がん治療の基本
集学的治療の実際
埼玉医科大学国際医療センター 包括的がんセンター 婦人科腫瘍科 藤原恵一癌とは?
上皮細胞から発生した悪性腫瘍
間質細胞から発生した悪性腫瘍= 肉腫だが、悪性腫瘍 全体を「癌」と総称することが多い
良性腫瘍との違い
歯止めなく増殖する • 生体の秩序を無視した増殖 境界が不明瞭 周囲組織へ浸潤 遠隔臓器へ転移する • リンパ行性 • 血行性 • 播種性 これら要因の一つ以上 を有している (全てを満たす必要なし)悪性腫瘍と良性腫瘍の
悪性腫瘍 良性腫瘍 増殖形態 無秩序 ある程度増殖 たら止る 増殖形態 無秩序 ある程度増殖したら止る 腫瘍境界 不明瞭 明瞭 周辺臓器への浸潤 あり なし 遠隔転移 あり なし 22才女性 22才女性 巨大卵巣腫瘍 PET像卵巣がんの広がり方の特徴
腹腔内播種
原発巣が小さくても腹腔内に広がる場合がある
境界明瞭な子宮筋腫
大網転移を伴った子宮体癌
子宮体部親展を伴った子宮頸癌
一見子宮頸部、体部に止まっているように見えるが、 実は、子宮頸部傍組織、腹腔播種を伴っていた
リンパ行性転移
子宮体部癌肉腫 リンパ節転移血行性転移
大腸癌脳転移 肺転移 子宮頸癌骨転移による骨破壊 卵巣癌肝転移＋鎖骨上リンパ節転移PSTTの骨転移
腸骨転移 座骨転移癌治療の種類
局所療法 比較的早期の癌に適応される 手術療法 限局した組織の切除 放射線療法 手術よりも広範囲だが依然として領域的 全身療法 進行癌 血液癌に適応される 全身療法 進行癌、血液癌に適応される 化学療法 ホルモン療法 免疫療法 それぞれの基本的考え方、適応、問題点癌治療法の基本的考え方
-１-
手術療法
Pro (利点） • これができれば癌細胞は引き算で0にすることができるので、 最も理想的 Con （欠点） • 安全域をとらなければならない • 安全域をとらなければならない – 浸潤の境界が不明瞭であるため • 切除範囲が広くなると、癌周囲組織を犠牲にしなければならな い • すでに遠隔転移を伴っている可能性もある Consensus （共通認識） • きわめて限局した癌組織の切除にのみ有効癌治療法の基本的考え方
-2-
放射線、化学療法などの治療
幾何級数的に細胞数が減少するので、理論的には癌細 胞数を限りなく0に近づけることはできるが、完全に0にす るのは不可能 最終的には細胞性免疫の力に頼らなければならない?頼 癌治療（特に放射線療法、化学療法、免疫療法）において最も問題に なるのは、癌細胞が宿主の細胞から派生してできた、つまり、患者自 身の細胞によって形成されているということ手術療法
根治手術 拡大手術: 根治が期待できるが手術による、半永久的な 機能障害などの後遺症が問題となる • 広汎子宮全摘による膀胱障害、直腸障害など 適正な切除範囲を決定することが重要 根治を目指した縮小手術 • 根治を目指した縮小手術 姑息手術 癌に対する根治性はないが、患者のQOLの改善に有効 な手術 •消化管閉塞に対する人工肛門、バイパス手術など放射線療法
放射線照射範囲内のみに有効 全身的毒性は少ない 癌が照射野外に広がっていた場合は無効 癌細胞は正常細胞よりも放射線感受性が高い とはいえ、治療量の照射が行われた場合、照射範囲内に なんらかの障害が起こる • 急性放射線障害： 放射線宿酔、下痢など • 遅発性放射線障害： 直腸出血、皮下組織の線維化など 癌組織の放射線感受性の有無 扁平上皮癌： 高感受性 腺癌： 低感受性子宮頸癌放射線療法照射野
手術か放射線か？
同じ子宮癌Ib期でも
(同様の治癒率が期待できる） 高年齢、肥満、合併症を持った患者では、放射線療法を 選択する • 手術を行うリスクが高いから 若年者では手術法が選択される若年者 手術法 選択される • 放射線照射による腟萎縮などで、治療後の性交障害などQOL が損なわれることを防ぐため化学療法
抗癌剤などを用いた治療
適応
血行を介して全身に薬剤が分布するので、血液癌や転 移性癌など、手術、放射線では根治が望めない患者 (Induction chemotherapy) (Induction chemotherapy) 原発巣は手術、放射線で完全緩解にもって行けても、微 小転移が疑われる症例(Adjuvant chemotherapy) 腫瘍が大きく、化学療法でまず腫瘍を縮小させておいて から、手術、放射線療法を行う症例(Neoadjuvant chemotherapy)化学療法の理論と問題点
