ＰＤＦ／開催および演題募集のお知らせ

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はじめに子宮内膜症とは子宮内膜組織および間質細胞が子宮内腔以外，もっとも多くは卵巣や腹膜，すなわち異所性に存在する病態をいう．子宮内膜症は女性の高学歴化や社会進出に伴い，近年増加の傾向にあり生殖年齢女性の約１０％にみられ，不妊症患者では２５∼５０％に認められるともいわれる．子宮内膜症が不妊症を引き起こすメカニズムはまだ十分には明らかにはなっていないが，骨盤内の癒着や骨盤内臓の変位による解剖学的要因や，またさまざまな液性因子や免疫因子などが想定されている．いずれにしても子宮内膜症と不妊症には何らかの因果関係があると考えられる（表１）．本稿では子宮内膜症合併不妊症に対し生殖補助医療（ART : assisted reproductive technologies）が必要となった場合，まず ART を実施するのか，それとも手術療法などの子宮内膜症治療を行ってから ART を実施すべきなのかについて，文献的考察に当院のデータを加え検討した．子宮内膜症の体外受精成績への影響１．子宮内膜症患者の ART 成績体外受精治療に対する子宮内膜症の影響について２２文献を検討したメタアナリシスが行われている〔１〕．表２に示したように子宮内膜症患者では内膜症非合併全患者や卵管因子患者に比べ妊娠率，受精率，着床率，採取卵子数すべてにおいて修正オッズ比は有意に低下（９５％信頼度）している．また子宮内膜症の進行度 I―À 期とÁ―Â期を比較すると受精率以外において，内膜症が重症化すれば妊娠率，着床率，採取卵子数が低下することが示されている．内膜症患者では ART の成績が低下することがデータとして明らかとなった．２．子宮内膜症の卵子に与える影響子宮内膜症患者では ART 成績低下をもたらすことが報告されている〔１〕．その原因が卵子や胚由来か着床側の問題なのかの疑問が当然生じる．子宮内膜症を含むさまざまな背景をもつ卵子提供者からの卵子を用いた ART 成績を比べ，子宮内膜症患者からの卵子の質を検討した報告がある〔２〕．子宮内膜症合併提供者から得〔シンポジウム２／子宮腺筋症の妊孕能への影響〕

子宮内膜症，手術が先か，ART（生殖補助医療）治療が先か？

１）医療法人三慧会 IVF 大阪クリニック２）同・なんばクリニック福田愛作１）_，春木 _篤１）_{，森本義晴}２）表２子宮内膜症の体外受精治療成績に与える影響について

Adjusted odds ratio End. vs all others Endo. vs Tubal Stage¿―À vs Tubal StageÁ―Â vs Tubal Pregnancy rate ０．６３０．５６０．７９０．４６ Fertilization rate ０．８７０．８１０．９４１．５４ Implantation rate ０．８６０．８６０．８８０．７５ Number of oocytes ０．９２０．８２０．５６０．９４ P＜０．００１ comparing endometriosis with control group in every outcome category. Fertility and Sterility ２００２；７７：１１４８−１１５４．

表１子宮内膜症と不妊との関係をしめすデータ生殖年齢女性の内膜症罹患率５―１０％不妊症女性の内膜症罹患率２５―５０％内膜症患者の不妊症罹患率３０―５０％妊孕性（＋）患者不妊症患者腹腔鏡検査実施時の内膜症発見率２―５％２５―４０％非罹患患者内膜症患者月経周期あたり生児獲得率１５―２０％２―１０％ AID 妊娠率１２％３．６％

