Sepsis-3の予測能と外的妥当性

2017 年 4 月 4 日

慈恵

ICU勉強会

中西智博

2016年5月17日 亀田先生の “Sepsis 3 ” スライドより

Sepsis-2で使用されていたSIRSはSepsisを発症しつつある、 あるいはSepsis患者の検出において

感度も特異度も高くなかった。

約15万件の電子カルテ情報を元に

ICU内外における感染症による

2016年5月17日 亀田先生の “Sepsis 3 ” スライドより

Sepsis-3ではICU外の患者でqSOFA

本日のテーマ①

ü これまでSepsis-3におけるqSOFA scoreの妥当性について 前向きの研究は十分になされていない

ü 救急外来における有効性については不明

救急外来患者における

Sepsis 3 の外的妥当性

Methods

Design : 多国間、多施設、前向きコホート観察研究

Setting : 2016年5月～6月の連続する4週間

フランス

27施設、スイス・スペイン・ベルギー

より各

1施設の合計30の救急センター

(以下ERとする)

Patients : 救急外来で感染症を疑った成人患者

Inclusion Criteria

ü救急医が臨床的に感染を疑った患者

ü治療・観察期間の終了後に2人の専門家が来院理由と

感染の関連について考慮し対象とするか判断。

記録内容

・最も悪い

qSOFA score

・

Lac, SIRS score

・

SOFA score

・感染部位、診断の根拠

・血管収縮薬投与の有無

Exclusion Criteria

ü来院理由として感染症が疑わしくない

ü研究への参加を拒否、妊婦、収監された者、保護観察中

ü重症度が低い者

(全身症状を伴わない局所の炎症のみ

バイタルサインに異常がみられず血液検査を要しない

)

Primary end piont

Secondary end piont

院内死亡の予測能

(1) ICU入室の有無 (2) ICU滞在期間 (3) 72時間以上の滞在 (4) 死亡原因 (5) ICU滞在の原因

Statistial Analysis

ü

qSOFAの診断能 : qSOFA 2点以上と2点未満とで

院内死亡について感度、特異度、陽性・陰性尤度比

ROC、AUROC曲線を作成。

qSOFA と SOFA

v.s

SIRS と severe sepsis

(SIRS 2項目(+)と血中Lactate ≧ 2 mmol/L)

ü 高ラクテート血症

(Lactate > 2mmol/L)の場合には

qSOFA で +1 とした場合についても検討。

ü

SOFAの該当値が不明である場合には値を正常値

ü 正規分布する変数は

SD、非正規分布する変数には

中央値と

IQRを使用。

ü カテゴリ変数は数値とパーセンタイルで表示。

ü

Inclusion criteriaと primary end pointの妥当性を

評価するために盲検化された

2人の専門家が

Cohen κ検定。

Sample size

ü

N = 840

ü

qSOFA > 2点 の患者の院内死亡率を10%と仮定

ü全体の死亡率を

3%と仮定。 患者の80%が

感染症を疑った救急外来受診患者1088人

qSOFA scoreの欠損が149人、非感染症で60人が除外 879人が該当

年齢の中央値は67歳 (IQR, 48-81)

男女比などの患者分布についてもSeymourらの 先行文献と同様であった。

感染部位として呼吸器系が最多の43%

qSOFA 2点以上は218人、 SOFA 2点以上は297人が該当 SIRS 2点以上は653人、severe sepsisには176人が該当

院内死亡率は全体で 8 %であった。

qSOFA 2 点未満では 3 %、qSOFA 2点以上では 24 % であった。 差異の絶対値は 21 % であった。

qSOFA、SOFA、SIRS、severe sepsisの各項目について AUROCを計算したところ、qSOFAが0.8と最も高く、 SOFA 0.77、SIRS 0.65、severe sepsis 0.65

e supplement figure 1

e table 1 年齢と感染部位の項目を調整した後の Hazard Ratioは、qSOFA 2点以上では 6.2 (95% CI, 3.8-10.3) Sever sepsis 該当群では 3.5 (95% CI, 2.2-5.5)