理論 化学療法 → 増殖中の細胞の分裂を阻害する 増殖速度： 癌細胞＞正常細胞 問題点 癌細胞 宿 細胞 も 癌細胞は、宿主の細胞から派生したもの • 増殖能の高い正常細胞の分裂が阻害される ＝ 副作用 • 細菌をターゲットとした抗生物質と異なり、薬剤の治療量と危険量と の差、つまり「投与量の安全域」が狭い 癌細胞によって抗癌剤に対する感受性は異なるが、副作用 はほとんど１００％確実に発現する化学療法剤の種類
殺細胞性抗癌剤
アルキル化剤(cyclophosphamideなど) 代謝拮抗剤(methotrexateなど) 坑癌抗生物質(mitomycin Cなど) 植物アルカロイド(vincristineなど) プラチナ製剤(cisplatin, carboplatinなど) Topoisomerase阻害剤 (etoposide, CPT-11など)Tublin阻害剤 (taxol, taxotereなど)
化学療法の有効性と疾患
著効 急性白血病 絨毛癌 精巣腫瘍 など 有効 ほとんど無効 胃癌 大腸癌 膵臓癌 肝臓癌 新薬登場 有効 卵巣癌 乳癌 子宮頸癌 子宮体癌 小細胞性肺癌 など 脳腫瘍 など 組織型によって異なる 肺癌 非小細胞肺癌 小細胞肺癌絨毛癌腹腔内転移巣より大出血 術中
転移性絨毛癌化学療法前
1000 10000 100000 1 10 100 1000 MEA療法 MTX : 450mg / body X 1day ( 2コース以降は100mg / body ) ETP : 100mg / body X 5days Act-D: 0.5mg / body X 5days β- hCG UCG βーhCG(ng/ml) UCG(IU/l) 10 100 0.01 0.1 1 MEA療法 手術 １回 目 ２回 目 ３回 目 （9/22) (11/7) (12/3) ４回 目 ５回 目 ６回 目絨毛癌抗腫瘍効果
化学療法前 化学療法後絨毛癌抗腫瘍効果
化学療法前 化学療法後絨毛癌抗腫瘍効果
化学療法前 化学療法後 1996.9.26 1997.4.16 β- hCG < 0.1 ng/ml10年後
抗癌剤の投与
ー 投与方法 ー 単剤 多剤併用 疾患によって用いられる薬剤が異なる• 急性白血病: daunorubicin, 6-MP, Ara-C, prednisolone • 肺癌: etoposide, doxorubicin, vincristine, cisplatin
乳癌 l h h id d bi i 5FU t t • 乳癌: cyclophosphamide, doxorubicin, 5FU, taxotere • 卵巣癌: platinum, paclitaxel
• 絨毛癌: methotrexate, actinomycin-D, etoposide
など
多剤併用療法の原則
有効性が確認された薬剤
作用機序が異なった薬剤
耐性、抵抗性の克服
毒性が重ならない薬剤
が できるだけ多量が投与できる
相乗効果、相加効果が期待できる
標準治療はどのようにして確立されたか
卵巣癌に対する標準的初回化学療法の変遷
Cisplatin - doxorubicin - Cyclophosphamide
Cisplatin - Cyclophosphamide Carboplatin Cyclophosphamide Carboplatin - Cyclophosphamide Cisplatin - Taxol Carboplatin - Taxol
GOG 111: DESIGN
Stage III suboptimal
R A N D CP Cyclophosphamide 750 mg/m² IV + Cisplatin 75 mg/m² IV q 3 weeks x 6 g p
and stage IV disease O M I Z E TP Taxol 135 mg/m² IV over 24 hr Cisplatin 75 mg/m² IV q 3 weeks x 6 N=384
GOG111: Overall Survival
0.8 0.9 u rv iv ing Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/ cyclophosphamide 1.0 0.7 0.6 0 5 Treatment Alive 35 28 150 174 Died 184 202 Total Survival (mo)Median
36.9 24.8 Relative Risk 0.69 – No. Pts 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Months from entry into study
