アズマネックスツイストヘラー100 μg 60 吸入

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アズマネックスツイストヘラー200 μg 60 吸入

に関する資料

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シェリング・プラウ株式会社

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第 1 部

申請書等行政情報及び添付文書に関する情報

（4）特許状況

シェリング・プラウ株式会社

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第 1 部

申請等行政情報及び添付文書に関する情報

（5）起原又は発見の経緯及び開発の経緯

シェリング・プラウ株式会社

目次

略語一覧表 ... 1 1.5.1 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 ... 2 1.5.2 非臨床試験の経緯 ... 3 1.5.3 臨床試験の経緯 ... 4 1.5.4 効能・効果及び用法・用量 ... 11 1.5.5 参考文献 ... 12

1

略語一覧表

略語 名称

ACTH Adrenocorticotropic hormone（副腎皮質刺激ホルモン）

AUC Area under the blood concentration-time curve （ 血 中 濃 度 曲 線 下 面 積）

AUC0 - 1 2 h （0∼12 時間までの血中濃度曲線下面積）

AUC0 - t （0∼t 時間までの血中濃度曲線下面積）

BDP Beclometasone dipropionate （ ベ ク ロ メ タ ゾ ン プ ロ ピ オ ン 酸 エ ス テ ル）

BDP-CFC Beclometasone dipropionate chlorofluorocarbon （ 特 定 フ ロ ン を プ ロ ペラントとするベクロメタゾンプロピオン酸エステル定量噴霧器） BDP-HFA Beclometasone dipropionate hydrofluoroalkane（代替フロンをプロペ

ラントとするベクロメタゾンプロピオン酸エステル定量噴霧器） BUD Budesonide（ブデソニド）

BUD-DPI Budesonide Dry powder inhaler（ブデソニド吸入用散剤） CIC Ciclesonide（シクレソニド）

CIC-HFA Ciclesonide Hydrofluoroalkane（代替フロンをプロペラントとするシ クレソニド定量噴霧器）

Cma x Maximum drug concentration（最高血漿中濃度）

DPI Dry powder inhaler（吸入用散剤）

FEV1 . 0 Forced expiratory volume in 1 second（1 秒量）

FEV1 . 0％ Forced expiratory volume at 1 second（1 秒率，FEV1 . 0/FVC×100）

FP Fluticasone propionate（フルチカゾンプロピオン酸エステル）

FP-DPI Fluticasone propionate Dry powder inhaler（フルチカゾンプロピオン 酸エステル吸入用散剤）

HPA Hypothalamic-pituitary-adrenal（視床下部‐下垂体‐副腎） MF Mometasone furoate（モメタゾンフランカルボン酸エステル） MF-DPI Mometasone furoate dry powder inhaler（モメタゾンフランカルボン

酸エステル吸入用散剤）（本剤） MF-MDI-CFC

Mometasone furoate meterd dose inhaler chlorofluorocarbon（特定フ ロ ンを プロペ ラン トとす るモ メタゾ ンフ ランカ ルボ ン酸エ ステ ルの 定量噴霧式製剤）

PEFR Peak expiratory flow rate（最大呼気速度）

1.5.1 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

1.5.1.1 喘息とその治療 気 管 支 喘 息 の 有 症 率 は 国 内 外 を 問 わ ず 近 年 も 急 速 に 増 加 し ， 本 邦 に お い て ， 小 児 で は 1960 年代で 1％程度であったものが最近では 6％程度まで，成人では 1％弱から 3％程度ま で増加したと推定されている 1）_． 喘息は，気道の慢性炎症と種々の程度の気道狭窄と気道過敏性の亢進，そして，臨床的に は繰り返し起こる咳，喘鳴，呼吸困難で特徴づけられる．気道狭窄は，自然に，あるいは治 療により可逆性を示す．気道炎症には，好酸球，T 細胞，マスト細胞などの炎症細胞，気道 上皮細胞，繊維芽細胞をはじめとする気道構成細胞，及び種々の液性因子が関与する．持続 する気道炎症は，気道傷害とそれに引き続く気道構造の変化（リモデリング）を惹起し，非 可逆性の気流制限をもたらし，気道過敏性を亢進させると定義されている 2）_{．かつて喘息} は，主として可逆的な気道狭窄として認識されていたことから，治療薬もより対症的な気管 支拡張薬が中心に用いられ，ステロイド薬は重症の喘息に限られていた．しかし，近年では 上記のとおり，繰り返す気道炎症がしばしば非可逆性の気道壁のリモデリングを引き起こす ことが明らかになり，国内外の治療ガイドラインではいずれも強力な抗炎症作用を有するス テロイド薬，特に全身性の副作用が極めて少ない吸入ステロイド薬の使用を喘息の発症早期 より投与することを推奨し，気道の炎症を抑えることで気道のリモデリングを回避し，難治 化を予防するよう提案している． 現在，本邦の吸入ステロイド薬については，加圧定量噴霧式エアゾール剤（pMDI 製剤） として代替フロンを用いたベクロメタゾンプロピオン酸エステル定量噴霧器（BDP-HFA）， フ ル チ カ ゾ ン プ ロ ピ オ ン 酸 エ ス テ ル 定 量 噴 霧 器 （ FP-HFA） 及 び シ ク レ ソ ニ ド 定 量 噴 霧 器 （CIC-HFA）の 3 種類の製剤が発売されている．吸入用散剤（DPI 製剤）としては，FP-DPI（フルタイド），BUD-DPI（パルミコート）及び BDP-DPI（タウナス：後発品）の 3 種類である． アズマネックスツイストヘラー（以下本剤）は，米国シェリング・プラウ社が開発した新 規合成ステロイドであるモメタゾンフランカルボン酸エステル（以下 MF，図 1.5-1）を主 成分とする吸入用散剤（DPI）である．MF は微量で優れた局所抗炎症作用を有する一方， 全身作用はベクロメタゾンプロピオン酸エステル（BDP）に比べて弱く，吸入剤に適した 薬物であると考えられたことから，気管支喘息における炎症局所（気道粘膜）への直接送達 を目的として本剤の製剤設計及び開発を行った． 図 1.5-1 モメタゾンフランカルボン酸エステルの構造式 CH3 CH3 H HO Cl H O O Cl O O O H H CH3