結果のまとめ

ü 救急外来患者879人 : qSOFA < 2点 661人、 qSOFA ≥ 2点 218人 ü 年齢の中央値は67歳 (IQR, 48-81) ü 呼吸器系感染症が43 %で 最多 ü Lactateの値を加味することでの予測能変化はなし。 qSOFA 項目 全患者 879人 死亡 74人 生存 805 人 呼吸数 /min (IQR) 20 (16 - 27) 30 (24 - 39) 20(16 - 26) systolic BP mmHg (IQR) 114 (98 - 133) 93 (76 - 117) 116 (101 - 133) 意識の変容 人数(%) 153 人 (17 %) 39 人 (53 %) 114 人 (14 %)

score 死亡率

score <2, score ≥2 DifferenceAbsolute AUROC

qSOFA 3 % / 24 % 21% (15 - 26) 0.80 (0.74 - 0.85) SOFA 3 % / 18 % 15% (10 - 19) 0.77 (0.71 - 0.82) SIRS 2 % / 11 % 8% (5 - 11) 0.65 (0.59 - 0.70) Severe sepsis 6 % / 20 % 14% (8 - 20) 0.65 (0.59 - 0.70)

score Hazard Ratio : score ≥ 2 / score < 2

qSOFA 6.2 (3.8 - 10.2)

SOFA 5.73 (3.25 - 10.11) SIRS 1.59 (1.26 – 2.01) Severe sepsis 3.50 (2.21 – 5.57)

Discussion

以前の基準(SIRSおよび severe sepsis) と比較して Sepsis-3における

qSOFA は院内死亡予測において優れている。

qSOFA 2 点以上の基準はSIRSに代わるものではないが、sepsis患者 を正確かつ早期発見するのに役立つ 。

Strengths and limitations

Strengths sepsis患者の3分の2が入院する救急患者を対象とし、 かつqSOFA の外的妥当性を前向きに検討している。 Limitations ü 退院患者については経過を追っておらず院内死亡のみを対象 ü 来院時の_{scoreではなく、*}滞在中の最も悪い点数を採用したため qSOFA scoreが高く出てしまった可能性がある。 *qSOFA以外の値については不明

ü SOFA scoreおよびSevere sepsisのLacの値の欠損*のために 予測の精度が不正確となってしまった可能性。 ü DNAR患者を除外していないため死亡率が不正確となった 可能性。 ü 検出力は適切ではあるものの、primary end pointを満たした 患者数は74人と絶対数が少ない。 ü ER来院理由を判断する専門家は各項目値に対し盲検化 されていないため影響を与えた可能性。 *SOFAscoreは260人で欠損値あり、ラクテートの値は640人で記録

本日のテーマ②

ü 北アメリカおよびドイツのICU患者約16,000人のデータから、 感染を疑う重症患者においてsepsisを判別する基準として SOFA score 2点以上の上昇が提唱された。 SOFA score で2点以上の上昇、SIRS criteriaで2点以上、 qSOFA scoreで2点以上が感染症患者における予後判断で各々が どの程度識別能をもつのか、また外的妥当性について評価 外的妥当性については不明

Methods

Design : 後ろ向きコホート研究

Setting : 2000年～2015年にかけての

オーストラリアおよびニュージーランドの

ICU学会

(ANZICS)の診療録データベースを使用。

Patients :

ANZICS修正版APACHEⅢ より推測された、感染関連の

ICU入室患者

Inclusion Criteria and Exclusion criteria

Inclusion criteria ü 17歳以上 ü 入院記録が病院内にすべて存在 Exclusion criteria ü ICU入室を繰り返している ü ICU入室が感染症以外の原因

Data extraction

記録内容

患者背景因子、出身

ICU・病院滞在期間、ICU・病院退出時のバイタルサイン

APACHEⅡ、Ⅲ score、ANZROD*を計算する際のデータ

入室後

24時間以内

の

SOFA score、SIRS status

qSOFA score

ANZROD* : the Australian and New Zealand Risk of Death prediction model ü 血中ラクテート値は得られなかった。 ü qSOFA scoreでは意識状態の変化をGCS15未満とした。

Primary analysisでは基準となるSOFA scoreは全患者 0 点。 SOFA、SIRS、qSOFAの各項目で欠損したデータは0点。 全てのデータが欠損した場合にはデータ欠損群に分類し primary surveyから除外した。 感度解析では ①慢性腎不全、慢性肝障害、慢性呼吸障害患者を除外 ②慢性腎不全と慢性肝障害にはSOFAで4点を加算し 慢性呼吸障害には2点を加算 この2通りで解析を行った。

院内死亡

Primary outcome

Secondary outcome

院内死亡または3日以上のICU滞在

Statistial Analysis

全ての統計分析はSASを使用 均等分布する集合にはχ2検定、正規分布したデータにはt検定、 それ以外はWilcoxon の順位和検定を行った。 識別能についてはそれぞれのscoreについて AUROC を作成し比較 院内死亡と3日以上の ICU 滞在期間におけるリスクモデルの作成には 階層ロジスティック回帰分析を使用した。

