が得られた。この 生成物をNMR で解析したところ、目的物の35 とは異なる化合物であり、この化合物の特 定には至らなかった。Figure4-3 の合成ルートでは 35 は得られないと結論付けた。
③n-BuLi によるホルミル化反応
本合成経路では、出発原料である5-アミノ-2-ブロモピリジン(55) を還元的アミノ化し、 2-ブロモ-5-ジメチルアミノピリジン(56) を得た。これをn-BuLi でリチオ化した後、DMF を 加え、アルデヒド35 を得た(Figure 4-4)。
Figure 4-4. 55 から56 を経て35 を合成する反応
Table 4-3. 55 から56 を得る還元的アミノ化反応の成績
Entry 基質 NaBH3CN HCHO CH3OH CH3COOH 収量
11
170 mg 0.96 mmoL
270 mg 4.2 mmoL
1.2 mL 15 mL 3 mL
190 mg 0.94 mmoL
98%
12
1.3 g 7.3 mmoL
1.9 g 29 mmoL
4 mL 100 mL 4 mL
1.5 g 7.2 mmoL
99%
13
1.3 g 7.3 mmoL
1.9 g 30 mmoL
4 mL 100 mL 4 mL
1.2 g 6.2 mmoL
84%
14
3.1 g 18 mmoL
3.9 g 62 mmoL
12 mL 300 mL 12 mL
3.7 g 19 mmoL
110%
Entry 11–14 のように55 から56 への反応成績は非常に高く、そのほとんどで安定して収
率よく得られてきた。
続いて、56 から35 のホルミル化の反応成績を評価した。
Table 4-4. 56 から35 の反応成績
Entry 基質 n-BuLi THF DMF 収量
15
190 mg 0.94 mmoL
1.2 mL 2.1 mmoL
10 mL 240 L
60 mg 0.40 mmoL
43%
16
910 mg 4.5 mmoL
6 mL 9.6 mmoL
100 mL 1.1 mL
160 mg 1.1 mmoL
23%
17
910 mg 4.5 mmoL
6 mL 9.6 mmoL
100 mL 3 mL
380 mg 2.5 mmoL
55%
18
3.6 g 18 mmoL
23 mL 37 mmoL
200 mL 10 mL
1.8 g 12 mmoL
70%
この反応成績は、反応量が多くなると反応収率は向上した。また、上述の①や②の合成ルー トに比べ、収率よく35 を得られた。
55 から56 を経て 35 を得る合成ルートは、従来の29 から32 を経て 35 を得る合成ル ートよりも収率よく35 を得られた。
しかしながら、NaBH3CN の試薬単価が高いこと、また、-80ºC のような低温条件の本合成 ルートは工業合成には不向きであると判断され、実際の工業合成には、①のDIBAL 還元方 法が行われている。