3 1.5.1.2 開発の経緯

本剤の開発の経緯図を図 1.5-2 に示す．MF については，MF 無水物を原体とした外用剤 （軟膏剤，クリーム剤及びローション剤）が先行して開発され，1993 年に承認を取得して い る ． 一 方 で ， MF 吸 入 剤 （ MDI 製 剤 ， DPI-pure 製 剤 を 経 て ， 最 終 的 に DPI-lactose 製 剤）とともに MF 点鼻液も開発された．国内における臨床開発は米国シェリング・プラウ 社の日本法人であるシェリング・プラウ株式会社が治験依頼者となり，19. .年. .月から， 第 I 相試験として健康男子志願者を対象とした単回投与試験及び反復投与試験を開始した． 引き続いて，19. .年. .月∼19. .年. .月に中等症以上の喘息患者を対象として第 II 相試験 を実施し，本剤の用量反応性を確認した．また，並行して喘息患者に対する臨床薬理試験を 実施し，薬物動態と副腎皮質機能への影響などを検討した．これらの試験成績に基づき，セ クション 2.5.1.7 に示すとおり独立行政法人医薬品医療機器総合機構（以下機構）の対面助 言を 2 回（第 II 相試験終了後相談：19. .年. .月. .日，個別相談：20. .年. .月. .日）実 施した．機構からの助言を踏まえ，2001 年 1 月∼同 6 月に高齢喘息患者を対象とした臨床 薬理試験，20. .年. .月∼同. .月に BDP-CFC との効力比較試験を実施，さらに 20. .年. .月 ∼20. .年. .月にかけて FP-DPI との第 III 相比較試験，ステロイド未使用対象試験，高用量 投与試験，長期投与試験を実施した．なお，MF-DPI は，これまでに得られている臨床，非 臨床及び CMC データを基に，欧州及び米国を含む世界 60 ヵ国にて承認されている．

1.5.2 非臨床試験の経緯

1.5.2.1 薬理試験 本邦での外用剤申請時に，MF の各種局所抗炎症作用を検討し，また，一般薬理試験につ い て も 皮 下 投 与 に て 実 施 し て 評 価 資 料 と し て 提 出 し た ． そ の 後 ， MF点 鼻 液 （ ナ ゾ ネ ッ ク ス）の申請にあたり，MF の効力を裏付ける試験として，アレルギー性鼻炎モデルにおける 各種鼻症状抑制作用，局所抗炎症作用，全身作用，作用の持続性及び作用機序に関する試験 を実施した．さらに，本剤型の申請にあたり，喘息モデルにおける気道狭窄反応に対する抑 制作用及び作用機序に関する試験を追加した． 1.5.2.2 薬物動態試験 本剤の申請にあたり実施したすべての非臨床薬物動態試験は19. ∼19. .年に実施された ものであり，実験動物（マウス，ラット，イヌ）に対する吸入曝露技術の確立を待って実施 した3 試験（試験番号：cc*359，cc*369，. .356）以外のすべての試験は，19. .年に本邦 で初めてヒトに吸入投与した第Ｉ相単回投与試験（治験実施計画書番号：JPC-. .-343-11） 以前に実施された．それ以外に，1993 年に製造承認を取得した外用剤の申請時，経皮又は 皮下投与による一連の非臨床薬物動態試験が19. . ∼ 19. .年に実施されており，それらの 成績は論文として公表されている3，4，5，6 )_{．トキシコキネティクス（TK）以外のin vivo 薬} 物動態試験では主にマウス，ラット及びイヌを実験系として用いており，MFの吸収，分布， 代謝，排泄について検討するために合計14の試験が実施されている．併せて，ヒト由来の 生物材料を含むin vitro 代謝試験及び血漿蛋白結合試験が実施されている．なお，今回の申 請における非臨床薬物動態試験データパッケージは，先に申請している点鼻製剤（ナゾネッ *新薬承認情報提供時に置き換え