ICU入室時に得られるあらゆるデータを使用して Baseline risk modelを作成。

項目には、年齢群、性別、併存疾患、妊娠の有無 国籍、糖尿病の有無、治療制限など

以上3枚のスライドに記載された 項目から、 ロジスティック回帰モデルを作成 背景因子から患者のリスクを10段 階に分け患者を分類。 → Decile risk

予測的妥当性

SOFA scoreに基づき予測した院内死亡のリスクは赤い点、 実際に得られたデータは黒い点

感度解析

149万9753件の記録が該当し、

このうち非感染症での入室が124万18件で除外 また繰り返しICU入室した7万4860件を除外

全体の平均年齢は 62.9 歳、生存者の平均は61.4歳 死亡者の平均は 69.2 歳 男性の割合は 55.4 % SOFA scoreが 2 点以上は全体の 90.1 % 生存者の 88.3%、死亡者における 97.7 %であった。 qSOFA score 2 点以上は全体の 54.4 %、 生存者の 51.6%、 死亡者のうち 66.8 %であった。 SIRS criteria 2 項目以上では全体の 86.7 % 生存者の 85.3 %、死亡者のうち 93.0 %であった。

院内死亡は 34,578 人で全体の 18.7 %が該当

院内死亡または3日以上のICU滞在は 102,976 人で全体の 55.7 % ICU入室の原因となった疾患では、細菌性肺炎が最多であり 17.7 % 2 番目にUTI以外の感染部位不明のsepsisが 17.2 %

各 Score の点数と人数分布表

作成された ROC 曲線

院内死亡についてAUROCから算出したデータでは

SIRS : 0.589 (99 % CI, 0.585 – 0.593) → 0.755 (99 % CI, 0.752 – 0.759) qSOFA : 0.607 (99 % CI, 0.603 – 0.611) → 0.762 (99 % CI, 0.758 – 0.765) SOFA : 0.753 (99 % CI, 0.750 – 0.757) → 0.815 (99 % CI, 0.811 – 0.818)

Odds Ratio 7.46

Odds Ratio 7.46 Odds Ratio 2.70 Decile riskの中で各 scoring での判別能をOdds Ratio として算出 SOFA scoreで最も判別能を高くすることができた。 Odds Ratio はリスクが最も低い患者群において 7.46 リスクが最も高い患者群で 2.70

Odds Ratio 3.59 [99% CI, 3.15-4.10] Odds Ratio 4.13

Odds Ratio 3.59 [99% CI, 3.15-4.10] Odds Ratio 4.13 [99% CI, 3.38-5.03] 「院内死亡またはICU滞在期間3日以上」についても同様に施行し、 SOFA score が最もOdds Ratioを高く設定できた。

もとの値から2点以上SOFA score上昇 v.s 上昇が2点未満 20.2 %(33,365/165,103) 4.4 % (793/18,228) 15.9%[99 % CI, 15.4% - 16.3%] SIRS 基準2項目以上 v.s 2項目未満 19.9 %(31,648/158,710) 9.8 % (2,387/24,264) 10.1 %[99 % CI, 9.5 % - 10.7%] qSOFA score2点以上 v.s 2点未満 22.8 %(22,758/99,611) 13.6 % (11,322/83,457) 9.3 % [ 99 % CI, 8.8 % - 9.7%]

もとの値から2点以上SOFA score上昇 v.s 上昇が2点未満 20.2 %(33,365/165,103) 4.4 % (793/18,228) 15.9%[99 % CI, 15.4% - 16.3%] SIRS 基準2項目以上 v.s 2項目未満 19.9 %(31,648/158,710) 9.8 % (2,387/24,264) 10.1 %[99 % CI, 9.5 % - 10.7%] qSOFA score2点以上 v.s 2点未満 22.8 %(22,758/99,611) 13.6 % (11,322/83,457) 9.3 % [ 99 % CI, 8.8 % - 9.7%] 患者群全体における院内死亡率 SOFA score 上昇 ≥ 2 点 : < 2点 = 20.2 % : 4.4 % SIRS criteria ≥ 2 項目 : < 2項目 = 19.9 % : 9.8 % qSOFA score ≥ 2 点 : < 2点 = 22.8 % : 13.6 % 死亡率の差異が大きい方が死亡予測能が高いことから、 SOFA score の2点以上の上昇が最も院内死亡予測能が高い

