自己末梢血幹細胞移植 を併用 した大量化学療法 にて完全 寛解 を得 た
進行性性腺外胚細胞腫 の1例
松阪市民病院泌尿器科(医長: 桜井正樹部長)
松
浦
浩
桜
井
正
樹
三重大学医学部泌尿器科(部 長: 川村壽一教授)
有 馬
公 伸
HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY FOLLOWED BY PERIPHERAL BLOOD
STEM CELL TRANSPLANTATION IN ADVANCED EXTRAGONADAL
GERM CELL TUMOR -A CASE
Hiroshi Matsuura and Masaki Sakurai
Department of Urology, Matsusaka City Hospital
(Director : Masaki Sakurai)
Kiminobu Arima
Department of Urology, Faculty of Medicine, Mie University
(Professor : Juichi Kawamura)
We reported the experience of high-dose chemotherapy (HDC) combined with peripheral stem
cell transplantation (PBSCT) in 29 years-old man with advanced retroperitoneal germ cell tumor
ac-companied with left supraclavicular lymph node metastases, who obtained complete remission after
comprehensive treatment. The initial levels of serum AFP, hCG and 1i-hCG
were high at 30. 2 ng/ml,
14,
000 rIU/ml and 66 ng/ml, respectively. After 3 courses of chemotherapy (BEP regimen), while
left supraclavicular lymph node swelling was disappeared, the retroperitoneal mass lesion persisted
on CT scan. Not all of 3 markers fell to the normal range. After myelosuppressive chemotherapy
(etoposide 500 mg/m2 Day 1-3), PBSCs were collected by two consecutive apheresises on Day 17
and 18. In total, 19.
5 X 106/kg CD 34 positive cells were obtained. The patient underwent PBSCT (all
CD 34 positive cells were infused) on Day 0 following HDC (CBDCA 250 mg/m2/day, etoposide 300
mg/m2/day, IFM 1. 5 g/m2/day, Day -7-
-3, respectively). He became severely leukopenic and
thrombopenic with nadir of 200/l on Day 6 and 2 X 104/l on Day 2, respectively. By administration
of platelet transfusion and G-CSF, the white blood cell counts and thrombocyte counts recovered to
6, 400/l and 4. 1 X 104/l on Day 10, respectively. Microbiologically enterocolic and respiratory tract
infections occurred with elevated body temperature (>40t).
Antibiotic and antimycotic treatments
were continued until disappearance of all clinical and microbiological evidence. He was kept for 10
days in clean room. After HDC, all markers fell to the normal range, but the retroperitoneal residual
mass still persisted. Resection of the residual mass and retroperitoneal lymph node dissection were
performed with pathological examination revealing tissue necrosis without viable cell. The patient
has survived with no sign of the disease for 9 months.
Key words : extragonadal germ cell tumor, peripheral stem cell transplantation, high-dose