Proportion s u 54 60 66 72 78 84 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
抗癌剤の投与
－ 投与量 － 投与量 標準治療量 High Dose • 総投与量が多量 High Dose-Intensity • 単位時間内の総投与量を高める • 単位時間内の総投与量を高める Dose-Dense 療法 • 比較的高用量の薬剤を頻繁に投与する 骨髄機能のサポートG-CSF (granulocyte colony stimulating factor)
末梢血幹細胞移植
骨髄移植
Ovarian Epithelial, Primary Peritoneal, or Ovarian Epithelial, Primary Peritoneal, or
Fallopian Tube cancer Fallopian Tube cancer
FIGO Stage II FIGO Stage II--IVIV Ovarian Epithelial, Primary Peritoneal, or Ovarian Epithelial, Primary Peritoneal, or
Fallopian Tube cancer Fallopian Tube cancer
FIGO Stage II FIGO Stage II--IVIV
Randomization Randomization N
NewewOvOvarianarianElElaborateaborate trialtrial: : NOVEL NOVEL trialtrial N
NewewOvOvarianarianElElaborateaborate trialtrial: : NOVEL NOVEL trialtrial
Conventional TC (c Conventional TC (c--TC)TC)
Paclitaxel 180mg/m Paclitaxel 180mg/m22, day 1, day 1 Carboplatin AUC 6.0, day 1 Carboplatin AUC 6.0, day 1
every 21 days for 6 every 21 days for 6--9 cycles9 cycles Conventional TC (c Conventional TC (c--TC)TC)
Paclitaxel 180mg/m Paclitaxel 180mg/m22, day 1, day 1 Carboplatin AUC 6.0, day 1 Carboplatin AUC 6.0, day 1
every 21 days for 6 every 21 days for 6--9 cycles9 cycles
Dose
Dose--dense weekly TC (dense weekly TC (dddd--TC)TC) Paclitaxel 80mg/m
Paclitaxel 80mg/m22, days 1,8,15, days 1,8,15 Carboplatin AUC 6.0, day 1 Carboplatin AUC 6.0, day 1
every 21 days for 6 every 21 days for 6--9 cycles9 cycles Dose
Dose--dense weekly TC (dense weekly TC (dddd--TC)TC) Paclitaxel 80mg/m
Paclitaxel 80mg/m22, days 1,8,15, days 1,8,15 Carboplatin AUC 6.0, day 1 Carboplatin AUC 6.0, day 1
every 21 days for 6 every 21 days for 6--9 cycles9 cycles
Stratification; Stratification;
Residual disease: Residual disease: <<1cm, > 1cm1cm, > 1cm FIGO Stage
FIGO Stage：： II vs. III vs. IVII vs. III vs. IV Histology
Histology：： clear cell/mucinous vs.serous/others clear cell/mucinous vs.serous/others
Treatment n Event Median PFS P value HR 95%CI
c-TC 319 200 17.2 mos.