クス）と一部重複するものであるが，吸入製剤に特化した試験として新たに経鼻吸入（マウ ス，ラット）又は経口吸入（イヌ）で実施した3 H-MF 投 与による薬 物動態試験 が追加され ている． 1.5.2.3 毒性試験 外用剤申請時に単回投与毒性（経皮，経口，皮下），反復投与毒性〔経皮，皮下（ラット 3ヵ月間のみ）〕，遺伝毒性，生殖発生毒性〔皮下（ラット），経皮（ラット，ウサギ）〕， 局所刺激性，抗原性の各試験の成績を提出済みである．MFについては，MF吸入剤（MDI製 剤，DPI-pure製剤を経て，最終的にDPI-lactose製剤）とともにMF点鼻液が開発されたため， MF DPIの第Ⅰ相試験開始までに，吸入による単回（DPI-pure製剤）及び反復投与毒性試験 （MDI製剤，DPI-pure製剤），点鼻投与による局所刺激性試験を実施した．さらに，申請ま でに吸入（DPI-pure製剤，DPI-lactose製剤），経口投与，及び点鼻投与による反復投与毒 性試験及びTK試験，吸入によるがん原性試験及びTK試験（MDI製剤），経口投与によるウ サギ胚・胎児発生に関する試験及びTK試験，耐糖能への影響検討試験等を実施して，より 高い全身曝露量における安全性と投与部位局所の安全性を検討した．これらの試験はいずれ もGLPに準拠して実施した． なお，吸入時の全身曝露量は点鼻より高いため，臨床投与経路，臨床投与量比，全身曝露 量比及び添付文書に関する記載については変更又は再評価を行った．

1.5.3 臨床試験の経緯

1.5.3.1 国内臨床試験 国内で実施した臨床試験は，全部で 10 試験であり，第 I 相試験が 2 試験（JPC-. .-343-11， JPC-. 343-12），喘息患者を対象とした臨床薬理試験が 2 試験（JPC-. 343-13，JPC-. 343-14），第 II 相試験が 1 試験（JPC-. 343-21），第 III 相臨床試験が 5 試験（JPC-. .-343-31，JPC-. .-343-32，JPC-. .-343-33，JPC-. .-343-34，JPC-. .-343-35）であった．ま た，今回 10 試験全てを評価資料とした． 1.5.3.1.1 第 I 相試験（JPC-. .-343-11 及び JPC-. .-343-12） 19. .年に実施された第Ⅰ相単回投与試験（JPC-. .-343-11）では，健康成人男性（6 名） を対象に本剤の 100，200，400，800，1000 又は 1200 µg を単回経口吸入させた際の薬物 動態及び安全性が検討された．その結果，血漿中 MF 濃度の Cma x について 1000 µg 及び 1200 µg の 2 用 量 間 で 平 均 値 が ほ ぼ 同 様 の 値 と な り ， ま た ， AUC0 - t に つ い て は 800 ∼ 1200 µg の用量間で用量比を上回る平均値の上昇が認められたが，これらはいずれも吸収の 飽和や代謝・排泄過程の飽和を示すものではなく，用量比を上回る大きな個体間変動に起因 する可能性が高いと考えられた〔セクション 2.7.2.2.3.2〕． 19. .年に実施された第Ⅰ相反復投与試験（JPC-. .-343-12）では，健康成人男性（6 名） を対象に本剤の 200 又は 400 µg を 1 日 2 回 14 日間反復経口吸入させた際の薬物動態及び 安全性が検討された．その結果，反復投与に伴う明らかな血漿中 MF 濃度の上昇は認められ ず，蓄積性はないと考えられた〔セクション 2.7.2.2.3.3〕．

5 上記 2 試験における本剤の忍容性は良好であった． 1.5.3.1.2 喘息患者に対する臨床薬理試験（JPC-. .-343-13） 男女の気管支喘息患者（13 例）を対象に本剤 400 µg を 1 日 2 回（800 µg/日）28 日間反 復経口吸入させた際の薬物動態について検討し，併せて肺機能，安全性及び HPA 軸機能へ の影響について評価した．その結果，各測定日ごとの血漿中 MF 濃度については，男女とも に大きな個体間変動が認められ，Cma x及び AUC0 - tについては日間変動あるいは個体内変動 も認められたが，平均値の経日変化については投与 7 日目以降，明らかな上昇を認めず，定 常状態が確認された．また，定常状態に到達した投与 7 日目以降の血漿中 MF 濃度について 男女間に明らかな差は認められなかった〔セクション 2.7.2.2.3.5.1〕．肺機能の評価項目 （FVC, %FVC, FEV1 . 0, FEV1 . 0 %, PEFR）については投与開始前との比較において一部改 善

