再発・転移性頭頸部癌に対する免疫チェックポイント阻害薬 —2つの主要臨床試験の相違について—

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(1)10. 折舘伸彦ほか：. 頭頸部癌 47（1）：10—14，2021. 再発・転移性頭頸部癌に対する免疫チェックポイント阻害薬 —. 折. 2 つの主要臨床試験の相違について —. 舘伸. 彦 1）加藤真 2）村. 上裕. 美 3）. 要旨本邦では 2020 年 9 月現在，頭頸部扁平上皮癌に対して，ニボルマブ及びペムブロリズマブの 2 剤の免疫チェックポイント阻害薬が承認されており，実臨床でのエビデンスも集積されつつある。本稿では，これら 2 剤の承認取得の前提となった 2 つの臨床試験（CheckMate 141 試験及び KEYNOTE-048 試験）について，それぞれの対象患者，試験デザイン，併用薬及び対照薬の相違点を中心に概説する。特に，両試験では患者選択において，プラチナ製剤の前治療歴に関する基準が異なっていることから，その点についても解説したい。キーワード：頭頸部扁平上皮癌，ニボルマブ，ペムブロリズマブ，プラチナ抵抗性，プラチナ感受性. Immune checkpoint inhibitors for recurrent or metastatic head and neck cancer : Diﬀerences between two pivotal clinical studies : Nobuhiko Oridate1）, Makoto Katoh2）and Hiromi Murakami 3） Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Yokohama City University. 1）. Oncology Medical Affairs, Ono Pharmaceutical Co. Ltd.. 2）. Oncology Medical, Bristol-Myers Squibb K.K.. 3）. In Japan, as of September 2020, two immune checkpoint inhibitors, nivolumab and pembrolizumab, have been approved for squamous cell carcinoma of the head and neck, and clinical evidence is being generated. Here, we review the two clinical trials（CheckMate 141 trial and KEYNOTE-048 trial）that were registration studies for marketing authorization, focusing on the differences between the two studies in the eligible patients, study design, concomitant drugs, and control drugs. In particular, both trials have different eligibility criteria for prior platinum treatment, which will also be explained. Key words：Squamous cell carcinoma of the head and neck, Nivolumab, Pembrolizumab, Platinum-resistant, Platinum-sensitive ［Received Sep. 15, 2020, Accepted Nov. 26, 2020］. はじめに. 法の適応となるが，再発・転移判明後の全生存期間（OS）中央値は 1 年未満とされてきた 1）。. 頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）は，進行例では再発リス. 再発・転移性 SCCHN に対する全身化学療法は，長年に. クの高い予後不良の悪性腫瘍である。局所進行 SCCHN に. わたり CDDP+5-FU 併用療法（PF 療法）が実践上，標準. は，根治を目指して手術及び化学放射線療法が行われる. 治療として位置づけられてきたが，その治療効果は限定. が，再発・転移性 SCCHN では治療の選択肢が限られてい. 的であった。その後，分子標的薬であるセツキシマブが. る。救済手術や放射線治療が困難な場合には全身化学療. 登場し，CDDP+5-FU+セツキシマブ（EXTREME 療法）. 横浜市立大学耳鼻咽喉科・頭頸部外科学小野薬品工業株式会社メディカルアフェアーズ統括部オンコロジーメディカルアフェアーズ部 3）ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社メディカル部門オンコロジーメディカル. 別刷請求先：〒 163-1328 東京都新宿区西新宿 6-5-1 新宿アイランドタワーブリストルマイヤーズスクイブ，オンコロジーメディカル村上裕美. 1） 2）. ［令和 2 年 9 月 15 日受付，令和 2 年 11 月 26 日受理］.