Overall Survival
0. 6 0.8 1. 0 rv iv ing pr ogr es si on-fr eeTreatment n Event 3-yr survival P value HR 95%CI
c-TC 319 124 65.1% dd-TC 312 96 72.1% 0.0325 0.749 0.574-0.976 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0. 0 0 .2 0. 4
Months from randomization
P ropor tion s u rv
抗癌剤の投与
ー 投与経路 ー 静脈注射（点滴) 動脈内注入 局所注射 腹腔内注入 内服 薬剤によって最も適した剤形と投与経路を選択 することが重要GOG172 試験
III III 期期 卵巣癌卵巣癌 残存腫瘍径 残存腫瘍径<1cm<1cm パクリタキセル パクリタキセル135 mg/m2/24h135 mg/m2/24h シスプラチン シスプラチン7575mg/m2 IVmg/m2 IV 21 21日毎日毎 66コースコース パクリタキセル パクリタキセル135 mg/m2/24h135 mg/m2/24h シスプラチン シスプラチン100100mg/m2 mg/m2 IPIPD2D2 パクリタキセル パクリタキセル60 mg/m2 IP D860 mg/m2 IP D8 21 21日毎日毎 66コースコースArmstrong et al. ASCO2002 N Engl J Med 354:34-43, 2006
Median OS
IV 49.7 IP 65.6 RR= 0.75 (0.58–0.97)
Armstrong et al. N Engl J Med 354:34-43, 2006
IP療法Meta-Analysis
2heterogeneity (5 d.f.)= 3.1, p=0.68
Hazard ratio is not reported for the GONO study but it is calculated from the available data reported. Hazard ratio is not reported for the Greek study.
HR=0.784 (95%CI 0.693-0.886)
化学療法効果の判定
RECIST 基準
CR (Complete Response) • 腫瘍の完全消失が28日以上持続 PR (Partial Response) • 腫瘍の30%以上縮小が28日以上持続腫瘍の30%以上縮小が28日以上持続 SD (Stable Disease) PD (Progressive Disease)抗癌剤の副作用
骨髄障害 （白血球、好中球、血小板減少) 悪心嘔吐 （cisplatin, hexamethylmelamine) 口内炎(methotrexate, 5-FU) 手足症候群(liposomal doxorubicin など) 肺毒性(bleomycin, peplomycin) 心毒性(d bi i など) 心毒性(doxorubicinなど) 肝毒性(methotrexate, 6-MP) 腎毒性(cisplatin)神経毒性(vincristine, taxol, cisplatin)
脱毛(doxorubicin, etoposide, taxol)
皮下壊死(mitomycin C, doxorubicin) その他
抗癌剤の骨髄抑制とその対策
白血球減少、好中球減少 G-CSF投与による骨髄刺激 抗生剤、坑真菌剤投与による感染予防と治療 血小板減少 血小板減少 血小板輸血 骨髄移植と末梢血幹細胞移植抗癌剤による悪心嘔吐
発現機序
型 伝達路 特徴 即時型 血液→CTZ 消化管→迷走神経および 交感神経求心路 抗癌剤投与後、比較的短時間で出 現 精神・ 感覚・情動→大脳皮質 抗癌剤投与による嘔吐経験者に多 心理型 い 遅延型 即時型+精神・心理型 嘔吐が数日に及ぶ。抗癌剤の代謝 産物や精神的因子の関与化学療法時の悪心嘔吐の治療
ベンザミド （メトクロプラミド) 大量投与で錐体外路症状 ベンゾジアゼピン （ジアゼパムなど） 大量投与により睡眠誘導
ステロイド
(デキサメサゾン、ベタメサゾンなど)
遅延性嘔吐に有効。長期間投与は不可
5-HT
3受容体拮抗剤
グラニセトロン、オンダンセトロン パロノセトロン
ニューロキン（NK-1）受容体拮抗薬
アプレピタント癌の免疫療法
癌の免疫療法
-1-
免疫
(Immune)とは?