が認められた．HPA 軸機能への影響を含め，安全性上問題となる所見は認められず，忍容 性は良好であった． 1.5.3.1.3 高齢喘息患者に対する臨床薬理試験（JPC-. .-343-14） 65 歳以上の喘息患者（高齢者群 6 例）及び 65 歳未満の喘息患者（非高齢者群 6 例）にそ れぞれ本剤 200 µg を 1 日 2 回（400 µg/日）28 日間反復経口吸入させた際の薬物動態につ いて検討し，併せて有効性及び安全性も評価した．起床時及び夜の PEFR は投与 1 週後から 高齢，非高齢患者とも上昇したが，その程度は非高齢患者の方が大きかった．Rapid ACTH 試験では高齢，非高齢患者ともコルチゾールの分泌反応に抑制は認められず，血漿中 MF 濃 度に対する年齢の影響は認められなかった〔セクション 2.7.2.2.3.6〕．また，高齢者及び 非高齢者とも本剤投与による肺機能の改善が示唆され，安全性についても問題となる所見は 認められなかった． 1.5.3.1.4MF-DPI 臨床第 II 相試験（JPC-. .-343-21） 気管支喘息患者 219 例を対象に，本剤 200，400，800 µg/日及び BDP-CFC の通常用量 （400 µg/日）を 4 週間経口吸入投与し，BDP-CFC との効力を比較するとともに，本剤の用 量反応性及び通常用量を無作為化，非盲検並行群間比較試験により検討した．主要評価項目 は起床時 PEFR のベースラインからの変化量とした． その結果，中等症の気管支喘息患者では，本剤の有効性は用量依存的に増加すると考え られた．また，本剤 200 µg/日は少なくとも BDP-CFC 400 µg/日と同等の有効性を有するこ とが示され，中等症の気管支喘息患者に対する通常用量は 200∼400 µg/日であると判断し た．安全性についても本剤特有の有害事象は認められなかった． 1.5.3.1.5MF-DPI 臨床第 III 相試験―プロピオン酸ベクロメタゾンとの効力比較試験― （JPC-. .-343-33） BDP-CFC 400 µg/日又は 800 µg/日（いずれも分 2 投与）を使用している中等症の気管支 喘息患者 61 例を対象に，本剤の BDP-CFC に対する効力比を非盲検，並行群間比較試験に より検討した．この結果，それぞれ投与終了時の起床時 PEFR において BDP-CFC に対する

本剤の比（本剤/BDP-CFC）は，I 群（BDP-CFC 400 µg/日→本剤 200 µg/日）で 1.02（95% 両側信頼区間：0.99∼1.06），II 群（BDP-CFC 800 µg/日→本剤 400 µg/日）で 1.00（95% 両側信頼区間：0.97∼1.02）であった．以上より，本剤と BDP-CFC との効力用量比は 2：1 であることが推定された．また，安全性についても良好であった． 1.5.3.1.6MF-DPI 臨床第 III 相試験―プロピオン酸フルチカゾンとの比較試験―（JPC-. .-343-32） 中等症の気管支喘息患者を対象に，本剤の FP-DPI に対する非劣性を無作為化，非盲検， 並行群間比較試験により検討した．BDP-CFC 400 µg/日を 4 週間以上吸入している患者 204 例に同意取得後さらに BDP-CFC 400 µg/日（分 2）を 4 週間投与後，被験者を無作為に 2 群 に分け本剤 200 µg/日（分 2）もしくは FP-DPI 200 µg/日（分 2）を 8 週間吸入投与した． 主要評価項目は起床時 PEFR のベースラインからの変化量とした．その結果，本剤の FP-DPI に対する非劣性が検証され，両薬剤とも問題となる有害事象は認められなかった．以上 の結果から，中等症の気管支喘息患者の治療において，本剤 200 µg/日は FP-DPI に劣らな い臨床的に有用な薬剤であると考えられた． 1.5.3.1.7MF-DPI 臨床第 III 相試験―非ステロイド治療患者試験―（JPC-. .-343-35） 3 ヵ月以 上吸入 ステロイド を使用して いない気管 支喘息患者 （軽症間欠 型及び軽症 持続 型）20 例を対象に，本剤 200 µg/日（分 2）を 8 週間経口吸入投与し，本剤の有効性と安全 性を検討した．その結果，起床時 PEFR のベースラインからの平均変化量は投与 1 週後から 上昇が認められ，投与 3 週後から 30 L/min 以上の増加で投与 8 週時まで推移した．夜の PEFR，FEV1 . 0とも同様な改善が認められた．安全性は良好であった． 1.5.3.1.8 重症気管支喘息を対象としたフランカルボン酸モメタゾン高用量投与試験（JPC-. 重症気管支喘息を対象としたフランカルボン酸モメタゾン高用量投与試験（JPC-.-343-34） 重症の気管支喘息患者 75 例を対象に，本剤の高用量投与時の有効性及び安全性を 12∼24 週間の長期投与により検討した．同意取得前 4 週間以上前治療薬として BDP-CFC 800∼ 1600 µg/日，あるいは FP-DPI 400 ∼800 µg/日でコントロールされていた患者に同意取得後 さらに 1 週間以上同剤の用法用量を継続後，本剤初期投与量として前治療薬とほぼ等価の 400 又は 800 µg/日（分 2）に切り替えを吸入投与した．本剤の投与量は 4 週ごとに症状に 応じて見直し，本剤 400 又は 800 µg/日（分 2）に変更できることとした．投与期間は 12 週 間以上とし，可能な限り 24 週間までとした．以上の結果，起床時 PEFR のベースラインか らの平均変化量は，投与後から 24 週後まで一貫して上昇しており，いずれの評価時期にお いても良好にコントロールされていた．夜の PEFR，FEV1 . 0 %においても同様によくコント ロールされた．副作用は，44.0%（33/75）に認められ，血清中コルチゾール減少，口腔カ ン ジ ダ 症 ， オ ス テ オ カ ル シ ン 減 少 等 が 認 め ら れ た が ， 忍 容 性 に 大 き な 問 題 は な く ， 本 剤 800 µg/日までの高用量を 24 週間長期投与しても安全性は良好であった．

