原 著
術前CEA正常進行胃癌予後予測因子としての
小野寺インデックス測定の意義
獨協医科大学第 2 外科 石 塚 満 小 山 裕 介 阿 部 暁 人 田 中 元 樹 青 木 琢 窪 田 敬 一 目的:Carcinoembryonic antigen(CEA)正常進行胃癌患者において,小野寺イン デックス(Onodera’s Prognostic Nutritional Index;O-PNI)の有用性を検討すること. 方法:2000年 4 月から2010年 9 月までの間に当科で予定手術を施行した,術前CEA 正常(≤5.0ng/ml)進行胃癌患者160人を対象とした.O-PNIのcut-off値45を設定しグ ループ分けを行い,予後との関連については単,多変量解析そしてKaplan-Meier法に よる生存解析を行った. 結果:多変量解析を行った結果O-PNI(>45/≤45)は年齢,肉眼型とともに予後関 連因子であり,平均生存期間はO-PNI≤45群で有意に短かかった(P < 0.001). 結論:CEA正常進行胃癌患者においてO-PNIは重要な予後関連因子であった. 索引用語:進行胃癌,carcinoembryonic antigen,小野寺インデックス 緒 言 近年,担癌患者における全身性炎症反応と患者の予 後が関連するという研究結果が蓄積され,種々の癌腫 において全身性炎症反応が単なる栄養状態や悪液質の 指標としてではなく1),腫瘍マーカーと異なった機序 で予後関連因子として有用であることが示されてき た2).腫瘍マーカーの多くが腫瘍から分泌される物質 を直接測定し評価するのに対し,全身性炎症反応とは 腫瘍を認識することで活性化した免疫システムが,細 胞間伝達物質として炎症性サイトカイン群を血中に放 出し,それらが作用する臓器に特異的に生じる血液生 化学的なデータの変化を評価するものである3).代表 的な全身性炎症反応マーカーとしては,McMillan DC らにより2004年に報告されたThe Glasgow Prognos-tic Score(GPS)4)5)が良く知られているが,本邦から も小野寺らにより術前栄養状態の指標として血清アル ブミン値とリンパ球からなる小野寺インデックス (Onodera’s Prognostic Nutritional Index; O-PNI)6)が報告されており,今日では主に海外から,担癌患者 の全身性炎症反応の指標としての再評価がなされてい る7)8) .そこで今回われわれは,術前carcinoembryon-ic antigen(CEA)9)が正常である進行胃癌患者に対し て,O-PNIが予後や癌腫の進行状況の判定に有用で あるかどうかを検討した. 対象および方法 2000年 4 月から2010年 9 月までの間に当科で予定手 術を施行した650人の胃癌患者の中で,術前CEA値が 正 常(CEA≤5.0ng/ml) で あ っ た160人 の 進 行 胃 癌 (Stage II,III,IV)を対象とした.いずれの患者に おいても,術前に明らかな炎症反応を惹起する病態を 有する患者や,術前照射・術前化学療法が施行された 患者は除外した.予後(overall survival;OS)との 関連を調べるためにO-PNIを含む年齢(>70/≤70) (年),性別(女性/男性),腫瘍存在部位(下部/上中 部),腫瘍肉眼型(3, 4, 5/0, 1, 2),腫瘍個数(≥ 2 / 1 ), 手術時間(>240/≤240)(分),術中出血量(>310/≤ 310)(ml),組織型(others/pap,tub),リンパ管侵襲 (あり/なし),静脈侵襲(あり/なし),リンパ節転移(あ り/なし),白血球数(>4.5/≤4.5)(×103/mm3),好中 球比率(>58/≤58)(%),リンパ球比率(>23/≤23) (%),血小板数(>30/≤30)(×104/mm3),neutrophil
to lymphocyte ratio(NLR)( >2.6/≤2.6),carbohy- 2016年 8 月 9 日受付>2.6/≤2.6),carbohy- 2016年12月 5 日採用
〈所属施設住所〉
drate antigen 19-9(CA19-9)(>6.5/≤6.5)(U/ml) の18臨床背景因子を用いてCox比例ハザードモデル を用いた単変量解析を行い予後関連因子を選出し,単 変量解で選出された因子を用いて多変量解析を行うこ とで予後に対してより強い関連を持つ臨床背景因子の 選出を行った.O-PNIを含む臨床背景因子のcut-off 値の設定はreceiver operating characteristic(ROC) curve解析により行った.臨床背景因子の測定はいず れも入院時に測定されたものを用いた.