結果のまとめ

感染症によりICU入室した人数は 18万4875 件 平均年齢 62.9 歳 男性 55.4 % 院内死亡 34,578 人 (18.7 %) 入室原因で細菌性肺炎が最多で17.7 % 全体(184,875) 死亡者(34,578) 生存者(150,297) SOFA ≥ 2点 90.1 % (165,103) 97.7 % (33,365) 88.3 % (131,738) qSOFA ≥ 2点 54.4 % (99,611) 66.8 % (22,758) 51.6 % (76,853) SIRS ≥ 2項目 86.3 % (158,710) 93.0 % (31,648) 85.3 % (127,062) *( )内は人数

score 死亡率

score <2 /score ≥2 Absolute Difference AUROCCrude

SOFA 4.4 % / 20.2 % (793/33,365) (95% CI, 15.4 - 16.3)15.9% (0.750 - 0.757)0.753 qSOFA 13.6 % / 22.8 % (2,387/31,648) (95% CI,8.8 - 9.7)9.3% (0.603 - 0.611)0.607 SIRS 9.8 % / 19.9 % (11,322/22,758) (95% CI, 9.5 - 10.7)10.1% (0.585 - 0.593)0.589 *( )内は人数 *( )内は95% CI

Discussion

Ø ICU入室後24時間以内に「SOFA scoreで2点以上の増加」は 「SIRS 2項目以上該当」や「qSOFA 2点以上」と比較して 感染症が疑われた患者における院内死亡予測において 優れている。 Ø 死亡のみならず3日以上のICU滞在期間の予測においても 優れている。

Strengths and limitations

Strengths ü 2か国、16年間にわたる世界最大規模のICUデータ184,875件 に基づく。 ü データ収集が前向きで行われていること、品質査察 データ収集プロセスを使用しておりバイアスの存在は考えづらい。 ü 感染症の診断に、ANZICS修正版のAPACHEⅢ scoring systemを 使用しており再現性がある。 ü 院内死亡のみならず3日以上のICU滞在期間についてもend point としている。 ü 高い内的妥当性

Limitations ü 今回の研究とはデータ収集の目的が異なっており、ICU入室後 24時間以内のデータしか扱っていない。 ü 入室後の身体・検査データ収集のタイミングが一定していない。 ü 循環作動薬の使用の有無について不明。 ü 入室時病名と異なる、院内発症の感染症については不明。 ⇔ 感度解析の結果からはICU滞在中に感染症を発症した 患者にも適用可能である模様。 ü _{ICU以外の診療部門患者についてのSOFA, qSOFA, SIRSの適用に} ついて今回の研究からは述べることができない。

Editorial

ICU外におけるqSOFAの院内死亡予測能について Ø 今回の論文①は収入の多い国における検証であるため、 収入の中程度～低い国における受診患者においては 結果が変わってくる可能性がある。 Ø 前向き研究においてはICU滞在中のqSOFA scoreを経時的に 記録し検討することができるかもしれない。

Ø 議論のあるところではあるが、臨床診断を補助するツールの妥 当性を質的に評価する際には、そのツールを利用した 判断が、利用していない判断とくらべて患者予後を改善するか どうか分析することで真に高いエビデンスを得ることができる。 → 今後の課題 Ø 今後sepsisの端緒をとらえる精確かつ迅速な検査が出現する 可能性はあるが、現時点ではICU外の環境で感染を疑う患者 に対する最も単純、迅速、安価で適正な検査である。

①

②

Setting 対象患者 フランスなど4か国30施設 のERで感染を疑った879人 ANZICSのICU記録 18万4875件 研究方法 _{前向き 後ろ向き} 感染と入室 理由の関連 についての 診断 専門家2人がすべての患 者に対して各種検査結果 から来院理由と感染の関 連を判断 ANZICS修正APACHEⅢ による診断 Primary outcome 院内死亡 院内死亡 結果 qSOFAがERにおいて予測 に有効 SOFAがICUにおいて予測 に有効

2つの論文の比較

私見

Ø qSOFA項目「呼吸数が多く、血圧が低く、意識状態が悪い者」 で感染を疑う患者が「Sepsisとなる可能性が高い」ということは これまでも救急外来で実践されてきた。 今回それがエビデンスとして示されたことはとても興味深い。 呼吸器合併症の率が高いということも実感として感じられる。 Ø Lactateの値が予後予測において付加的な意義をもたない という点も含め身体診察の重要性が再認識されたと考える。

Ø qSOFAが来院後の測定の時期によって予後予測に影響するのか については興味深い。 Ø ICU患者において、簡便なqSOFAを日々経時的に測定することで 患者予後をより正確に予測できるのであれば日々測定する意義が あるのではないかと考える。 Ø ERにおいてqSOFAが、ICUにおいてSOFAの有効性が 示されたことで、Sepsis-3を積極的に使用していく根拠となったと 考えられる。