(2) 11. 再発・転移性頭頸部癌に対する免疫チェックポイント阻害薬. の OS 中央値は 10.1 ヶ月と，PF 療法の 7.4 ヶ月と比較し. 法終了後 6 ヶ月以降に認められた），又は化学療法歴のな. て OS の延長効果が認められた 2）。日本人に対する. い，再発・転移性 SCCHN 患者が対象となっている（図 1）。. EXTREME 療法の有効性は，単アーム試験により別途確. 卵巣癌では，プラチナ製剤を含む前治療からプラチナ製剤. 認され，OS 中央値は 14.1 ヶ月であった 3）。本邦では 2012. 再投与までの期間が長くなるほど，プラチナ製剤再投与. 年 12 月に頭頸部癌に対してセツキシマブが承認され，再. 時の奏効率が上昇することが示されており8），プラチナ抵. 発・転移性 SCCHN に対しては EXTREME 療法が標準治. 抗性の定義が「6 ヶ月以内の再発・転移」とされていた 9）。. 療となった。再発・転移性 SCCHN に対してはプラチナ製. SCCHN においてもプラチナ抵抗性の定義として同基準が. 剤の前治療歴に関わらず，プラチナ製剤再投与が行われて. 採用された報告がある10）。. きたが，その忍容性や効果は限られている。日本人患者を. 本稿では，国際共同第Ⅲ相試験である CheckMate 141. 対象としたデータベース研究によると，プラチナ抵抗性. 試験，KEYNOTE-048 試験について概説する。. （プラチナ製剤併用療法の最終投与から 6 ヶ月以内に次治療に移行）の SCCHN 患者の 36% がプラチナ製剤の再投与を受けていたが，そのうち 54% の患者が 1 サイクルの. 再発・転移性 SCCHN に対するニボルマブの臨床試験： CheckMate 141 試験. みの投与であった。また，プラチナ製剤再投与の他に，. ニボルマブは SCCHN に対する抗 PD-1 抗体製剤として. タキサン系製剤や分子標的薬が用いられてきたが，高い. 2017 年 3 月に本邦で初めて承認された。. エビデンスレベルを有する治療法はなく，プラチナ抵抗性. CheckMate 141 試験（NCT02105636）は，プラチナ製剤. SCCHN 患者の治療はアンメットメディカルニーズが存在する. を含む化学放射線療法・化学療法終了後から 6 ヶ月以内に. 分野であった。. 病勢進行又は再発が認められた（プラチナ抵抗性）SCCHN. 近年，免疫チェックポイント阻害薬は多くの癌腫で有効. 患者を対象に，ニボルマブと対照薬の有効性及び安全性を. 性が認められ，悪性黒色腫，腎細胞癌，非小細胞肺癌では. 比較した無作為化非盲検国際共同第Ⅲ相試験である11）。. 4 年以上のフォローアップ期間を伴う長期的な有効性を示. 全 361 例の対象患者をセツキシマブ治療歴の有無で層別. すデータも公表されている5-7）。SCCHN でも臨床試験にお. 化し，2：1 の割合でニボルマブ群（240 例）又は対照群. いて OS 延長が認められ，2020 年 9 月現在，「再発又は遠. （治験担当医師が選択した治療薬として，メトトレキサー. 隔転移を有する頭頸部癌」を効能・効果として，2 剤の抗. ト，ドセタキセル又はセツキシマブのいずれか 1 剤）（121. Programmed cell death-1（PD-1）抗体（ニボルマブ及び. 例）に無作為に割り付けた。本試験には日本人患者が 27 例. ペムブロリズマブ）が承認されている。これら 2 剤の承認. 含まれ，ニボルマブ群が 18 例，対照群が 9 例であった 12）。. 4）. 取得の前提となった 2 つの臨床試験（CheckMate 141 試験. 対象患者 361 例中 347 例に対して治験薬が 1 回以上投与. 及び KEYNOTE-048 試験）では対象患者，試験デザイン，. され，治療期間中央値はニボルマブ群，対照群ともに 1.9 ヶ. 併用薬及び対照薬に違いがあることから，各臨床試験の内. 月，追跡期間中央値 5.1 ヶ月であった（データカットオフ：. 容，有効性及び安全性を十分に理解した上で，治療薬を選. 2015 年 12 月）。主要評価項目である OS 中央値は，ニボル. 択する必要がある。特に，両試験では患者選択においてプ. マブ群 7.5 ヶ月に対して対照群 5.1 ヶ月であり，ニボルマ. ラチナ製剤の前治療歴に関する基準が異なっている。すな. ブ群で有意な延長が認められた［ハザード比（HR）：0.70，. わち，ニボルマブの臨床試験である CheckMate 141 試験. 97.73% 信頼区間（CI）：0.51~0.96，p=0.01］。1 年全生存率. では，プラチナ抵抗性（プラチナ製剤併用療法の最終投与. 。はニボルマブ群 36.0%，対照群 16.6% であった（図 2a11））. から 6 ヶ月以内の再発・転移）SCCHN 患者が，ペムブロ. 無増悪生存期間（PFS）中央値は，ニボルマブ群 2.0 ヶ月，. リズマブの臨床試験である KEYNOTE-048 試験ではプラ. 対照群 2.3 ヶ月であり，両群に有意差は認められなかった. チナ感受性（プラチナ製剤を含む術後補助化学放射線療. （HR：0.89，95%CI：0.70～1.13，p=0.32）。. 図 1 CheckMate 141 試験と KEYNOTE-048 試験の対象患者.