motherapy
要 旨: 患 者 は28歳 男 性. 39度 の 発 熱, 腹 痛 が 出 現 し, 大 動 脈 周 囲 リ ン パ 節 の 腫 大 を指 摘 され, 当 院 に 入 院 した. 左 鎖 骨 上 リ ンパ 節 腫 大 も認 め, 生 検 に て 胚 細 胞 腫 の 転 移 が 疑 わ れ, 当 科 に 紹 介 と な っ た. AFP, hCGお よ び β-hCGは 各 々 異 常 高 値 を 示 した. 精 査 に て 後 腹 膜 原 発 性 腺 外 胚 細 胞 腫 と 診 断 し た. 発 熱 は 腫 瘍 壊 死 が 原 因 と 考 え られ た. BEP療 法3コ ー ス 施 行 後, 左 鎖 骨 上 リ ン パ 節 腫 大 は 消 失 した も の の, マ ー カ ー は 完 全 に は 正 常 化 せ ず, 後 腹 膜 に は 残 存 腫 瘍 が 見 られ た. 次 に, 末 梢 血 幹 細 胞 移 植(PBSCT)を 併 用 した 大 量 化 学 療 法(HDC)を 行 う こ と に した. 採 取 前 化 学 療 法 と し てetoposide(500 mg/m2)を 行 い, 計19. 5×106個/kgのCD 34陽 性 細 胞 が 採 取 で き た. HDC(CBDCA 250 mg/m2/day, etoposide 300 mg /m2/day, IFM l5 g/m2/day, 各 々Day-7∼-3)に 続 き, PBSCT(Day oに 全 量 注 入)を 施 行 し た. 白 血 球 数, 血 小 板 数 は 低 下 した が, 血 小 板 輸 血, G-CSFの 併 用 に よ り, 迅 速 に 回 復 した. 消 化 管, 呼 吸 器 感 染 が 出 現 し, 抗 生 物 質 お よ び 抗 真 菌 剤 の 投 与 に よ り改 善 した. 10日 間 無 菌 室 に 入 室 し た. HDC後 各 マ ー カ ー は正 常 値 に 下 降 した が, 後 腹 膜 に 残 存 腫 瘍 を認 め た. 残 存 腫 瘍 摘 出 術 及 び 後 腹 膜 リ ンパ 節 郭 清 術 を 施 行 した. 病 理 学 的 に は壊 死 組 織 の み で あ っ た. 術 後9カ 月 経 過 し た が, 再 発 な く生 存 して い る. キ-ワ ー ド: 性 腺 外 胚 細 胞 腫, 末 梢 血 幹 細 胞 移 植, 大 量 化 学 療 法 緒 言
末 梢 血 幹 細 胞 移 植(peripheral blood stem cell trans-plantation: PBSCT)を 用 い た 大 量 化 学 療 法(High-dose chemotherapy: HDC)は 造 血 器 腫 瘍 に 対 し て 開 発 さ れ, 最 近 は乳 癌, 精 巣 腫 瘍 な ど の 抗 癌 剤 に 感 受 性 を 持 つ 固 形 癌 に も利 用 さ れ て い る. 今 回, 転 移 を伴 っ た 後 腹 膜 原 発 胚 細 胞 腫 にPBSCTを 併 用 し たHDCを 行 い, 完 全 寛 解(以 下CR)が 得 られ た 症 例 を経 験 し た の で 報 告 す る. 症 例 患 者: 28歳 男 性. 主 訴: 発 熱, 左 側 腹 部 痛, 心 窩 部 痛. 既 往 歴 ・家 族 歴: 特 記 事 項 無 し. 現 病 歴: H9年1月39度 の 発 熱, 左 側 腹 部 か ら心 窩 部 に 疾 痛 が 出 現 し, 近 医 に受 診 した. 腹 部CTに て 大 動 脈 周 囲 リ ンパ 節 の 腫 大 を 指 摘 さ れ た. 悪 性 リ ンパ 腫 を 疑 わ れ, 当 院 内科 に 入 院 と な っ た. 左 鎖 骨 上 リ ンパ 節 腫 大 も 認 め, 生 検 に て 胚 細 胞 腫 の 転 移 が 疑 わ れ, 精 査 目的 に て 当 科 に紹 介 と な っ た. 初 診 時 現 症: 血 圧102/55. 体 温36.5度, 左 鎖 骨 上 窩 に 生 検 後 残 存 リ ンパ 節 を 触 知 し た. 左 上 腹 部 を 中 心 に 圧 痛 を 認 め た. 精 巣 に は腫 瘤 は 触 知 せ ず, 精 巣 上 体 に も異 常 は 認 め ら れ な か っ た. 初 診 時 血 液 検 査 所 見: WBC 16, 400/mm3, CRP 16. 5 mg/dlと 高 値 が 認 め られ, AFP, hCGお よ び β-hCGは 30. 2ng/ml(正 常 値10以 下), 14ρ00 mIU/m1(同1. 0 以 下)お よ び66ng/ml(同 α1以 下)と 異 常 高 値 を 示 し て い た. 血 液 培 養, 尿 培 養 で は 陰 性 で あ っ た. 初 診 時 画 像 所 見: 腹 部CT(図1)お よ び 超 音 波 検 査 (以 下US)で は 腹 部 大 動 脈 周 囲 にmassを 多 数 認 め, 最
大径7cmで
あ っ た. 一部 のmassで
は造 影CT上
内部
が低濃 度 となっ てい た. 胸 部 レン トゲ ンお よびCTで
は縦 隔, 肺 野 に は異常 は認 め られ な か っ た. 頸 部US
で は左 鎖骨 上窩 を中心 に一塊 とな っ た残存 リンパ節 を
認め た. 両側精 巣 に はUS上
異常 所 見 はみ られ なか っ
た. Gaシ ンチ で は腹部 大動 脈周 囲 お よび左 鎖骨 上 に集
積 を認 めた. 消 化 管 な ど他臓 器 には異 常 は認め られ な
か った.