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られた卵子による ART では，正常女性や卵管因子女性に対してのみならず，PCO 女性からの卵子より妊娠率，着床率は低下している．表３はやや古いデータではあるが，子宮内膜症は卵子の質を低下させ ART 成績に影響していると考えられる．そこで子宮内膜症患者の AMH と卵胞数を近年のデータでみると，図１に示すように卵胞数自体は減少していないが卵胞径は小さく卵胞あたりの AMH は有意に低下していることが明らかとなった〔３〕．３．子宮内膜症の着床への影響それでは子宮内膜症は着床には影響を与えないのであろうか．これは先の報告とは逆に，同一卵子提供者由来の胚を重症子宮内膜症患者と内膜症非合併患者に移植を行い，内膜症の着床や妊娠への影響を検討した報告である〔４〕．表４に示したように対照群の年齢は有意に高齢であったが，卵子提供者の平均年齢が２５．６歳と若年であったことを勘案すれば，レシピエントのこの程度の年齢差は無視して差し支えないと考えられる．ART 成績は着床率，妊娠率，流産率のみならず出産率にも子宮内膜症は影響を与えなかった．本報告より進行した子宮内膜症は着床に対して悪影響を及ぼさないことが示されている．子宮内膜症に対する治療の ART への影響子宮内膜症に対する手術の主目的はチョコレートN胞の摘出，癒着剥離による疼痛の緩和，子宮腺筋症の容積縮小術に大別される．N胞摘出と癒着剥離は同時に行われると考えられる．腺筋症に対する手術についてはデータが少なく本稿では触れない．子宮内膜症手術後の ART 成績と対照群を比較したメタアナリシス報告〔５〕の妊娠率を図２に示している．Aboulghar の報告のみ有意に妊娠率は低下していたが，他６報告では有意差は認められなかった．しかし表３さまざまの卵子提供者からみた子宮内膜症の卵子の ART 治療成績に与える影響について Origin of oocytes Cycles Pregnancy/transfer Implantation rate

Fertile women ３４４４％１６．３％

Poly cystic ovaries ５８４４％２３．６％

Unknown ２０４５％１１．２％ Tubal factor ２７５５．５％１８．７％ Male factor ２８６０．７％１９．１％ Endometriosis＊ _１１ _２７．_３％ _７．_０％＊_P＜０．_{０１: Compared to others} Human Reproduction １９９４；９：７２５−７２９． Group I Endometriosis Group II Obstruction P value Number of follicles １２±１．３１１±１．６０．７３２ Follicular diameter（mm）５．７±２．４４．６±１．５０．００１ P<0.001 A MH /Follicle （ ng /ml ） AMH （ ng/ml ） P<0.005 End Obs

4

3

2

1

0

End Obs

0.4

0.3

0.6

0.5

0.2

0.1

0

Fertility and Sterility ２００７；８９：１０６４−６８．

図１子宮内膜症の卵胞数と AMH に与える影響を卵管因子と比較して検討表４同一卵子提供者から得られた卵子由来胚を子宮内膜症患者と非内膜症患者に移植した場合の ART 治療成績の比較 Endometriosis StageÁ―Â（n＝２５） Control （n＝３３） P value Recipient age ３５±３．４３８．５±４．９０．００４