7 1.5.3.1.9 吸入ステロイド剤を使用していた気管支喘息患者を対象としたフランカルボン酸 モメタゾン吸入散剤の長期投与試験（JPC-. .-343-31） 中等症の気管支喘息患者 204 例を対象に，本剤の長期投与時の安全性及び有効性を検討し た．同意取得前 4 週間以上前治療薬として BDP-CFC（400∼800 µg/日），BDP-HFA（200 ∼400 µg/日），FP-DPI（200∼400 µg/日）あるいは BUD-DPI（200∼400 µg/日）でコント ロールされている患者に，同意取得後さらに 1 週間以上同剤を継続吸入後，本剤 400 µg/日 （分 2）に切り替え 52 週間吸入した．ただし，12 週以降は症状に応じて 200 µg/日（分 2） 又は 400 µg/日（分 2）に変更できることとした．その結果，起床時の PEFR のベースライ ンからの変化量は，投与 2 週後から 52 週まで一貫して有意に上昇し，耐薬性を示すような 効果の減弱は認められなかった．前治療の吸入ステロイド薬から本剤への切り替えにおいて， 前治療薬の用量比で等価・非等価別に層別した結果，等価，非等価の両群とも本剤投与後は ほぼ各評価時期とも有意に上昇した．高齢・非高齢者で層別した結果，高齢者では，非高齢 者に比べて上昇量は小さかったが，いずれも良好にコントロールされていた．また，夜 の PEFR，FEV1 . 0の変化量も起床時の PEFR と同様，良好にコントロールされていた．副作用 として口腔カンジダ症，発声障害，血中コルチゾール減少，オステオカルシン減少などが認 められたが，他の吸入ステロイド薬で認められるものであり，本剤特有な有害事象は認めら れなかった．また，投与中止・終了後 4 週間に反跳現象とみられるような発作や離脱症状の 証拠は得られず，長期投与においても良好な安全性が確認された．

区 分 試 験 試験項目 第 3 部 品 質 に 関 す る 試 験 物理的化学 的性質並び に規格及び 試験方法等 原薬 製剤 安定性 原薬 製剤 第 4 部 薬 理 試 験 効力を裏付ける試験 毒 性 試 験 * 単回投与試験 反復投与試験 遺伝毒性試験 がん原性 生殖発生毒性試験 薬 物 動 態 試 験 吸収，分布 代謝，排泄 喘息患者を 対象とした 試験 局所刺激性 その他の毒性試験 臨床薬理 試験 In Vitro 試験 気管支 喘息 第Ⅱ相 健康被験者 におけるPK 試験 第Ⅲ相 *: トキシコキネティクス試験を含む 第 5 部 臨 床 試 験 ：国内で実施 ： 海外で実施 図 1.5-2 開発の経緯図（1 of 2）

9 区 分 試 験 第 3 部 品 質 に 関 す る 試 験 物理的化学 的性質並び に規格及び 試験方法等 原薬 製剤 安定性 原薬 製剤 第 4 部 薬 理 試 験 効力を裏付ける試験 薬 物 動 態 試 験 試験項目 吸収，分布 代謝，排泄 毒 性 試 験 * 単回投与試験 反復投与試験 遺伝毒性試験 がん原性 生殖発生毒性試験 局所刺激性 その他の毒性試験 臨床薬理 試験 In Vitro 試験 健康被験者 におけるPK 試験 喘息患者を 対象とした 試験 *: トキシコキネティクス試験を含む 第Ⅱ相 第Ⅲ相 第 5 部 臨 床 試 験 気管支 喘息 ：国内で実施 ： 海外で実施 図 1.5-2 開発の経緯図（2 of 2）