2 群間の比較は分布の比較はChi-squared test,測
定値の比較はMann-Whitney U testで行い,表記は mean ± standard deviation(SD)で表記した.生存 曲線はKaplan-Meier法で描出し,有意差検定はlog rank testで行った.
統計ソフトはWindows用IBM SPSS statistics ver-sion 22.0パッケージ(IBM, New York,NY,USA) を用いて行いP <0.05をもって有意差検定で有意差あ りとした. 結 果 高O-PNI(O-PNI >45) 群(n=65) と 低O-PNI (O-PNI ≤45)群(n=95)の 2 群間の比較では年齢, 性別,腫瘍存在部位,肉眼型,個数,組織型,リンパ 管侵襲の有無,静脈侵襲の有無,リンパ節転移の有無 については 2 群間で有意差は認められなかったが,高 O-PNI群では低O-PNI群に比べStage IIの占める割 合が多く(44.6% versus 34.7%),Stage IVの占める割 合が少なかった(16.9% versus 34.7%)(P = 0.046) (Table 1). 計測可能な背景因子を用いた 2 群間の比較では腫瘍個 数,白血球数,血小板数,血清CEA値,血清CA19-9 値,手術時間,術中出血量については有意差を認めな かったが,高O-PNI群では低O-PNI群に比べ年齢(63 ± 12 versus 68 ± 12,P = 0.012),好中球比率(59 ± 9 versus 67 ± 11,P < 0.001)が有意に低値であり, リンパ球比率(31 ± 8 versus 23 ± 9 ,P < 0.001) が有意に高値であった.これらの背景を反映しNLRは (2.2 ± 0.9 versus 4.0 ± 3.1,P < 0.001)と高O-PNI 群で低O-PNI群に比べ低値であり,生存期間も高 O-PNI群で低O-PNI群に比べ長期生存が得られてい た(1,447 ± 1,100 versus 931 ± 929,P < 0.001) (Table 2). 前述した18の臨床背景因子を用いてOSに対する単 変量解析を行ったところ,年齢(>70/≤70)(年) (Hazard ratio(HR),1.860; 95% C.I.,1.165-2.970; P = 0.009),肉眼型(3, 4, 5/0, 1, 2)(HR,1.807; 95 % C.I.,1.114-2.932; P = 0.017),O-PNI(HR,0.566; 95% C.I.,0.347-0.923; P = 0.023)の 3 因子がOSと 関連を認める因子として選出された.さらに,これら 3 因子を用いて多変量解析を行ったところO-PNI(HR, 0.590; 95% C.I.,0.358-0.974; P = 0.039)は,年齢(> 70/≤70)(年)(HR,1.750; 95% C.I.,1.085-2.823; P = 0.022),肉眼型(3, 4, 5/0, 1, 2)(HR,1.957; 95 % C.I.,1.203-3.183; P = 0.007)同様にOSとの強い 関連を認めた(Table 3).
Variable O-PNI>45(n = 65) O-PNI≤45(n = 95) P Age (yr) ≤70 44 52 >70 21 43 0.100 Gender male 47 75 female 18 20 0.332 Tumor site upper 21 31 middle 19 22 lower 25 42 0.650 Tumor type 0, 1, 2 29 47 3, 4, 5 36 48 0.546 Number of tumors 1 62 90 ≥2 3 5 0.854 Pathology pap, tub 25 31 others 40 64 0.448 Lymphatic invasion absence 4 1 presence 61 94 0.069 Venous invasion absence 13 13 presence 52 82 0.288
Lymph node metastasis
absence 8 7 presence 57 88 0.293 Stage II 29 33 III 25 29 IV 11 33 0.046 Chi-squared test.
Table 1 Comparison of clinical background char-acteristics of advanced gastric cancer patients with a preoperative normal CEA level grouped by O-PNI status.
