「 毒性試験
1 単回投与毒性試験
動物種 投 経路 期間 投 量 mg/kg/日
ッ 経口 7日間 FF 1000 1500 2000
ッ 経口 2/14日間
a FF 0b 2,000
ッ 吸入 鼻口部 2/14日間
a FF 0c 4.36
吸入 鼻口部 7日間 FF 38.8 88.0 μg/kg/日
FF ン ン ン郿
a 各群 半数例 試験3日及 15日 剖検
b 1％ w/w 80添加0.5％ w/w HPMC水溶液 c 乳糖
ッ 単回経口及 吸入投 ン ン ン郿 FF 7 日間吸
入投 観察 変化 体重減少 ン 球枯浵又 / 増加
典 型的 影 響 あ ッ 経 口投 概 略 死 量 雄
2000mg/kg 超え 量 雌 2000mg/kg 吸入投 雌雄 4.36mg/kg 超え 推定
吸入投 概略 死量 88.0μg/kg超 推定
「 復投与毒性試験
動物種 投 経路 期間 投 量 μg/kg/日
ッ 吸入 鼻口部 1ヵ FF 0a 6.9 17.6 71.7
ッ 吸入 鼻口部 1ヵ FF 0 空気 0a 6.5 19.5 72.0
ッ 吸入 鼻口部 3ヵ FF 0a 4.3 8.5 24.3
ッ 吸入 鼻口部 6ヵ FF 0a 3.2 8.3 20.3
吸入 鼻口部 1ヵ FF 0a 10.57 30.59 104.6 吸入 鼻口部 3ヵ FF 0a 11.3 33.0 64.7 吸入 鼻口部 9ヵ FF 0a 13.3 30.1 59.6
FF ン ン ン郿
a 乳糖 媒体
ッ 及 吸入投 結果 変化体 曝露量 Cmax及 AUC 投 量増加 伴 い増加 性差及 投 蓄積 認
FF投 大量曝露 予想 変化 体重変動 赤血球
変動 ン 球数 値 総蛋白 Al-P及 ALT 変
動 腎及 胸 萎縮 ン 組織 ン 球枯浵 骨髄 胞密度 肝重量増加及 ン沈着 肝 胞空胞化 免疫抑 作用 起因 炎症性 応あ い 感染症 増
悪 認 ッ ン 様症状 観察 気遈 投 関連
特記 見 鼻粘膜 害作用 認 い 投 毒性試験
い 無毒性量 観察 変化 休薬 消失 各試験
投 量群 変化 い 軽微 あ
」 生殖 生毒性試験
試験系 動物種/系統 投 経路 期間 投 量 μg/kg/日 無毒性量 μg/kg/日
胎能及 胚 胎児 生
ッ /Wistar Han
吸入 鼻口部 交 配 28 日前～交配期 間～剖検
FF a 0 6.6 12.9 29.4 雄 胎能及 胚 胎児 生 29.4
ッ /Wistar Han
吸入 鼻口部 交 配2逬前～妊娠17日
FF a 0 11 23 91 雌 胎 能 生 殖 能 及 胚 胎児 生 23 胚 胎児 生 /New Zealand
White
吸入 鼻口部 妊 娠8～20日
FF a 0 1.77 3.19 8.12 動 物 生 殖 能 及 胚 胎児 生 8.12 出生前 後
生及 体機 能
ッ /Wistar Han
吸入 鼻口部 妊 娠6～20日及 娩 2～21日
FF a 0 5.5 15.7 27.2
動 物 生 殖 能 及 世代 出生前 後 生 27.2
FF ン ン ン郿
a 乳糖 媒体
ッ 雄 胎能 関 試験 29.4μg/kg/日 吸入投 交 能及 胎能 及 影
響 交配 無処置雌 ッ 胚 胎児 生 対 影響 認
ッ 雌 胎能及 胚 胎児 生 関 試験 91μg/kg/日 吸入投 体重減少及 摂餌量
値 性周期延長 認 交 能及 胎能 FF 影響 胚 胎児
91μg/kg/日群 胸骨 完全骨化 現率 増加 胎児 外表 骨格 臓奇形 認
吸入投 胚 胎児 生 関 試験 8.12μg/kg/日 吸入投 投 初期
全投薬群 体重減少 胚 胎児 生 対 FF 影響 認
ッ 出生前及 出生後 生 体 機能 関 試験 27.2μg/kg/日 吸入投
15.7μg/kg/日以 群 動物 体重増加量及 摂餌量 一時的 値 動
物 生殖能 世代 生 育 遉及 生殖能 対 影響 認 4 そ 他 特殊毒性
1 遺伝毒性試験
菌 用い 突然変異試験 ン TK試験及 ッ 静脈 投 骨髄 試 験 遺伝毒性 検討 結果 い 試験 い 陰性 示 FF 遺伝毒性
い い 断
「 原性試験
及 ッ FF 18.8及 8.61μg/kg/日 104 逬間 吸入投 原性試験
い 動物種 い 明 体重増加量 値 雌 ッ 3.19μg/kg/日以 投
生 率 い 中用量群 6.09μg/kg/日 雄 気管支肺胞 腫
現 度 軽度 増加 現 度 用量相関性 一腫瘍
現 度施設背景値 わ 近い あ 偶 的 断
及 ッ FF投 起因 考え 腫瘍性病変 現 度 増加 認 FF 原性 い い 断
」 局所刺 性試験
用い FF原薬 皮膚一 刺 性及 FF 0.05％ 鼻用水性懸 液 眼粘膜刺 性 評価
刺 性 定
4 抗原性試験
ッ 用い FF 吸入投 能動的全身性 応試験 い 抗原性 認
5 歯類 歯及び臼歯 影響 関す 組織学的検討
FF ン 酢郿塩 併用 ッ 13逬間吸入投 試験 い FF投 群 FF
単 及 併用群 FF 7.85μg/kg/日以 雌雄 顎 歯 肉眼的及 組織学的 変化 歯 蒼白化
芽 胞層 空胞化 変性及 構造異常 象牙芽 胞層 構造異常 観察
実施 吸入投 試験 得 病理標 用い 歯 組織学的評価
実施 結果 FF ッ 8逬間吸入投 試験及 FP ッ 13逬間吸入投 試験 標 様 変化 観察