1.5.3.2 海外臨床試験 今回，有効性及び安全性の参考資料とした海外臨床試験は 14 試験である．その中で，2 試験（用量設定試験及び FP との比較試験）を有効性評価の参考資料とした．以下に有効性 評価の参考とした 2 試験の結果の要約を示す． 1.5.3.2.1 海外第 II/III 相用量設定試験（C. .-134） 吸入ステロイドで治療されていた喘息患者で，FEV1 . 0 予測値が 60∼90%の 365 例を対象 に，本剤 200，400，800 µg/日（各分 2），BDP-CFC 336 µg/日（分 2）及びプラセボを 3 ヵ月間連続吸入投与し，本剤の用量反応性，有効性と忍容性についてプラセボ・実薬対照， 二重盲検，無作為化，並行群間比較により検討した〔セクション 2.7.6.4.3.1.1〕．主要評 価項目は FEV1 . 0 の最終評価時におけるベースラインからの変化とした．投与群の内訳は， 本剤 200 µg/日が 76 例，400 µg/日が 70 例，800 µg/日が 74 例，BDP-CFC 336 µg/日が 71 例及びプラセボが 74 例であった．最終評価時における FEV1 . 0のベースラインからの変化量 は，プラセボが-0.16L，本剤 200 µg/日が 0.14L，400 µg/日が 0.18L 及び 800 µg/日が 0.15L と な り ， 非 漸 減 用 量 反 応 性 （ プ ラ セ ボ を 含 め た 線 形 対 比 ） が 認 め ら れ た （ ANOVA ； p<0.01 ） ． ま た ， 本 剤 の い ず れ の 用 量 群 及 び BDP-CFC 群 と も プ ラ セ ボ に 対 し て 有 意 に FEV1 . 0 の増加を認めた．本剤の用量群間では，400 µg/日は 200 µg/日よりも数値的に大き い 改 善 が 認 め ら れ た が ， 800 µg/日には更なる効果は認められなかった．起床時及び夜の PEFR に つ い て も ， FEV1 . 0 と 同 様 に 最 終 評 価 時 に お い て 有 意 な 用 量 反 応 性 が 認 め ら れ た （ANOVA；p<0.01）．

Rapid ACTH による HPA 系機能への影響は，いずれの投与群においても認められなかっ た．すべての本剤群に忍容性があり，吸入ステロイド薬投与時に通常認められない，あるい は予期されない有害事象はなかった．なお，本剤 400 µg/日は 800 µg/日よりやや安全性プ ロフィールが良好であった． 以上の結果から，本治験対象患者に推奨できる本剤の用量は 400 µg/日（分 2）であると 考えられた． 1.5.3.2.2 海外 FP との比較試験（I. .-111） 中等症の喘息患者 733 例を対象に，本剤 200 µg/日，400 µg/日，800 µg/日及び FP-DPI 500 µg/日（各分 2）を 3 ヵ月間連続吸入投与して，本剤の有効性及び忍容性を実薬対照， 二重盲検（本剤用量間），評価者単盲検（本剤−FP-DPI 製剤間），無作為化，並行群間比 較により検討した〔セクション 2.7.6.4.3.1.2〕．主要評価項目は FEV1 . 0の最終評価時にお けるベースラインからの変化量とした．8 例を除いた 725 例が有効性解析対象となり，本剤 200 µg/日が 179 例，400 µg/日が 182 例，800 µg/日が 181 例及び FP-DPI 500 µg/日が 183 例であった．最終評価時における FEV1 . 0のベースラインからの変化量は，本剤 200 µg/日で 0.07L，400 µg/日で 0.16L，800 µg/日で 0.19L 及び FP-DPI500 µg/日で 0.16L となり，本剤 200 µg/日に対して，本剤 800 µg/日で有意な効果が認められた（ANOVA；p=0.02）が，本 剤 400 µg/日（p=0.07）あるいは FP-DPI 500 µg/日とは，有意差は認められなかった．また， 本剤 400，800 µg/日及び FP-DPI 500 µg/日の 3 者間にも有意差は認められなかった．起床

11 時及び夜の PEFR については，本剤 200 µg/日と比較して，本剤 400 µg/日（ANOVA；起床 時：p=0.04，夜：p=0.01），800 µg/日（ANOVA；起床時：p=0.03，夜：p<0.01）及び FP-DPI 500 µg/日（ANOVA；起床時：p=0.01，夜：p<0.01）に有意な改善が認められた．喘息 の 悪 化ま での 期 間 の Kaplan-Meier 推定値では，投与群間に差は認められなかった（Log-rank test；p<0.34）．すべての投与群に忍容性があり，吸入ステロイド薬投与時に通常認め られない，あるいは予期されない有害事象はなかった． 以上，本剤における国内外の臨床試験成績により，本剤は 200 µg/日∼800 µg/日 1 日 2 回 投与により気管支喘息に有効であることが確認されたことから，効能・効果（案）を「気管 支喘息」と設定し，承認申請することとした．