Univariate Multivariate
Variable P H.R. 95%C.I. P H.R. 95%C.I.
Age (>70/≤70)(yr) 0.009 1.860 1.165 - 2.970 0.022 1.750 1.085 - 2.823
Sex (female/male) 0.187 0.666 0.365 - 1.217
Tumor location (lower/upper, middle) 0.156 0.703 0.432 - 1.144
Tumor type (3, 4, 5/0, 1, 2) 0.017 1.807 1.114 - 2.932 0.007 1.957 1.203 - 3.183
Number of tumors (≥2/1) 0.230 1.748 0.702 - 4.353 Operative time (>240/≤240) (min) 0.455 1.224 0.720 - 2.081 Bleeding volume (>310/≤310) (ml) 0.234 1.348 0.824 - 2.204 Pathology (others/pap, tub) 0.085 1.567 0.941 - 2.610 Lymphatic invasion (presence/absence) 0.524 1.581 0.386 - 6.471 Venous invasion (presence/absence) 0.211 1.563 0.776 - 3.149 Lymph node metastasis (presence/absence) 0.540 1.300 0.562 - 3.006 WBC count (>4.5/≤4.5) (×103/mm3) 0.073 0.566 0.304 - 1.053 Neutrophil ratio (>58/≤58) (%) 0.248 0.755 0.468 - 1.217 Lymphocyte ratio (>23/≤23) (%) 0.243 0.757 0.474 - 1.208 Platelet count (>30/≤30) (×104/mm3) 0.129 1.459 0.896 - 2.376 NLR (>2.6/≤2.6) 0.099 1.482 0.930 - 2.361 CA19-9 (>6.5/≤6.5) (U/ml) 0.486 1.258 0.659 - 2.403 O-PNI (>45/≤45) 0.023 0.566 0.347 - 0.923 0.039 0.590 0.358 - 0.974
95% C.I.;95% confience interval, H.R.;hazard ratio.
Table 3 Uni- and multivariate analyses of clinical characteristics as factors related to overall survival.
Table 2 Comparison of clinical and laboratory characteristics of ad-vanced gastric cancer patients with a preoperative normal CEA level grouped by O-PNI status.
Variable O-PNI>45 (n = 65) O-PNI≤45 (n = 95) P Age (yr) 63 ± 12 68 ± 12 0.012 Number of tumors 1.0 ± 0.2 1.1 ± 0.3 0.936 WBC count (×103/mm3) 6.8 ± 2.1 7.1 ± 2.9 0.749 Neutrophil ratio (%) 59 ± 9 67 ± 11 <0.001 Lymphocyte ratio (%) 31 ± 8 23 ± 9 <0.001 Platelet count (×104/mm3) 26 ± 8 27 ± 11 0.785 NLR 2.2 ± 0.9 4.0 ± 3.1 <0.001 CEA (ng/ml) 2.0 ± 1.0 2.2 ± 1.1 0.46 CA19-9 (U/ml) 67 ± 212 109 ± 286 0.358
Operation time (min) 314 ± 88 288 ± 92 0.057
Bleeding volume (ml) 415 ± 237 500 ± 506 0.967
Survival period (days) 1447 ± 1100 931 ± 929 <0.001
2 群間の生存曲線による解析の結果も,低O-PNI 群は高O-PNI群に比べて全生存曲線のみならず(P = 0.021)(Fig. 1),癌特異的生存曲線においても有意に 予後不良であった(P = 0.023)(Fig. 2). 考 察 腫瘍マーカーとは異なった機序で予後予測を可能に することができる指標を用いて腫瘍マーカーの欠点を 補うことができれば,臨床上大きなメリットにつなが るのではないかと考え,今回O-PNIに注目し検討し
Fig. 1 Overall survival after surgery in advanced gastric cancer patients with a normal
preop-erative serum level of carcinoembryonic antigen : Relationship between group (patients with high (>45) or low (≤45) O-PNI, from top to bottom).
Fig. 2 Cancer-specific survival after surgery in advanced gastric cancer patients with a
nor-mal preoperative serum level of carcinoembryonic antigen : Relationship between group (pa-tients with high (>45) or low (≤45) O-PNI, from top to bottom).
