[依頼総説]成人T細胞白血病・リンパ腫に対する現在の治療戦略: 沖縄地域学リポジトリ

Title

[依頼総説]成人T細胞白血病・リンパ腫に対する現在の治

_療戦略

Author(s)

福島, 卓也

Citation

琉球医学会誌 = Ryukyu Medical Journal, 31(1-2): 1-6

Issue Date

2012

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12001/11501

成人

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細胞白血病・リンパ腫に対する現在の治療戦略

福 島 卓 也

琉球大学医学部保健学科病態検査学講座血液免疫検査学分野

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ABSTRACT

成人T細胞白血病・リンパ腫 (ATL)は， human T-lymphotropic virus type-Iのキャ リアに発症する T細胞腫虜で，沖縄・九州老中心とする西南日本に多発する.急性型，リンパ 腫型，慢性型，くすぶり型の4病型に分類され，前者 2つをaggressiveATL，残りの2つを1ll -dolent ATLとして治療方針が決められる.aggressive ATLは多剤併用化学療法が行われるが， 生存期間中央値は約l年と予後不良である.同種造血幹細胞移植により治癒と思われる症例が 得られているが，移植関連死亡の克服が課題である.最近抗CCR4抗体が保険適用になり，化学 療法併用による治療効果が期待されている.indolent A TLは無治療で経過観察することが多い が，現在ジドブジン十インターフェロン併用療法の臨床研究が行われている.Ryukyu Med. J.， 31 (I， 2)1~ ι 2012

Key words: ATL， HTLV-1， chemotherapy， allo司HSCT，anti-CCR4 antibody

はじめに 成人T細胞白血病・リンパ腫 (adultT-cell leuke -mia-lymphoma: ATL)は，沖縄・九州地方在中心と する西南日本に多発する T細胞腫虜として， 1977年内 山，高月らによって提唱された疾患概念である1) 1980 年代のはじめには原因ウイルスとして human T -lymphotropic virus type-I (HTLV-1)が発見され た25) WHO分類においてATLは，高度の核異型そ 伴ったリンパ球より構成される， HTLV-1によって引き 起こされる末梢性 T細胞腫療と定義されている6) ATLは多彩な臨床病態をとり， flower cellと呼ばれ る異常リンパ球の増殖を主体とした白血球増多，リンパ 節腫脹，皮膚病変， ATL細胞の浸潤による多臓器障害， 高LDH血症，高カルシウム (Ca)血症，日和見感染 症などが出現する.世界的に見ると日本以外では中央ア フリカ，中南米出身者に高頻度に発生している. HTLV-1キャリアは現在日本に約110万人存在し，キャ リアからの ATL の発症は年間1.000人に0.6~0.7人とさ れる7.8) HTLV-1の感染は，感染細胞が正常リンパ球 に直接接触して成立するため感染リンパ球が他人に移 入されることが必要で，感染経路して輸血，性交，母乳 が知られている.この中でATL発症に繋がる重要な感 染経路は母乳である. ATLの発症は20歳代以下では稀で， 30歳代から徐々 に増加し， 60歳頃をピークにして徐々に減少する.こ れらのことより ，1人のHTLV-1キャリアでみると， 生涯でATLを発症する割合は約5%程度ど考えられる. 近年HTLV-1キャリアと ATL患者の高齢化が進んで いる9，10) 1991年にJapanClinical Oncology Group (JCOG) リンパ腫グループによる813例のATL患者の全国実態 調査をもとに，多変量解析による予後因子として年齢， performance status，総病変数，高Ca血症，高LDH 血症が同定されたω.そして予後因子解析と臨床病態の 特徴から「急性型JIリンパ腫型JI慢性型JIくすぶり 型」の4臨床病型分類 (Table1)が提唱されている12に そして急性型，リンパ腫型，予後不良因子 (LDH，ア ルブミン， BUNのいずれか1つ以上が異常値)を有す る慢性型の患者は急速な経過を辿ることが殆どであり， それぞれの生存期間中央値 (MST)は6ヶ月，10ヶ月， 15ヶ月であることから aggressiveATLと呼ばれる.

