Novel Anodic Methods for Selective Substitution and Desubstitution of N-Acyl Cyclic Amines and their Synthetic
Applications
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科生命薬科学専攻 医薬品合成化学研究室 Kirira Peter Gakio 緒言
陽極酸化を用いる環状アミノ酸の官能基化は環状アミン構造を有する天然物や 二環性ペプチドミメティックス構築において非常に有用な手法の一つである。こ れまでに陽極酸化を用いる環状アミノ酸の脱炭酸反応 1)、プロリノールの炭素間 結合開裂反応 2)及びそれらを鍵反応とする光学活性環状アミン類の立体選択的合 成が報告されている3-4)。
本研究では、N-アシル環状アミノ酸α位において選択的に置換・脱置換を行う ことができる強力な手法、すなわち保護基を使い分けることによるジアステレオ 選択性の制御法、並びに陽極脱アリル化及び脱ベンジル化法を開発した。さらに、
本反応を用いてトリクロロシランの新規有機活性化剤や光学活性
4
級環状アミノ 酸の簡便な不斉合成を達成した。［結果および考察］
第１章
Diastereoselective arylation of L-proline derivatives at the 5-position and preparation of optically active C
2-symmetrical pyrrolidine derivative
まず初めに、ルイス酸存在下、
5-
メトキシ-L-
プロリン誘導体1
への求核剤導 入を検討した（Scheme 1
）。その結果、プロリン1
の窒素保護基を区別すること で対応する生成物2
のジアステレオマー混合比を逆転できることを見出した。例 えば、ベンゾイル保護したプロリン誘導体1a
のアリル化反応においては、生成 物2a
をtrans
選択的(cis/trans
比13 : 87)
に与え、Cbz
保護したプロリン1b
ではcis
体の2b
のみを与えた。MeO N CO
2Me PG
N CO
2Me PG
Lewis acid (1-1.2 equiv)
CH
2Cl
2, -78°C to r.t, 12h
1a: PG = Bz 2a: PG = Bz, Nu- =
Nu Nucleophile (1-3 equiv)
Scheme 1
1b: PG= CbZ 2b: PG = CbZ, Nu- =
cis/trans 13/87 100/0 2c: PG = Bz, Nu- =
MeMe
Me
11/89 -CH
2CH=CH
2これらの結果をもとに、続いて光学活性
C
2対称ピロリジン誘導体の合成検討 を行った。まず、2c をアルカリ加水分解後、クロロホルム－ヘキサン混合溶媒 を用いた再結晶により光学的純粋なcis
体のカルボン酸を単一の異性体として得 た。次に、陽極脱炭酸メトキシ化、続く四塩化チタン存在下でのメシチル化を行 った。その後、ベンゾイル基を還元しベンジル保護体を得たのち、ベンジル基の脱保護を行い、最終的にピコリノイル保護された光学的に純粋な
C
2対称ピロリ ジン誘導体3
を高収率で得た。BH
3-THF (2.0 equiv)
N Bz Ar OMe
73% yield
N Bz
Ar Ar
88% yield CH
2Cl
2, -78 °C to rt
TiCl
4(1.0 equiv)
1) Pd(OH)
2, HCl aq.,
3, 93% yield CDI (1.5 equiv)
CH
2Cl
2, rt
N Ar
Ar O
N Scheme 2
N Bn
Ar
Ar 2) Picolinic acid (1.1 equiv)
Ar- = Me
Me Me Mesitylene (3.0 equiv)
THF, reflux
MeOH, H
2, rt
(cis : trans = 0 : 100) 2c
1) NaOH (2.0 equiv), H
2O/THF, rt.
2) 2,6-lutidine (1.3 equiv), -2e MeOH, 0
oC
得られた化合物
3
を用いて芳香族イミン4
の触媒的不斉還元を行ったところ、92％収率、77％ ee
で目的化合物5
を与えた（Scheme 3）。これにより、化合物3
がトリクロロシランを用いるイミンの不斉還元の優れた活性化剤であることが明 らかとなった。
Cl
3SiH (1.5 equiv) Me
N
Me HN CH
2Cl
2, rt, 4 h
4 5
Scheme 3
77 ee%
92% yield N
O N
Ar Ar
Ar- =
Me Me
Me
3 3 (0.1 equiv)
第２章
Electrochemical Deallylation of α-Allyl Cyclic Amines and Synthesis of Optically Active Quaternary Cyclic Amino Acids
当研究室では陽極酸化による
N-
アシルオキサゾリン-4-
カルボン酸の脱炭酸により
N,O-アセタールが得られ、また N-o -フェニルベンゾイル-(S)-プロリノール
の炭素
-
炭素結合開裂反応によりα-
メトキシ体を与えることを報告している 1-2)。 これらはカルボキシラジカルからのCO
2の脱離しやすさ、オキソニウムイオン の安定性がそれぞれ駆動力になって反応が進行している。一方、アリルカチオンやベンジルカチオンも安定であるため、α-アリル及び
α-
ベンジル-N-
アシル環状アミンでも同様の切断反応が起こることを期待し、検討 を行った。支持塩としてテトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレートを用 い、陽極にグラファイト、陰極に白金を用いて通電することにより環状アミンの 脱アリル及び脱ベンジル化が進行し、目的のα-メトキシ体をそれぞれ良好な収
率で得ることができた(Scheme 4)
。N
PG N
PG
−2e Et
4NBF
4MeOH, 0
oC up to 76% yield
−2e Et
4NBF
4MeOH, −10
oC up to 74% yield
n = 1−4 n = 1−4
( )
n( )
nPG = CO
2Me, Cbz, Bz PG = CO
2Me, Cbz
( )
nN
PG OMe
Scheme 4
最後に、光学活性な環状
4
級-α-
アミノ酸合成への応用を行った(Scheme 5)
。N-
アシル環状アミンのα'位アリル基の影響により、高いジアステレオ選択性で α
位 にアルキル基を導入することができた。陽極酸化によりアリル基を除去し、目的 のα-
アルキルプロリン及びα-
アルキルピペコリン酸エステルを高い光学純度で 得た。N Cbz
CO
2R
1N
Cbz CO
2R
1R
2NaHMDS (1.2 equiv)
R
2I (3.0 equiv) Toluene −78 to 0
oC
−2e MeOH
−10
oC
MeO N
Cbz CO
2R
1R
2Et
3SiH (1.5 equiv) MeSO
3H (1.2 equiv)
CH
2Cl
2−78
oC to rt
N
Cbz CO
2R
1R
2n n
n n
n = 1 or 2 n = 1, 94% de n = 2, >99% de
R
2= Me, Et, Allyl up to 99 % ee Scheme 5
[
参考文献］1) Wanyoike, G. N.; Onomura, O.; Maki, T.; Matsumura, Y. Org. Lett. 2002, 4, 1875- 1877. 2) Wanyoike, G. N.; Matsumura, Y.; Onomura, O. Heterocycles 2009, 79, 339- 345. 3) Matsumura, Y.; Kinoshita, T.; Yanagihara, Y.; Kanemoto, N.; Watanabe, M.
Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8395-8398. 4) Moeller, K. D. Tetrahedron 2000, 56, 9527- 9554.
［基礎となった学術論文］
第１章
Onomura, O.; Kirira, P. G.; Tanaka, T.; Tsukada, S.; Matsumura, Y.; Demizu, Y.
Tetrahedron 2008, 64, 7498-7503.
第２章