た.術前腫瘍マーカー測定の意義は,その値から腫瘍 の進行状況を読み取り治療方針の決定に役立てること であり9),術後経過観察中での腫瘍マーカー測定の意 義は,腫瘍の再発・転移を採血データから予見するこ とであると考えられる10)11).従って,術前腫瘍マーカ ーが正常である進行癌患者の多くは,術後経過観察中 に腫瘍の再発・転移が生じた場合でも,正常値を超え る腫瘍マーカーの上昇は期待できない場合があると考 えられる.そこで今回われわれは,腫瘍マーカーの CEAに代わるバイオマーカーとして1984年に小野寺 らによって報告された,小野寺インデックス(On-odera’s Prognostic Nutritional Index; O-PNI)6)に着 目した.
近年,全身性炎症反応に基づく多くの炎症反応マーカ ーが報告され,予後との関連についての報告がなされる ようになってきた12).2004年にGlasgow大学のMcMillan DCらにより報告されたThe Glasgow Prognostic Score
(GPS)4)5)は炎症反応マーカーの代表的なものであり,こ
の 他 に もneutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR)13)14) やlymphocyte-to-monocyte ratio(LMR)15)16)そして C-reactive protein-to-albumin ratio(CAR)17)18)とい った多くの炎症反応マーカーについて,担癌患者にお ける予後との関連についての検討がなされてきた.い ずれのマーカーにおいても共通なのがC-reactive pro- tein(CRP)やalbuminといった血清タンパクやneu-trophil,lymphocyte,monocyteなどの細胞数や比率 を基に算出されるという点である.全身性炎症反応に 基づく炎症反応マーカーとは,腫瘍-宿主間の相互作 用の結果,腫瘍を認識した免疫システムが細胞間伝達 物質として放出したインターロイキン 619)20)を中心と した炎症性サイトカインにより21)臓器特異的に生じた 血液生化学的変化を評価する試みであり,高サイトカ イン血症を間接的に測定しようとする試みである.こ れらの機序に照らし合わせてみると,O-PNI = 10 × serum albumin level(g/dL)+ 0.005 × total lym-phocyte count(mm-3)によって算出される小野寺イ ンデックスは,血清アルブミン値とリンパ球数のみか ら構成されるシンプルなスコアリングシステムであ り,栄養状態のみならず全身性炎症反応をも評価しう ると考えられる. 実際,近年の海外からのO-PNIの報告は担癌患者 の予後との関連について検討した報告が多く7)8),小 野寺らの原著に示された,安全な手術を行う上での具 体的な数値の提示といった初期の目的を越えて汎用さ れている. 今回の検討でROC curve 解析によって得られた O-PNIのcut-off値45は,小野寺らが原著に示した安 全な消化管吻合を行うことのできる基準値の45と奇し くも同じであった.このcut-off値を用いてCEA正常 進行胃癌患者を 2 群に分け,それぞれの臨床背景因子 を比較すると, 2 群間ではStageのみに差異が認めら れた.O-PNI≤45の低O-PNI群ではO-PNI>45の高 O-PNI群に比べ有意にStage IIの比率が低く,また有 意にStage IVの比率が高く,このことが低O-PNI群 が高O-PNI群に比べ明らかに生存期間が短く,生存 曲線の解析でも生存率が下回る結果となる原因である と考えられた.以上のことからO-PNIを評価するこ とにより,癌腫の進行状況を具体的に評価することが 可能であり,またcut-off値45を用いることで,入院 した時点で患者を予後不良群と良好群の 2 群に層別化 することも可能であると考えられた. 2 群間の臨床背 景因子をさらに詳細に検討すると,手術時間や出血量 といった手術関連因子に差異は認められず,CEA・ CA19-9と言った腫瘍マーカーにも 2 群間での差異は 認められなかった.一方で,前述した炎症反応性マー カ ー の 一 つ で あ るNLRは 低O-PNI群 に お い て 高 O-PNI群に比べ明らかに高値であり,低O-PNI群は 高O-PNI群に比べ予後不良の傾向を示唆する結果と なっており,この結果を反映し,生存期間も低O-PNI 群では高O-PNI群に比べ明らか短い結果であった. この傾向は生存曲線による解析からも明らかであり, 低O-PNI群における術後生存率は高O-PNI群の術後 生存率を下回っていた.さらに,癌特異的な生存曲線 解 析 の 結 果 も 全 生 存 曲 線 解 析 の 結 果 と 同 様 に 低 O-PNI群における術後生存率は高O-PNI群の術後生 存率を下回っており,また近年の報告からO-PNIが 術後合併症の予測にも有用であることが示されてお り22),かような観点からもO-PNIは重要な予後関連 因子であると考えられた. O-PNIを含む臨床背景因子を用いて,どの因子が 最も予後との関連があるかについて単,多変量解析を 行った結果,O-PNIが低値であることは,患者年齢 が高齢であること(>70歳),そして腫瘍の肉眼型が 浸潤型であること(3, 4, 5/0, 1, 2)と同様に予後との 強い関連を認めた. 以上のことから,O-PNIは手術関連因子とは無関 係に,そして腫瘍マーカーとも別の機序で予後との関 連を予見することが可能であり,しかも入院の時点で,
予後に基づく患者の層別化が可能であった.