(3) 12 頭頸部癌 47（1）：10—14，2021. （a）. 100. 折舘伸彦ほか：. 患者数. 死亡数. ニボルマブ群. 240. 133. 標準治療群. 121. 85. 1年全生存率. 16.6（8.6-26.8）. 5.1 （4.0-6.0）. HR：0.70 （97.73%CI：0.51-0.96） p＝0.01. ■ ■ ▲ ■ ■ ■ ■. 80. 50. ▲▲ ▲▲ ▲▲▲. 40 30. ▲. ▲▲. ■■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■■ ■■■■■■. ▲▲▲ ▲. 20. ニボルマブ群. ■ ■ ■ ■ ■■ ■ ■ ■■ ■ ■ ■■. ▲▲. 10 6. 240 121. 167 87. 109 42. 9. 52 17. 3.3（2.1-6.4）. 0.56（0.33-0.95）. ■. 60. 12. 15. 12ヵ月. 50 40. ■. 7 1. 39.2％. 18. 0 0. ニボルマブ群標準治療群. ■ ■ ■ ■ ■. ■. ニボルマブ群 ■. ■. 15.4％ 0. 3. 6. 9. ▲. 12. ■■ ■. 標準治療群. ▲. 15. 18. 21. 24. 27. 7 1. 5 1. 1 0. 0 0. 期間（月）. 患者数. 24 5. ■. ■■. 10. ▲ ▲. 期間（月）. 患者数. 7.7（3.1-13.8）. 26. HR （95%CI）. 70. 0. 3. 52. 標準治療群. 20. 標準治療群 ▲. 0. ニボルマブ群. 30. ■. ▲ ▲. 0. 全生存期間中央値月（95%CI）. 80. 全生存率︵%︶. 全生存率︵%︶. ■■ ■ ■■ ■■ ■ ■■ ■ ■■ ■ ■ ■ ■ ■■ ■ ■ ▲ ■ ■■■ ▲ ■■ ■■■ ▲ ■ ■ ▲▲ ■■. 60. 100. 患者数. 90. ▲▲ ▲ ■■ ■ ▲■. 70. （b）. 36.0（28.5-43.4） 7.5 （5.5-9.1）. ■ ■ ▲. 90. ニボルマブ群標準治療群. 全生存期間中央値月（95%CI）. 52 26. 34 16. 27 10. 22 6. 18 4. 9 1. Copyright ©2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Translated with permission.. 図 2 CheckMate 141 試験の全生存率（a）初回データカットオフ時の全症例群における OS。文献 11 より転載（b）局所進行病変に対するプラチナ製剤投与後 6 ヶ月以内の再発後に，一次治療としてニボルマブ又は対照薬を投与されたサブグループにおける 1 年目フォローアップ時の OS。文献 13 より転載 CI：信頼区間，HR：ハザード比。. 全 Grade 及び Grade 3/4 の有害事象の発現率は，ニボ. なお，上述の公表論文の他，各カットオフデータを用い. ルマブ群で 58.9%（139/236 例）及び 13.1%（31/236 例），. たサブグループ解析及び事後解析が公表されているので，. 対照群で 77.5%（86/111 例）及び 35.1%（39/111 例）であり，. 併せて参照されたい 15-17）。. 対照群と比べてニボルマブ群において低かった。ニボルマブ群で認められた主な有害事象は，疲労，悪心，発疹，食. 再発・転移性 SCCHNに対するペムブロリズマブの臨床試験： KEYNOTE-048 試験. 欲減退及びそう痒であった。本試験では，1 年目のフォローアップ解析が実施され，. ペムブロリズマブは 2019 年 12 月に本邦で SCCHN に対. このデータを用いて局所進行病変に対してプラチナ製剤を. して承認された。. 含む補助化学療法・化学放射線療法実施後 6 ヶ月以内に増. KEYNOTE-048 試験（NCT02358031）は，プラチナ製. 悪した症例を対象とした事後解析を実施している（データ. 剤を含む術後補助化学放射線療法終了後 6 ヶ月以降に認め. カットオフ：2016 年 9 月）。公表された論文 13）ではこの解. られた（プラチナ感受性），又は化学療法歴のない，再発・. 析対象集団（図 1）を「局所進行病変再発後の再発・転移. 転移性 SCCHN 患者を対象として，ペムブロリズマブ単. としての一次治療群」と定義しているが，実臨床では初回. 独療法（単独群）とセツキシマブ + プラチナ製剤 + 5-FU. 治療としてのプラチナ製剤を含む化学放射線療法を「一次. 併用療法（標準治療群），又はペムブロリズマブ + プラチ. 治療」に含める場合もあるため，本解析集団の「一次治. ナ製剤 +5-FU 併用療法（併用群）と標準治療群の有効性. 療」群と区別されたい。