病 理組 織 検査: リ ンパ 節 内 にN/C比
の高 い腫瘍 細
胞の 管状 ∼乳頭 状 増殖 を認 め, 核 小体 が明 瞭で核 分裂
像 を伴 い(図2),
胚細 胞腫(胎 児性 癌)の 転移 が考 え
られ た.
臨 床経 過(図3): 以 上 に よ り, 後腹 膜原 発 で, 左鎖
骨上窩 に リ ンパ節 転移 を伴 った性 腺外 胚細 胞腫 と判 断
した. 発 熱 は腫 瘍壊 死 が原 因 と考 え られ た. 抗 生剤投
与 を行 い,
WBC, CRP値
の改 善 を待 って, 3月7日
よ り
BEP療
法(bleomycin 30 mg/body, Day 1,
8, 15,
ctopo-図1腹 部造 影CT: massは 右 腎下 極 よ りや や尾 側 の 高 さで 最 大 で, 内 部 は 造影 され なか っ た.
side 100 mg/mZ/day Day 1-5, CDDP 20 mg/m2/day Day 1-5)を 開始 した. 3コ ー ス 終 了 時 点 で はhCGお よ び β一hCGは 各 々2. 8 mlU/mL O. 1 ng/mlと 正 常 値 ま で 下 降 し な か っ た. 画 像 上, 鎖 骨 上 リ ンパ 節 は 消 失 した. 腹 部CTで は 腫 瘍 は著 明 に 縮 小 した が, 残 存 腫 瘍 が 認 め ら れ た. 固 形 が ん 化 学 療 法 直 接 効 果 判 定 基 準 で は PRに 該 当 した. 一 時 退 院 後, PBSCTを 併 用 したHDC を施 行 す る こ と と した. 5月13日 よ りetoposide(500 mg/m2 Day 1-3)の 投 与 を 開 始 し た. Day l2にWBC は1200/μ1, Day 13に 血 小 板 数 は3. 6万/μ1とnadirと な り, Day l3よ り無 菌 室 に 入 室 し, G-CSF 75μgの 投 与 を 開 始 した. そ の 後, WBC, 血 小 板 数 の 増 加 を 観 察 し なが ら, Day 17お よ び18にafferesisを 行 っ た. 各 afferesisに お い て 採 取 で き た 単 核 球 数 は 各 々15. 4× 107個/kgお よ び18. 5×107個/kgで, 保 存 で き たCD 34陽 性 細 胞 は 各 々10. 6×106個/kgお よ び8. 92×106 個/kgで あ っ た. Day 19(5月31日)に 一 時 退 院 後, HDCを 行 う予 定 で あ っ た が, こ の 頃 よ り精 神 的 不 安 を 訴 え る よ う に な り, HDCを 一 時 延 期 し た. 6月24日 を Day 0と し てPBSCTを 行 う こ と と し た. Day-7よ り HDC (CBDCA 250 mg/m2/day Day-7∼-3, etoposide 300 mg/m2/day Day-7∼-3, IFM l. 5 g/m2 /day Day 7-3)を 開 始 し た. Day 1に はWBC 3. o00/μ1, 血 小 板8. 1万/μ1と な り, 無 菌 室 に 患 者 を移 した. Day oお よ び1にhydroc0rtisone sodium succinate 500 mgを 点 滴 静 注 し, 保 存 して あ っ たCD 34陽 性 細 胞 計 19。5×106個/kgを 移 植 し, Day 1よ りG-CSF 150μg をDay 9ま で 連 日点 滴 静 注 し た. Day 1よ り38度 の 発 熱 を 認 め, cefozopran hydrochlorideの 点 滴 静 注, cipronoxacin hydrochlorideお よ びitraconazoleの 経