今回の解析では,CEA正常進行胃癌患者における O-PNIの予後予測における有用性を示すことができた が,CEA高値胃癌患者群での解析でもO-PNIは同様 に予後予測に有用であり(data not shown),O-PNI は胃癌患者の予後予測に有用であった.最新のメタ解 析の報告では,O-PNIは胃癌患者の予後予測に有用 であることが証明されており22),今回のわれわれの解 析結果を裏づけるものであった. O-PNIは腫瘍マーカーと比較すると低コストであ り,外来の一般採血から容易に算出が可能である.さ らに,外来受診時に繰り返し測定をすることも可能で あり,今後はCEA正常進行胃癌患者の術後経過観察 において再発・転移のスクリーニングにも有用である と考えられた. 結 語 術前CEA正常進行胃癌患者において,小野寺イン デックスを用いることで癌腫の進行状況や患者の層別 化に対し有用であることが示された. 本論文の要旨は第86回日本胃癌学会会総会(横浜) にて発表した. 利益相反:なし 文 献
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MEANING OF PREOPERATIVE EVALUATION OF ONODERA’S PROGNOSTIC NUTRITIONAL INDEX FOR POSTOPERATIVE SURVIVAL OF ADVANCED GASTRIC CANCER PATIENTS
WITH A NORMAL PREOPERATIVE SERUM LEVEL OF CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN
Mitsuru ISHIZUKA, Yusuke OYAMA, Akihito ABE, Genki TANAKA, Taku AOKI and Keiichi KUBOTA
Department of Gastroenterological Surgery, Dokkyo Medical University
Purpose : To evaluate the meaning of Onodera’s Prognostic Nutritional Index (O-PNI) for postopera-tive survival of advanced gastric cancer (GC) patients with a normal preoperapostopera-tive serum level of carcino-embryonic antigen (CEA).
Patients and methods : Among 650 patients who had undergone elective surgery for GC, 160 ad-vanced GC patients with a normal preoperative serum CEA level (≤5.0 ng/ml) were enrolled. Uni- and multivariate analyses were performed to evaluate factors related to overall survival (OS). Kaplan-Meier analysis and the log-rank test were used to compare the survival curves between patients with O-PNI> 45 and ≤45.
Results : Univariate analysis using 18 clinical characteristics showed that age (>70/≤70 y), tumor type (3,4,5/0,1,2), and the O-PNI (>45/≤45) were associated with OS. Multivariate analysis using these 3 clinical characteristics demonstrated that the O-PNI was associated with OS (hazard ratio, 0.590 ; 95% C.I., 0.358-0.974 ; P = 0.039), along with age and tumor type. Kaplan-Meier analysis and the log-rank test demonstrated a significant difference in OS between the two groups (O-PNI>45/O-PNI ≤45 ; P = 0.021). Conclusion : Even if advanced GC patients have a normal preoperative serum level of CEA, the O-PNI is useful for predicting their postoperative survival, and it is able to identify such patients before sur-gery.
Key words:advanced gastric cancer,carcinoembryonic antigen,Onodera’s Prognostic Nutritional Index