1.5.4 効能・効果及び用法・用量

効 能 又 は 効 果 （ 案 ） ： 気管支喘息 用 法 及 び 用 量 （ 案 ） ： 通常，成人にはモメタゾンフランカルボン酸エステルとして 通常 1 回 100 µg を 1 日 2 回吸入投与する．なお，年齢，症状 により適宜増減するが，1 日の最大投与量は 800 µg を限度と する．

1.5.5 参考文献

1) 喘息予防・管理ガイドライン 2006 作成委員．喘息予防・管理ガイドライン 2006: 喘息の疫学．株式会社 協和企画; 2006. p.21-28. 2) 喘息予防・管理ガイドライン 2006 作成委員．喘息予防・管理ガイドライン 2006: 喘息の管理目標，定義，病型，診断，重症度．株式会社 協和企画; 2006. p.1-20. 3) 菅野浩一，溝尻顕爾，江角凱夫，高市松夫，三宅隆行，関英昌．Mometasone furoate（MF）の生体内動態に関する研究（第 1 報）：ラットおよびウサギにお ける経皮投与時の吸収，分布，排泄．薬物動態 1990; 5: 785-94. 4) 菅野浩一，溝尻顕爾，江角凱夫，高市松夫，三宅隆行，関英昌．Mometasone furoate（MF）の生体内動態に関する研究（第 2 報）：ラットおよびウサギにお ける皮下投与時の吸収，分布，排泄．薬物動態 1990; 5: 795-817. 5) 菅野浩一，溝尻顕爾，江角凱夫，高市松夫，三宅隆行，関英昌．Mometasone furoate（MF）の生体内動態に関する研究（第 3 報）：ラットにおける胎仔およ び乳汁移行．薬物動態 1990;5: 819-25. 6) 菅野浩一，青山定夫，鎌田和夫，溝尻顕爾，江角凱夫，高市松夫，他． Mometasone furoate（MF）の生体内動態に関する研究（第 4 報）：ラットおよ びウサギにおける代謝．薬物動態 1990; 5: 827-43.

アズマネックスツイストヘラー

100 μg 60 吸入

アズマネックスツイストヘラー

_{200 μg 60 吸入}

第

1 部

申請等行政情報及び添付文書に関する情報

（

6）外国における使用情況等に関する資料

① 海外における使用状況

シェリング・プラウ株式会社

フランカルボン酸モメタゾン（MF）は，米国シェリング・プラウ社によって創製された 高い活性を有する合成副腎皮質ステロイドであり，強い抗炎症作用を示すにもかかわらず， 全身への影響が極めて弱いことを特徴としている．MF は局所ステロイド薬として皮膚外 用剤，点鼻薬及び吸入用散剤と各種製剤が広く開発されている． 今回申請するフランカルボン酸モメタゾンドライパウダーインヘラー（MF-DPI）は，米 国シェリング・プラウ社によって開発された吸入用散剤であり，気管支喘息の適応で 2000 年 1 月に初めてニュージーランドにて承認された後，現在までに同適応で世界 60 カ国にて 承認されている．外国における承認状況一覧を表 1.6.1-1 に示した． 表1.6.1-1 MF-DPI の外国における承認状況一覧（2009 年 1 月現在）1 of 2 承認日 国名 適応症 200 μg 400 μg 1 アイスランド共和国 気管支喘息 2002 年 3 月 11 日 2002 年 3 月 11 日 2 アイルランド 気管支喘息 2002 年 4 月 5 日 2002 年 4 月 5 日 3 アメリカ合衆国 気管支喘息 2005 年 3 月 30 日 4 アラブ首長国連邦 気管支喘息 2007 年 12 月 31 日 2007 年 12 月 31 日 5 アルゼンチン共和国 気管支喘息 2003 年 7 月 22 日 2003 年 7 月 22 日 6 イタリア共和国 気管支喘息 2005 年 11 月 11 日 2005 年 11 月 11 日 7 ウクライナ 気管支喘息 2003 年 12 月 29 日 2003 年 12 月 29 日 8 ウズベキスタン共和国 気管支喘息 2006 年 8 月 30 日 2006 年 8 月 30 日 9 エクアドル共和国 気管支喘息 2005 年 2 月 15 日 2005 年 3 月 14 日 10 エストニア共和国 気管支喘息 2003 年 12 月 5 日 2003 年 12 月 5 日 11 エルサルバドル共和国 気管支喘息 2005 年 2 月 24 日 2005 年 6 月 27 日 12 オーストラリア連邦 気管支喘息 2001 年 5 月 10 日 2001 年 5 月 10 日 13 オーストリア共和国 気管支喘息 2002 年 4 月 19 日 2002 年 4 月 19 日 14 オマーン国 気管支喘息 2008 年 7 月 14 日 2008 年 7 月 14 日 15 オランダ王国 気管支喘息 2002 年 6 月 25 日 2002 年 6 月 25 日 16 カナダ 気管支喘息 2000 年 11 月 24 日 2000 年 11 月 24 日 17 ギリシャ共和国 気管支喘息 2002 年 5 月 20 日 2002 年 5 月 20 日 18 グアテマラ共和国 気管支喘息 2003 年 9 月 3 日 2003 年 10 月 1 日 19 クウェート国 気管支喘息 2007 年 1 月 14 日 2007 年 1 月 14 日 20 コスタリカ共和国 気管支喘息 2003 年 9 月 10 日 2003 年 9 月 10 日 21 コロンビア共和国 気管支喘息 2000 年 9 月 26 日 2000 年 9 月 26 日 22 シンガポール共和国 気管支喘息 2000 年 2 月 8 日 2000 年 2 月 8 日 23 スイス連邦 気管支喘息 2005 年 2 月 15 日 2005 年 2 月 15 日 24 スウェーデン王国 気管支喘息 2002 年 2 月 8 日 2002 年 2 月 8 日 25 スペイン 気管支喘息 2002 年 5 月 9 日 2002 年 5 月 9 日 26 スロバキア共和国 気管支喘息 2001 年 11 月 29 日 2001 年 11 月 29 日