口 的 投 与, povidone4odineの 含 漱 を 併 用 した. Day 3 よ り40度 以 上 の 発 熱 を 認 め, 喀 疾 培 養 で は ナ イ セ リ ア, 便 培 養 で はCandidaが 検 出 さ れ た. Panipenem
・betamipron, fluconazoleに 抗 生 剤, 抗 真 菌 剤 を 変 更 し, γ一グ ロ ブ リ ン 製 剤 を 追 加 投 与 した. Day 2に は 血 小 板2万/ul, Day 6に はWBCは20o/μ1とnadirと な っ た が, 骨 髄 機 能 の 回 復 は順 調 で, Day lOに はWBC 6400/FL Day 13に は 血 小 板7. 4万/μ1と な っ た. こ の 間 計4o単 位 の 血 小 板 輸 血 を行 っ た. ま た, Day 5に は 発 熱 も改 善 した. 最 終 的 にHDC期 間 中WBCが2, 0oO /μ1, 血 小 板3万/μ1を 下 回 っ た の は 各 々9日 間, 3日 間 で, 無 菌 室 に は1o日 間 入 院 した. 38度 以 上 の 発 熱 は 5日 間 認 め た. Day 16(7月10日)に 一 時 退 院 と した. hCG, AFP, β-hCGは 正 常 化 し た も の の, 腹 部CT上 残 存 腫 瘍 が 認 め ら れ, 7月30日 残 存 腫 瘍 摘 出 術 及 び後 腹 膜 リ ンパ 節 郭 清 術 を施 行 し た. 病 理 組 織 学 的 検 索 で は 壊 死 組 織 の み でviable cellは 認 め ら れ な か っ た. 術 後 経 過 は 良 好 で, 8月19日 退 院 し, 外 来 経 過 観 察 と な っ た. 術 後9カ 月 まで, 再 発 転 移 は 認 め て い な い. 考 察 胚 細 胞 腫 は 大 多 数 が 精 巣 原 発 で, 通 常cisplatinを 主 体 とす る 多 剤 併 用 療 法 に 感 受 性 を 有 し, 高 い 治 癒 率 が 期 待 で きる1). しかし, 性 腺 外 原 発 例, 遠 隔 転 移 例, 巨 大 腫 瘍 例, 腫 瘍 マ ー カ ー 異 常 高 値 例 や 再 発 例 で は 治 療 は 困 難 な こ と が 多く2)3), 難治例 で はdose intensityを 高 め たHDCが 行 わ れ る よ う に な り, さ ら にG-CSF やPBSCTの 臨 床 応 用 に よ りHDCは よ り安 全 に 施 行 可 能 と な っ だ, ま た, 胚 細 胞 腫 は 若 年 で 発 症 し, 骨 髄 浸 潤 が 稀 で あ る た め, HDCに は 適 し た 腫 瘍 で あ る. 種 々の 固 形 癌 の解 析 結 果 か ら 同 法 は 化 学 療 法 や 手 術 に よ り腫 瘍 量 を0に 近 い 状 態 へ 導 入 で き た 症 例 に 施 行 し た 場 合 に 無 再 発 生 存 率, 全 生 存 率 の 向 上 に 寄 与 で き る 図2 組 織 所 見: リ ン パ 節 内 にN/C比 の 高 い 腫 瘍 細 胞 の増 殖 を認 め, 胚細 胞 腫(胎 児性 癌)の 転 移が 考 え られ た. 図3 臨床 経 過