1 年目フォローアップ解析に含ま. 及び安全性を比較することを目的とした無作為化非盲検. れる全症例 361 例のうち，局所進行病変再発後の一次治療. 国際共同第Ⅲ相試験である18）。主要評価項目は，OS 及び. として 52 例がニボルマブを，また 26 例が対照薬の投与を. PFS であった。本試験では，全体集団での解析に加えて，. 受けた。1 年目フォローアップにおける全症例の OS 中央. Programmed cell death-ligand 1（PD-L1）発現レベル別の. 値は，ニボルマブ群 7.7 ヶ月に対して対照群 5.1 ヶ月であ. 有効性が検討された。PD-L1 発現レベルの評価には PD-L1. り，ニボルマブ群で有意な延長が認められた（HR：0.71，. を発現した腫瘍細胞数及び周辺の免疫細胞（マクロファー. 95%CI：0.55～0.90）。「局所進行病変再発後の一次治療群」. ジ及びリンパ球）数を総腫瘍細胞数で除し，100 を乗じた. における OS は，ニボルマブ群 7.7 ヶ月に対して対照群. 値［PD-L1 combined positive score（CPS）］19）を用いた。. 3.3 ヶ月であり，ニボルマブ群で OS の延長が認められた. 全 882 例のうち日本人患者は 67 例含まれていた 20）。中間. （HR：0.56，95%CI：0.33～0.95，図 2b ）。. 解析時点（2018 年 6 月データカットオフ）での追跡期間中. 13）. これまでに 2 年のフォローアップ解析データ及びその. 央値は，単独群，併用群，標準治療群で，それぞれ 11.5 ヶ. アジア人サブグループ解析結果 15）も報告されており，2 年. 月，13.0 ヶ月，10.7 ヶ月であった。. のフォローアップ解析時（データカットオフ：2017 年 9 月）. 中間解析時点での単独群と標準治療群の比較では，全. の 24 ヶ月全生存率は，ニボルマブ群 16.9%，対照群 6.0%. 体集団の OS 中央値が単独群（301 例）で 11.6 ヶ月，標準. であり，アジア人集団ではニボルマブ群 22.7%，対照群 0%. 治療群（300 例）10.7 ヶ月であり，標準治療に対する単独. であった。. 療法の非劣性が示された（HR：0.85，95%CI：0.71～1.03，. 14）.

(4) 13. 再発・転移性頭頸部癌に対する免疫チェックポイント阻害薬. （a）. 100 12ヵ月. 90. 24ヵ月. 80. 全生存率︵%︶. 70 60 49%. 50 40. 29%. 44%. 30. ペムブロリズマブ単独群. 20. 20%. 10 0. 0. 5. 10. 15. 20. 25. 標準治療群 30. 35. 40. 45. 50. 期間（月）. 患者数（打ち切り）. ペムブロリズマブ単独群 301 （0） 225 （2） 172（2） 125 （4） 81 （24） 37 （55） 18 （71） 2 （86）標準治療群 300 （0） 245 （1） 158（2） 107 （2） 57 （19） 26 （40） 10 （51） 1 （59）. 0 （88） 0 （60）. 0 （88） 0（88） 0 （60） 0 （60）. （b）. 100 12ヵ月. 90. 24ヵ月. 80. 全生存率︵%︶. 70 60. 53%. 50 40. 29%. 44%. 30. ペムブロリズマブ併用群. 20 19%. 10 0. 0. 5. 10. 15. 20. 25. 標準治療群 30. 35. 40. 45. 50. 期間（月）. 患者数（打ち切り）. ペムブロリズマブ併用群 281 （0） 227 （0） 169（0） 122 （1） 75 （22） 40 （47） 10 （74） 1 （83）標準治療群 278 （0） 227 （1） 147（2） 100 （2） 51 （19） 20 （40） 5 （51） 1 （54）. 0 （84） 0 （55）. 0 （84） 0（84） 0 （55） 0 （55）. 図 3 KEYNOTE-048 試験の中間解析時点の全生存率（a）ペムブロリズマブ単独投与群と標準治療群の OS。（b）ペムブロリズマブ + プラチナ製剤 +5-FU 併用療法群と標準治療群の OS。（a）（b）ともに文献 18 より転載. p=0.0456，図 3a18））。一方，CPS 20 以上の患者群の OS 中. 0.53～0.80，p＜0.0001）。なお，2020 年 8 月に日本頭頸部. 央値は，単独群（133 例）で 14.9 ヶ月，標準治療群（122 例）. 癌学会から，本試験の CPS 別解析結果に基づく推奨レジ. で 10.7 ヶ月であり，OS の有意な延長が認められた（HR：. メンが発表されている21）。. 0.61，95%CI：0.45~0.83，p=0.0007）。