Number of good embryos transferred ３．５±０．２３．７±０．１ NS

Clinical pregnancy rate ４０．０％４５．５％ NS

Implantation rate １４．８％１６．０％ NS

Miscarriage rate ３０．０％２６．０％ NS

Live birth ２８．０％２７．２％ NS

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＊ Canis （2001 ） Marconi （2002 ） Aboulghar （2003 ） Garcia-V （2004 ） Loo（ 2005 ） Yazbeck （2006 ） Esinler （2006 ） 60 50 40 30 20 10 0 Control C Post surgery P グラフを見て分かるように，全体として術後の成績は低い印象を受ける．ではその手術は，卵巣機能，卵や胚の質，また着床のどの部分に影響するのかの疑問が起こるのは当然である．１．子宮内膜症手術の ART 成績への影響分析メタアナリシスでみられるように臨床成績は手術によりほとんど影響されないと報告されているが，その他の部分への影響はないのであろうか．重症子宮内膜症に対してチョコレートN 胞を主目的として腹腔鏡手術が行われた患者の ART 成績が，卵管因子患者の成績と比較された報告を表５に示す〔５〕．卵巣の反応性や卵子 ／胚の数など卵巣由来機能は低下しているが妊 娠率，着床率，流産率などの臨床成績は対照群と同等である．本報告と同様に多くの報告で，子宮内膜症主にチョコレートN胞に対する手術を行うと，卵巣の刺激に対する反応性は低下するが妊娠率には影響しないとされている〔６―８〕．２．内膜症手術は胚質を改善するか子宮内膜症手術を行えば，術後の ART 妊娠率は卵管因子の ART と同様になると報告されている．その要因として考えられる卵や胚の質への影響が報告されている〔９〕．一方で表６に示すように子宮内膜症患者３０人について手術前後の卵子について採卵数，受精率（一般体外受精，顕微授精），胚発育率，良好胚盤胞率を比較したところ，全く変化は認めなかった〔１０〕．本報告では手術前後で胚の質に影響はなかったが，自然では胚発育が体内で行われるので，もし手術なしで受精卵が内膜症環境下で発育した場合，何らかの影響を受ける可能性は否定できない．少なくとも In vitro では胚には変化がみられなかったということになろう．３．チョコレートN胞合併子宮内膜症 ART 妊娠成立患者の周産期への影響チョコレートN胞を有する子宮内膜症 ART 単胎出産患者９５人と，N胞を有しない内膜症単胎 ART 妊娠患者５３５人の周産期結末を検討した報告である〔１１〕．子宮内膜症なかでもチョコレートN胞を有する患者は，早産や低体重児を出産するオッズ比が有意に高かった（信頼度９５％）（表７）．チョコレートN胞を有しない患者では，他の不妊症患者と同様であった〔１２〕．４．子宮内膜症に対する手術の基準いかなる時期の子宮内膜症に対して手術をすべきかは，われわれが最も迷うところである．表８にヨーロッパ（ESHRE），アメリカ（ASRM），イギリス（RCOG）の手術推奨基準を一覧した．やはり悪性化の可能性のある４cm 以上のチョコレートN胞が存在すれば，手術を推奨するというのが共通見解である．この推奨は ART 治療を前提としたものではない〔９〕． IVF 大阪クリニックにおける子宮内膜症と ART 成績本検討は当院において２００６∼２００９年の４年間に，子宮内膜症患者に実施した ART 治療５８７周期を対象とした．ただし，４５歳以上の症例ならびに ART 反復不成功３回以上の症例は除外した．当院ではチョコレートN胞に対し原則として外来での局所麻酔下に経腟超音波下アルコール固定を実施し手術は行っていない．手術後症例のほとんどは他院にてすでに手術を受け当院を受診した症例である．１．子宮内膜症手術の有無と ART 成績手術後症例５６周期と非手術内膜症症例１１１周期の比較である．表９に示したように採卵数（８．５ vs １１．１，P＜０．０５）以外すべてのほとんどのパラメータで有意な差は認められなかった．ただ，良好分割胚率（１８．５％ vs. ２８．６％）

Fertility and Sterility ２００７；８８：１５６８−１５７２．

図２子宮内膜症手術後の ART 成績と対照群との比較メタナリシス一覧

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および良好胚盤胞率（３０．０％ vs. ４５．６％）は非手術群で高い傾向にあった．子宮内膜症手術は卵巣の原始卵胞を減少させ術後 DOR（dimin-ished ovarian reserve）の進行をきたす症例も珍しくないので，手術にあたっては細心の注意が必要である．妊娠率に関しては図３に示したように新鮮胚移植では術後群（２４．４％）が非手術群（３８．５％）に比べ有意に低率であったが，凍結融解胚移植では両者（４１．０％ vs. ４１．９％）に差は認められなかった．２．チョコレートN胞アルコール固定術の有無と ART 成績チョコレートN胞アルコール固定術を行った症例２８周期と非固定術症例８５周期について比較した．表１０に示したようにすべてのパラメータで手術の有意で有意な差は認められなかった．表５子宮内膜症 StageÁ―Â患者の腹腔鏡下手術後の ART と卵管因子患者の ART 治療におけるパラメータ比較 Endometriosis after surgery

Tubal factor P value

Number of IVF cycles １３３２０８

FSH/HMG amp. required ４８．８±６．４４２．２±３．３０．００６ Peak E２ levels（pg/ml）１５２２±８９７．９１９５９±１１１００．００１ Number of follicles＞１５ mm ９．１±５．５１０．４±４．７０．００５ Number of oocytes retrieved ９．４±６．７１２．３±７．１０．００１ Number of embryos on day ３６．１±４．６８．２±５．８０．００１ Clinical pregnancy rate/ cycle ３４．６％３８．０％ NS Clinical pregnancy rate/ ET ３７．１％４０．３％ NS