可 能 性 が 示 唆 さ れ て い る3).また, 通 常 の 化 学 療 法 で は CRの 可 能 性 の 低 いfar advanced例 に対 して, 治 療 に 反 応 して い る 早 い 段 階 か らHDC施 行 す る こ と が 有 用 で あ る と報 告 され ている5)6).本例 で は 標 準 的 治 療 法 で あ るBEP療 法 を施 行 した が, マ ー カ ー は 完 全 に は 正 常 化 せ ず, 画 像 上 もPRで あ っ た た め, PBSCTを 併 用 し たHDCを 行 っ た. PBSCTを 用 い たHDCを 施 行 す る に あ た っ て, 重 要 な 点 の1つ に 採 取 前 化 学 療 法 が あ る.PBSCTは 骨 髄 移 植 に 比 べ, 造 血 機 能 の 回復 は 速 や か な もの の, 十 分 な 穎 粒 球.単 核 球 前 駆 細 胞 を 採 取 し移 植 す る必 要 が あ る.そ の た め に は, PBSCの 採 取 効 率 が 良 好 で あ る の と 同 時 に 疾 患 自体 に 有 効 な 化 学 療 法, G-CSFの 併 用 を 行 う 必 要 が あ る.一 般 に, 採 取 前 治 療 と し て, 寛 解 導 入 療 法 の 白血 球 数 回 復 期 にPBSCを 採 取 す る 方法7), cy-clophamide大 量 療 法, Ara-C大 量 療 法, etoposide大 量 療 法 な ど が あ る8).PBSCTが安 全 に 施 行 可 能 なCD 34陽 性 細 胞 数 は3×106個/kgと され て いる9).本症 例 で はetop0side大 量 療 法 を 選 択 し た が, CD 34陽 性 細 胞19.5×106個/kgと 十 分 な 量 を 移 植 で き, 造 血 機 能 回 復 も迅 速 で あ っ た.ま た, 抗 腫 瘍 効 果 の 点 か ら も有 効 な方 法 と思 わ れ た. 幾 つ か の グ ル ー プ か ら難 治 性 胚 細 胞 腫 に対 す る 自家 骨 髄 移 植 併 用HDCの 治 療 成 績 が 報 告 さ れ て い る. CDDPはhigh doseに 用 い る に は 適 さ な い1)こ と か ら 代 わ り にCBDCAお よ びetoposideを 用 い たregimen が 主 体 で, CR率 は24∼56%と 報 告 さ れ ている1o)73). 我 々 と 同 じregimenの 報告1o)ではCR率31%で, 2年 間 のf011ow upで はoverall surviva144%, re1apse free survival 67%で あ っ た.HDCはPBSCTやG-CSFの 併 用 な ど に よ り比 較 的 安 全 に行 え る も の の, 治 療 成 績 は 必 ず し も満 足 の い く も の で は な く, 長 期 成 績 も確 定 し て い な い.本 邦 で も胚 細 胞 腫 瘍 に対 し 自家 骨 髄 移 植 併 用HDCを 行 っ た 報 告 は 認 め られ る が, 本 症 例 の 如 く, 左 鎖 骨 上 窩 に リ ンパ 節 転 移 を伴 っ た 後 腹 膜 原 発 性 腺 外 胚 細 胞 腫 に 対 し, PBSCT併 用HDCを 施 行 し, 組 織 学 的 に もCRが 得 ら れ た 症 例 は 少 な い.現 在, 厳 重 に 経 過 観 察 中 で あ る が, 術 後9カ 月 再 発 転 移 は 認 め て い な い.し か し, 各 薬 剤 の 使 用 量 が 単 剤 で のmaximum tolerated doseに 到 達 し て い る.今 後, 治 療 成 績 を 向 上 さ せ る た め の 新 た な 薬 剤 の 開 発 や 治 療 戦 略 の 検 討 が 期 待 さ れ る. 文 献 1)笠 井 正 晴, 木 山善 雄: 胚 細 胞 腫瘍.癌 と化 学 療 法, 22, 1749-1755, 1995.