非自己を認識し、それを排除しようとする宿主の反応 • (例) 細菌、ウイルスに対する生体反応
癌細胞
癌細胞
宿主から発生した細胞のため •非自己とは認識されにくい • 癌細胞に特有で正常組織には欠けている特異的抗原が乏しい癌の免疫療法
-2-癌の免疫療法 宿主の免疫能を高めようとする 癌組織をできる限り非自己として認識させようとする 免疫療法の種類 免疫療法の種類 能動免疫療法 • 宿主の免疫能そのものを高め、癌細胞を直接排除させようとす る治療 受動免疫療法 • 腫瘍細胞で感作し、腫瘍細胞を認識できるようにしたリンパ球 や抗体を宿主に戻し直接的、間接的に腫瘍細胞を破壊する癌の免疫療法
-3-種類 例 能動的 非特異的 BCG、丸山ワクチン 特異的 HPVワクチン(予防的) プ ド 治療的 ペプチドワクチン(治療的) 受動的 抗体 モノクローナル抗体 ミサイル療法 細胞 養子免疫療法Development of HPV vaccine
Assembly of Virus-Like Particle (VLP)
Z-100 高用量 対 低用量
第Ⅲ相比較試験
子宮頸癌IIIB期 Randomization Radiation Therapy + Z-100 0.2μｇ Group L Radiation Therapy + Z-100 40μｇ Group H 二重盲検試験Fig. 3. K aplan-M eier estim ates of overall survival
50 75 100 Group H Group L va l ra te (%) 0 25 0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 Surv iv Log-rank test p =0.039 Time (years) Group H Group L 108 88 74 63 43 29 17 1 Numbers at risk 1 2 0 3 4 5 6 7
癌のホルモン療法
ホルモン感受性腫瘍
女性
(Estrogen感受性腫瘍)
乳癌 子宮体癌
男性
(Androgen感受性腫瘍)
男性
(Androgen感受性腫瘍)
前立腺癌ホルモン治療剤と疾患
種類 薬剤 適応症 Antiestrogen Tamoxifen等 乳癌 Medroxyprogesterone Acetate 子宮体癌Aromatase Inhibitor Aminoglutethimide等 乳癌
Gn-RH Leuprolide, Goserelin等 乳癌
前立腺癌
Antiandrogen Flutamide, Casodex 前立腺癌
分子標的療法
抗癌効果発揮の機序
従来の抗癌剤
前提 • 癌細胞は正常細胞よりも細胞分裂が盛んである。 細胞分裂の過程を阻害する細胞分裂 過程を阻害す
分子標的薬
癌細胞特有の分子機序をねらい打ちして増殖を阻害する分子標的薬剤の作用機序
癌細胞特有の増殖信号伝達系の一部や、増殖に不
可欠な血管新生機序をターゲットとしてその癌細胞
の増殖を抑制
薬剤の癌細胞に対する選択性が高いことから正常
薬剤の癌細胞に対する選択性が高いことから正常
細胞への副作用が少ない事が期待される
分子標的薬剤(Targeting Agent)
標的(Target)となるのは
細胞内信号伝達に関わるレセプターや様々な酵素な
ど
• ErbB, insulin growth factor, c-kitなどの増殖因子に対するレセ プター • Ras, Rafなどの遺伝子 • MAPK, PI3Kなどの酵素 • Akt pathway等 癌細胞と宿主の相互作用に関わるサイトカイン • 血管新生、細胞接着に関わる増殖因子 – VEGF 抗体、VEGFレセプター阻害TKI P TYR Kinase TYR Kinase PI3K Akt P P SH2 SOS Ras GTP SH2 GDPRas Raf P SH2 PLCγ PTEN Anti-ligand Therapeutics Anti-receptor Antibody Inhibitor of Ras Farnesylation Ras Inhibitor Raf Kinase PI3K Inhibitors Akt Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors
Transcription Factors Mitosis, Gene Expression,
Anabolism, Growth, Survival, Angiogenesis Activation of Anti-apoptotic Proteins mTOR p70s6k MAPK Erk Cyclin D CDK4 4E-BP1 Inhibitors MAPK Inhibitors ERK Inhibitors Inhibitors mTOR Inhibitors