Implantation rate １１．４％１１．８％ NS

Miscarriage rate １９．５％２１．０％ NS

Fertility and Sterility ２００７；８８：１５６８−１５７２．表６子宮内膜症 StageÁ―Â患者の腹腔鏡下手術後の ART と卵管因子患者の ART 治療におけるパラメータ比較 Stages of endometriosis ¿：４０％，À：１７％，Á：１３％，Â：３０％ Number of patients ３０ Before surgery After surgery Days of stimulation １０．５±２．４１０．９±１．９ Number of oocytes １１．６±２．３９．９±３．３

Fertilization rate（IVF）６５％６８％

Fertilization rate（ICSI）７０％７５％

Number of ８―cll on day３２．６±１．１２．３±０．９ Number of Blastocyst frozen ２．１±１．３２．８±２．１ All NS J Assisted Reprod Genet ２００９；２６：６９−７３．

表７子宮内膜症 ART 妊娠患者の周産期への影響

Preterm birth：＜３７ completed weeks of gestation SGA : Birth weight＜１０th_{percentile for any given gestation}

Preterm birth risk Small for gestational age Odds ratio ９５％CI Odds ratio ９５％CI Ovarian endometriomata １．９８１．０９―３．６２１．９５１．０６―３．６０ Other endomtriosis １．０３０．７０―１．５３．０．９６０．６８―１．３８ ART non-endometriosis １．２８０．９４―１．７６ Reference Subfertile １．２７０．７１―２．２７０．９１０．５１―１．６１

Fertile Reference

Fertility and Sterility ２００９；９２：３２５−３３０．

表８子宮内膜症に対する世界の手術基準

International guidelines

Clinical condition Recommendation

ESHRE ２００５ ASRM ２００６ RCOG ２００６

Minimal-mild : Stage I―II

Limited benefit: surgery

recommended Small benefit: surgery

Demonstrated benefit: surgery recommended Moderate-severe :

Stage III―IV

Possible but un-proven benefit : sur-gery recommended Possible benefit : surgery recommended Possible benefit : surgery recommended Post-operative adju-vant treatment

No benefit : not rec-ommended

No benefit : not rec-ommended Surgery before IVF Recommended if

en-dometrioma＞₋４cm Doubtful benefit : norecommendation

Recommended if en-dometrioma＞₋４cm Recurrent endometri-osis No recommendation IVF Second-line surgery not recommended IVF No recommendation IVF Human Reproduction ２００９；２４：２５４−２６９．

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％ 50 40 38.5 41.9 41 24.4 Fresh ET Frozen ET Surgery No treatment 30 20 10 0 P<0.05 NS ％ NS NS 50 45 36.2 42.4 40 No treatment Alcohl tx Fresh ET 40 30 20 10 0 Frozen ET 妊娠率についても図４に示したように新鮮胚移植（４５．０％ vs. ３５．２％），凍結融解胚移植（４０．０％ vs. ４２．４％）ともに固定術の有無で差は認められなかった．チョコレートN胞アルコール固定術は卵巣の予備能を温存し着床能にも影響しない治療法といえる．３．子宮腺筋症の有無と ART 成績子宮腺筋症４３周期を対象期間に行った非内膜症対照群１７９３周期と ART 成績を比較した．腺筋症症例ではゴナドトロピン（Gn）投与量は対照群より有意に多く，E２値と採卵数（８．６ vs. １１．８）および受精率も有意に低値であった（表１１）．妊娠率は新鮮胚移植では腺筋症群（３３．３％）が対照群（４０．０％）に比べ低い傾向を示したが，凍結胚移植（４５．５５％ vs. ４３．５％）では差を認なかった（図５）．子宮腺筋症核出術後の妊娠率は新鮮胚移植で術後群（２０．０％）が非手術群（３３．３％）に比べ低い傾向を示したが，凍結融解胚移植では両者（４０．０％ vs. ４１．７％）に差を認めなかった（図６）．チョコレートN胞合併子宮腺筋症のアルコール固定後の新鮮胚移植妊娠率は，固定群で非固定群（３７．５％ vs. ２８．５％）に比べ高い傾向にあった．結論子宮内膜症，とくにチョコレートN胞を有する症例においては術後の ART 治療において採卵数の減少を認めた．これは文献的にも明らかであるが〔１３〕，一部の症例では DOR の進行をきたし採卵数の激減やときには医原性 POF となることもある．チョコレートN胞核出術は，原始卵胞を可能な限り残すよう心掛けた手術が必要である．その点アルコール固定術は原始卵胞を減らすことなく外来において局所麻酔で経腟超音波モニター下に短時間で実施できる．術後の ART では卵胞数の減少や新鮮胚移植での妊娠率の低下も起こらない．子宮腺筋症群の ART では卵巣刺激に対する反応性が低下しており，腺筋症を認めた時点で早急に ART 治療に進むべきだと考えられる．子宮腺筋症に対する容積縮小術または腺筋症核出術は効果的なこ表９子宮内膜症手術の有無と ART パラメータの相違（４５歳以上，３回以上反復不成功例は除外） Endometriosis after surgery Endometriosis no surgery P value