2)Ozols, R.F., Ihde, D.C., Linehan, W.M., Jacob, J., Ostchega, Y.and Young, R.C.: Arandomized trial of standard chemotherapy via high-dose motherapy regimen in the treatment of poor prognosis nonseminomatous germ-cell tumors.J. Clin.Oncol., 6, 1031-1040, 1988. 3)向 井 雄 人: 末 梢 血 幹 細 胞 輸 血 を 用 い た 固 形 癌 治 療.医 学 の あ ゆ み, 176, 607-613, 1996. 4)向 山 雄 人, 岡 元 る み 子, 佐 々 木 常 雄: 自 家 造 血 幹 細 胞 移 植 を 用 い た 乳 癌 治 療.癌 と 化 学 療 法, 22, 1731-1740, 1995. 5)石 井 弘 之, 長 雄 一, 岡 野 達 弥, 井 坂 茂 夫, 安 田 耕 作, 島 崎 淳: 進 行 性 肺 細 胞 腫 瘍 に 対 す る 自 家 骨 髄 移 植 併 用 の 大 量 化 学 療 法.日 泌 尿 会 誌, 81, 1473-1479, 1990. 6)丸 山 文 夫, 江 崎 幸 治, 宮 崎 仁, 岩 田 正 巳, 小 林 千 鶴, 脇 田 待 子, 野 村 俊 之, 都 築 基 弘, 岡 本 昌 隆, 松 井 俊 和, 井 野 昌 夫, 篠 田 正 幸, 名 出 頼 男, 平 野 正 美: 予 後 不 良 睾 丸 腫 瘍 に対 す る 初 回 治 療 と し て の 末 梢 血 幹 細 胞 移 植 を 併 用 し た 大 量 化 学 療 法.癌 と 化 学 療 法, 22, 297-3oO, 1995. 7)藤 井 浩, 中 川 均, 薗 田 精 昭, 前 川 平, 葛 山 布 由 子: 成 人 例 に お け る 自 家 末 梢 血 幹 細 胞 移 植 術 の 試 み.癌 と 化 学 療 法, 20, 515-52o, 1993. 8)Cooper, M.A.and Einhorn, L.H.: Maintenance
chemotherapy with daily oral etoposide following salvage therapy in patients with germ cell mors.J.Clin.Oncol., 13, 1167-1169, 1995. 9)河 野 嘉 文, 高 上 洋 一: 純 化CD 34+細 胞 移 植 戦 略 の
適 応 と 限 界.最 新 医 学, 53, 252-259, 1998. 10)Siegert, W., Beyer, J., Strohscheer, L, Baurmann,
H., Oettle, H., Zingsem, J., Zimmermann, R., meyer, C., Schmoll, H.J.and Huhn, D.: High-dose
treatment with carboplatin, etoposide, and mide followed by autologous stem-cell
tation in relapsed or refractory germ cell cer: aphase I/II study.J.Clin.Oncol., 12,
1231, 1994.
11)Motzer, R.J., Gulati, S.C., Crown, J.P., Weisen, S., Doherty, M., Hear, H., Fair, W., Sheinfeld, J., Sogani, P.and Russo, P.: High-dose
apy and autologous bone marrow rescue for tients with refractory germ cell tumors.Cancer, 69, 550-556, 1992.
12)Nichols, C.R., Andersen, J., Lazarus, H.M., Fisher, H., Greer, J., Stadtmauer, E.A., Loehrer, P.J.and Trump, D.L.High-dose carboplatin and
etoposide with autologous bone marrow plantation in refractory germ cell cancer an Eastern Cooperative Oncology Group protocol.J. Clin.Onco1., 10, 558-563, 1992.
13) Nichols, CR., Tricot, G., Williams, S.D., van, B.K.,
Loehrer, P.J., Roth, B.J., Akard, L., Hoffman, R.,
Goulet, R., Wolff, S.N., et al.: Dose-intensive
motherapy in refractory
germ cell cancer - a
phase I / II trial of high-dose carboplatin and
etoposide with autologous bone marrow trans-plantation.J.Clin.Oncol., 7, 932-939, 1989.