CPS 1 以上の患者群. PFS は，併用群，単独群ともに標準治療群に対する優. の OS 中央値は，単独群（257 例）で 12.3 ヶ月，標準治療. 越性は示されなかった。. 群（255 例）で 10.3 ヶ月であり，OS の有意な延長が認め. 最終解析時点での単独群の安全性プロファイルは，標準. られた（HR：0.78，95%CI：0.64~0.96，p=0.0086）。. 治療群に比べて良好であり，併用群は，標準治療群と同. 中間解析時点での併用群と標準治療群の比較では，全体. 様であった。Grade 3 以上の有害事象の発現率は，併用群. 集団の OS 中央値が併用群（281 例）で 13.0 ヶ月，標準治療群. 72%（198/276 例），単独群 17%（51/300 例），標準治療群. （278 例）で 10.7 ヶ月であり，併用群の OS の優越性が示さ. 69%（199/287 例）であった。主な有害事象は，併用群で. 。れた（HR：0.77，95%CI：0.63~0.93，p=0.0034，図 3b ）. は貧血，悪心であり，単独群では疲労，甲状腺機能低下症. 中間解析では CPS 20 以上の患者群 OS の優越性は示され. などであった。. 18）. ず，CPS 1 以上の患者群の統計学的検定は実施されなかったが，2019 年 2 月に実施された最終解析では，両集団とも. まとめ. に併用時の OS の優越性が示された。最終解析時点におけ. 免疫チェックポイント阻害薬の開発により，再発・転移. る，CPS 20 以上の患者群の OS 中央値は，併用群（126 例）. 性 SCCHN 患者の治療は新たな段階に入った。現在，ニボ. で 14.7 ヶ月，標準治療群（110 例）で 11.0 ヶ月であった. ルマブ及びペムブロリズマブの 2 剤が本邦で承認されてい. （HR：0.60，95%CI：0.45~0.82，p=0.0004）。CPS 1 以上の. るが，承認の基となった臨床試験では対象患者及び比較対. 患者群の OS 中央値は，併用群（242 例）で 13.6 ヶ月，標準. 照群に相違がある。CheckMate 141 試験では，これまでア. 治療群（235 例）で 10.4 ヶ月であった（HR：0.65，95%CI：. ンメットメディカルニーズであったプラチナ製剤を含む化学.

(5) 14 頭頸部癌 47（1）：10—14，2021. 放射線療法・化学療法終了後から 6 ヶ月以内に病勢進行又は再発が認められた（プラチナ抵抗性）SCCHN 患者に対してニボルマブの治療ベネフィットが示された。事後解析においては全症例群とともに，局所進行病変再発後の再発・転移に対する一次治療群でも，治療ベネフィットは維持されていた。一方，KEYNOTE-048 試験では，プラチナ製剤を含む術後補助化学放射線療法終了後 6 ヶ月以降に認められた（プラチナ感受性），又は化学療法歴のない，再発・転移性 SCCHN 患者に対して，ペムブロリズマブとプラチナ製剤との併用に加え，ペムブロリズマブ単独投与での治療ベネフィットあるいは標準治療に対する非劣性が示された。両薬剤とも効能・効果は「再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌」であるが，臨床試験の対象患者は異なっており，プラチナ製剤の前治療歴に関する違いを理解したうえで適切な薬剤選択をすることが重要である。折舘伸彦はブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社より講演料を受理している。加藤真は小野薬品工業株式会社の社員である。村上裕美はブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社の社員である。謝辞本論文の作成及び投稿に関する費用はブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社及び小野薬品工業株式会社が負担しました。本論文の作成にあたり，執筆の支援をいただきました EMC 株式会社に御礼申し上げます。文献 1） Grünwald V., Chirovsky D., Cheung W.Y., et al : Global treatment patterns and outcomes among patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: Results of the GLANCE H&N study. Oral Oncol 102： 104526. doi: 10.1016/j.oraloncology.2019.104526. 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