Number of IVF cycles ５６１１１

Age ３４．６±３．７３５．１±３．７ NS

FSH/HMG（IU）１９９３±７４３２０３８±７８９ NS Peak E２ levels（pg/ml）２００２±１１７４２３７５±１８１０ NS Duration before HCG １１．４±１．８１１．２±２．８ NS Number of oocytes retrieved ８．５±５．０１１．１±７．３０．０１５

Fertilization rate ８４．２％８３．３％ NS

Good day３ embryo rate/oocyte １８．５％２８．６％ NS

Good blastocyst rate/２PN ３０．０％４５．６％ NS

表１０子宮内膜症チョコレートN胞アルコール固定術の有無と ART パラメータの相違（４５歳以上，３回以上反復不成功例は除外） Endometrioma post alcohol tx Endometrioma no tx P value

Number of IVF cycles ２８８３

Age ３４．±３．２３５．０±３．９ NS

FSH/HMG（IU）１９２９±７０６２０７５±８１６ NS Peak E２ levels（pg/ml）２２８６±１５８６２４０５±１８８７ NS Duration before HCG １１．１±１．７１１．２±１．７ NS Number of oocytes retrieved １０．６±６．２１１．３±７．６ NS

Fertilization rate ７６．２％８４．８％ NS

Good day３ embryo rate/oocyte ２８．６％２８．６％ NS

Good blastocyst rate/２PN ５０．０％４５．０％ NS

図３子宮内膜症手術の有無と新鮮胚移植（n＝１２３）および凍結融解胚移植（n＝６５）の ART 妊娠率比較

図４子宮内膜症チョコレートN胞アルコール固定術の有無と新鮮胚移植（n＝７８）および凍結融解胚移植（n＝４３）の成績比較

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50 40.2 33.3 45.543.5 Frozen ET Adenomyosis Control Fresh ET 40 30 20 10 0 ％ NS NS ％ 50 40 30 20 33.3 40 41.7 20 10 0 NS NS Fresh ET Frozen ET Adenomyosis Adenomyosis post sugery ともあるが，術後に子宮内腔に液体貯留が起こりその後の治療に難渋し，相対的不妊症が絶対的不妊症となるリスクが存在する．以上をまとめると，当院における子宮内膜症に対する治療法は，次の通りである。１．ART 必要症例には手術ではなく，まず ART 治療を実施する．子宮内膜症は手術のいかんを問わず DOR をきたす恐れが存在する．２．チョコレートN胞に対しては３cm を超える場合には局所麻酔下にて外来でアルコール固定術を実施する．原則としてチョコレートN胞核出術は推奨していない．３．子宮腺筋症は DOR を合併していることが多いので早期に ART 治療を実施する．ART では凍結胚移植をすることが望ましい．腺筋症核出術は術後合併症として子宮内腔に液体貯留をきたす恐れがあるため推奨していない．４．子宮内膜症の術後症例（アルコール固定以外）ではいったん受精卵を凍結し凍結融解胚移植を行い妊娠率の向上を目指す．５．手術やアルコール固定などを実施しても効果のみられない場合は，ディナゲストなどの薬物療法を少なくとも３ヵ月は実施して ART を再度試みる．６．ART 前に手術治療が必要と考えられる症例については，不妊症に対する手術に習熟した医師の在籍する施設にのみ紹介している．７．一般不妊治療希望者については従来どおりの手術治療を推奨している．文献