2 表1.6.1-1 MF-DPI の外国における承認状況一覧（2009 年 1 月現在）2 of 2 承認日 国名 適応症 200 μg 400 μg 27 スロベニア共和国 気管支喘息 2003 年 2 月 3 日 2003 年 2 月 3 日 28 タイ王国 気管支喘息 2006 年 11 月 21 日 2006 年 11 月 21 日 29 チェコ共和国 気管支喘息 2000 年 11 月 1 日 2000 年 11 月 1 日 30 チリ共和国 気管支喘息 2000 年 10 月 6 日 2000 年 10 月 6 日 31 デンマーク 気管支喘息 2002 年 2 月 12 日 2002 年 2 月 12 日 32 ドイツ連邦共和国 気管支喘息 2002 年 5 月 3 日 2002 年 5 月 3 日 33 ドミニカ国 気管支喘息 2003 年 1 月 29 日 2003 年 1 月 29 日 34 トルクメニスタン 気管支喘息 2005 年 4 月 15 日 2005 年 4 月 15 日 35 トルコ共和国 気管支喘息 2004 年 11 月 3 日 2004 年 11 月 3 日 36 ニカラグア共和国 気管支喘息 2004 年 2 月 24 日 2004 年 2 月 24 日 37 ニュージーランド 気管支喘息 2000 年 1 月 20 日 2000 年 1 月 20 日 38 ノルウェー王国 気管支喘息 2002 年 1 月 25 日 2002 年 1 月 25 日 39 バーレーン王国 気管支喘息 2006 年 11 月 7 日 2006 年 11 月 7 日 40 パナマ共和国 気管支喘息 2003 年 11 月 18 日 2004 年 3 月 5 日 41 ハンガリー共和国 気管支喘息 2000 年 6 月 22 日 2000 年 6 月 22 日 42 フィリピン共和国 気管支喘息 2007 年 3 月 22 日 2007 年 3 月 22 日 43 フィンランド共和国 気管支喘息 2002 年 2 月 25 日 2002 年 2 月 25 日 44 ブラジル連邦共和国 気管支喘息 2003 年 5 月 19 日 2003 年 5 月 19 日 45 フランス共和国 気管支喘息 2002 年 6 月 19 日 2002 年 6 月 19 日 46 ベネズエラ・ボリバル共和国 気管支喘息 2001 年 3 月 8 日 2001 年 3 月 8 日 47 ペルー共和国 気管支喘息 2003 年 9 月 25 日 2003 年 9 月 2 日 48 ベルギー王国 気管支喘息 2002 年 4 月 2 日 2002 年 4 月 2 日 49 ポーランド共和国 気管支喘息 2004 年 4 月 29 日 2004 年 4 月 29 日 50 ポルトガル共和国 気管支喘息 2002 年 3 月 20 日 2002 年 3 月 20 日 51 ホンジュラス共和国 気管支喘息 2003 年 10 月 13 日 2003 年 10 月 13 日 52 メキシコ合衆国 気管支喘息 2005 年 10 月 24 日 53 ラトビア共和国 気管支喘息 2004 年 2 月 13 日 2004 年 2 月 13 日 54 リヒテンシュタイン公国 気管支喘息 2005 年 2 月 15 日 2005 年 2 月 15 日 55 ルーマニア 気管支喘息 2003 年 3 月 6 日 2003 年 3 月 6 日 56 ルクセンブルク大公国 気管支喘息 2002 年 4 月 17 日 2002 年 4 月 17 日 57 ロシア連邦 気管支喘息 2005 年 7 月 29 日 2005 年 7 月 29 日 58 英国 気管支喘息 2001 年 4 月 30 日 2001 年 4 月 30 日 59 大韓民国 気管支喘息 2004 年 10 月 7 日 2004 年 10 月 7 日 60 香港 気管支喘息 2003 年 7 月 24 日 2003 年 7 月 24 日 以上