分子標的薬剤
Hope 癌細胞特異的に作用する 有効性が高い 現実 癌細胞特異的に作用する 有効性が高い？ • 信号伝達バイパスバイパス経 有効性が高い 副作用が少ない • 信号伝達バイパスバイパス経 路の存在が明らかとなり、複 数のターゲット薬剤が必要で あったり、抗癌剤との併用が 必要 副作用が少ない？ • 期待はされたが、現実は分子 標的薬特有の毒性が出現する など問題点が明らかとなって いる。Multitargeted TKI 毒性
高血圧 疲労 血栓症の頻発 出血(鼻出血, 肺出血, 腫 瘍からの出血) 頭痛 さらに. . . 皮疹 骨髄抑制 悪心・嘔吐 下痢 神経毒性 消化管穿孔 肝機能酵素値異常 腫瘍部の疼痛 蛋白尿 甲状腺機能低下? その他、抗癌剤でも見られる副 作用癌に対する集学的治療
癌の集学的治療
集学的治療とは
手術、放射線療法、化学療法など複数の治療手段を組 み合わせて行うこと
Pro (利点)
Pro (利点)
お互いの欠点を補完する
Con (欠点)
副作用が増強する癌の集学的治療の例
子宮頸癌における広汎子宮全摘後の術後放射線
療法
若干の予後改善は認められるが、手術の後遺症と放射 線の晩期障害の二重苦
卵巣癌における術後化学療法
卵巣癌における術後化学療法
手術方法の進歩＋化学療法剤の進歩により予後は確実 に改善
乳癌における術前化学療法と乳房温存手術＋セン
チネルリンパ節生検
予後を犠牲にすることなく、縮小手術が可能となった化学療法併用放射線療法
Chemoradiation Therapy
化学療法剤を放射線に同時併用 • 放射線療法の効果を増強？ • 照射範囲外の微小転移巣に化療が有効？
適応
適応
子宮頚癌 肺癌 頭頚部癌など
併用薬
Cisplatin 併用が主流子宮頸癌における化学療法併用放射線療法
IIB期ーIII期 (GOG120試験)
卵巣癌治療
30年間の軌跡
抗癌剤治療の進歩 シスプラチン 1975年 カルボプラチン 1980年代 • 嘔気嘔吐、腎毒性、神経毒性が軽い • 抗腫瘍効果はシスプラチンと同じ 手術療法の進歩 Maximum Debulking Effort • 手術手技の進歩 腸管合併切除 パクリタキセル 1990年代 • シスプラチンとの併用で予後改善 • カルボプラチンとの併用でも – 予後同等に良好 – 副作用軽減 現在の標準治療薬は • カルボプラチンとパクリタキセルの併用 – 腸管合併切除 – 横隔膜切除 – 肝切除 – 脾摘 麻酔の進歩 術後管理の進歩30年前・・・・・
1975年
ベトナム戦争終結 山陽新幹線の岡山・博多間が開業。 大卒初任給 9万1272円 はやった歌 言葉 はやった歌、言葉 • シクラメンのかほり • あんたヨーコのなんなのさ30年前・・・・・
1976年
ロッキード事件 五つ子誕生 日本初の宅配便 はやった歌 言葉 はやった歌、言葉 • 昔の名前で出ています • 記憶にございません30年前・・・・・
1977年
日航機ハイジャック 王貞治 通算本塁打756号達成 円高進み 経済大打撃 円高進み、経済大打撃 • 1ドル240円を割る アップルコンピュータ創立 カラオケ（ブーム）到来 はやった歌、言葉 • 勝手にしやがれ、あんたのバラード • 普通の女の子に戻りたい30年前・・・・・
1978年
日中平和友好条約調印 成田空港開業 イギリスで試験管ベビー誕生 ノーパン喫茶開業（京都） はやった歌、言葉 • いい日旅立ち • 窓際族30年前・・・・・
1979年
藤原恵一 無事大学卒業 ウォークマン登場 全国電話自動化完了 自動車電話開始 大卒初任給 11万2525円 はやった歌、言葉 • ヤングマン、いとしのエリー • シカト30年前・・・・・
1980年
イラン・イラク戦争 広州事件 富士見産婦人科乱診事件 巨人長嶋監督辞任、王引退 はやった歌、言葉 • 雨の慕情、恋人よ • 赤信号みんなで渡れば恐こわくない 気をつけよう、ブス が痴漢を待っている卵巣癌の
5年生存率の推移
20 30 40 50 60 0 10 20 1973-75 1976-78 1979-81 1982-86 1987-89 1990-92 1993-95 1996-98 1999-2001 プラチナ前期 プラチナ期 タキサン期乳癌における術前薬物療法
術後薬物療法 術前薬物療法 あり 再発予防効果 あり あり 再発予防効果 あり わからない 個別治療効果 原発巣の大きさの 変化で判定 限定 乳房温存 可能性↑ 大規模 時間がかかる 臨床試験 小規模 短時間で可能Post-op AC vs