〔１〕Barnhart K et al. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril ２００２；７７：１１４８− １１５５

〔２〕Simon C et al. Outcome of patients with en-dometriosis in assisted reproduction : results from in-vitro fertilization and oocyte donation. Hum Re-prod １９９４；９：７２５−７２９

〔３〕Lemos NA et al. Decreased anti-Mullerian hor-mone and altered ovarian follicular cohort in in-fertile patients with mild/minimal endometriosis. Fertil Steril ２００８；８９：１０６４−１０６８

〔４〕Diaz I et al. Impact of stage III―IV endometriosis on recipients of sibling oocytes : matched case-control study. Fertil Steril ２０００；７４：３１−３４〔５〕Matalliotakis IM et al. Women with

advanced-stage endometriosis and previous surgery re-spond less well to gonadotropin stimulation, but have similar IVF implantation and delivery rates compared with women with tubal factor infertil-表１１子宮腺筋症の有無と ART パラメータの相違

（４５歳以上，３回以上反復不成功例は除外） Adenomyosis Control P value Number of IVF cycles ４３１７９３

Age ３５．６±３．９３５．６±４．０ NS

FSH/HMG（IU）２０９０±８９５１８５３±７７３０．０４７ Peak E２ levels（pg/ml）１６５３±９５９２２５６±１５０５０．００９ Duration before HCG １１．４±１．８１１．８１±１．８ NS Number of oocytes retrieved ８．６±５．４１１．８±８．３０．０１１ Fertilization rate ７５．２％８２．３％０．０１６ Good day３ embryo rate/oocyte １９．４％２５．７％ NS Good blastocyst rate/２PN ３３．３％４０．６％ NS

図５子宮腺筋症の有無と新鮮胚移植（n＝１４００）および凍結融解胚移植（n＝３６）の成績比較

図６子宮腺筋症手術の有無と新鮮胚移植（n＝４６）および凍結融解胚移植（n＝２２）の成績比較

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ity. Fertil Steril ２００７；８８：１５６８−１５７２

〔６〕Garcia-Velasco JA et al. Removal of en-dometrioma before in vitro fertilization does not improve fertility outcomes: a matched, case-control study. Fertil Steril ２００４；８１：１１９４−１１９７〔７〕Tsoupmou I et al. The effect of surgical

treat-ment for endometrioma on in vitro fertilization outcomes : a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril ２００９；９２：７５−８７

〔８〕Somigliana E et al. Should endometriomas be treated before IVF-ICSI cycles ? Hum Reprod ２００６；１２：５７−６４

〔９〕Vercellini P et al. Surgery for endometriosis-associated infertility : a pragmatic approach. Hum Reprod ２００９；２４：２５４−２６９

〔１０〕Shahine LK et al. Embryo quality before and

af-ter surgical treatment of endometriosis in infer-tile patients. J Assist Reprod Genet ２００９；２６：６９−７３

〔１１〕FertiFernando S et al. Preterm birth, ovarian endometriomata, and assited reproductive tech-nologies. Fertil Steril ２００９；９１：３２５−３３０〔１２〕Al-Azemi M et al. Ovarian response to repeated

controlled stimulation in in-vitro fertilization cy-cles in patients with ovarian endometriosis. Hum Reprod ２０００；１５：７２−７５

〔１３〕Mathieu d’Argent E et al. Results of first in vi-tro fertilization cycle in women with colorectal endometriosis compared with those with tubal or male factor infertility. Fertil Steril ２０１０；９４：２４４１−２４４３