2 Treatment for ATL 一方，くすぶり型および、予後不良因子を有していなし、慢 性型の患者は，比較的緩徐な結晶を辿り，それぞれの4 年全生存 (OS)割合は約63%と約70%である13)ことか ら， indolent ATLと呼ばれる. aggressive A TLに 対 す る 化 学 療 法 aggressiveATLは急速な経過を辿ることが殆どで あることから，非ホジキンリンパ腫と同様の化学療法が 行われることが一般的であるが， 1980年代までのMST は約 8~10 ヶ月と極めて予後不良で、あった山7) 1994年 から行われた8剤の抗がん剤を用い，さらに積極的な頼 粒球コロニ←刺激因子の使用により治療間隔を短縮し治 療強度者高め，中枢神経浸潤予防としてメソトレキセー トとプレドニンの髄注者併用したVCAP-AMP-VECP 療法の第H相記験 (JCOG9303)では， MSTが13ヶ月， 2年OS割 合が31.3%と，それまでのATLの治療成 績山8)と比較して良好な成績が得られた (Table2)凶)

そして1998年から VCAP-AMP-VECP療法と非ホジキ

ンリンパ腫の標準治療のーっとみなされている

CHOP-14療法とを比較する第皿相試験 (JCOG9801)が行わ

れた.その結果，完全寛解 (CR)割合はVCAP-AMP -VECP療法群がCHOP-14群よりも優れていた (40%

vs 25%

に

1年 無 再 発 生 存 割 合， 3年OS割 合 は

VCAP-AMP-VECP療法群が28%と24%，CHOP-14

群が16%と13%で，両群に有意差はなかったがいずれ もVCAP-AMP-VECP群 が 上 回っ て い た . 毒 性 は VCAP-AMP-VECP群が高かったが許容範囲であっ た20にこれらの結果より現在VCAP-AMP-VECP療法 は， aggressiveATL ~こ対する標準化学療法のーっと 位置付けられている. Table 1 Diagnostic criteria for clinicalsubtype of ATL'2) くすぶり型 慢性型 リンパ腫型 急性型 抗HTLV←1抗体 十 十 + 十 リンパ球数 (x109/1) く4 二三4 く4

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異常リンパ球 ミ5% 十 三五1% 十 花細胞 時折 時折 十 LDH 正常上限の1.5倍 以 下 正 常 上 限 の2倍以下

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補正カルシウム値 (mEq/l) く5.5 <5.5 くl>: くl>: 組織で確認されたリンパ節腫脹

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腹水

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胸水

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消化管

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本:他の病型で規定される条件以外の制約はないととそ示す，ホネ:他の条件そ満たせば必須ではない

Table 2 Comparison of JCOG clinical trialsfor aggressive ATL

CR割合(%) 寛 解 割 合 ( %) MST (月) 2年OS割 合 (%) (CR+部分寛解) (95% CI) (95% CI) LSG 4 (JCOG8701) (n=43)18) 42 12(5 yr) LSG 11(JCOG9109) (n=62)17) 28 52 7.4 17 LSG 15(JCOG9303) (n=92)19) 36 83 13.0 31.3 (9.8-16.7) (21.6-40.2)

aggressive ATLに対する 同種造血幹細胞移植療法 (allo-HSCT) aggressiveATLに対する化学療法の治療成績は向 上したが，最も良好な成績でもM8Tは1年をわずかに 超える程度で，再発する症例がほとんどであり，依然と してaggressiveATLは治療難反応性の予後不良の疾 患である.そこで治癒を目指した治療法として1990年代 より多くの施設でallo-H8CTが施行され，当初単施設 からの少数例の報告ではあるが，化学療法では得難い長 期生存例が報告された.その後多施設共同の後方視的解 析の結果が報告されて， 1年08割合約50%，3年08 割合が約45%と有望な成績が報告された (Fig. 1)21 24) • そして大規模な後方視的調査として日本造血細胞移植学 会，骨髄移植推進財団，日本さい帯血パンクネットワー クのデータベ←スをもとに， allo-H8CTが施

f

子された ATL 386例について解析が行われ，全体の3年08割 合が33%，さらにドナー別では HLA一致血縁41%， HLA不一致血縁24%，非踏ま39%，さい帯血17%と報 告されたω. これらの報告は， allo-H8CTを施行し得た，全身状 態が良好で若年の溜尺された一群に対する成績であるが， 化学療法単独と比較して有望と考えられる.そして有望 な 成 績 を も た ら す 要 因 の ー っ と し て 移 植 片 ATL (graft-versus-ATL:GvATL)効果の存在が示唆され ている23，26，21) ただしいずれの報告でも移植片対宿主病， 感染症などによる30-40%の高い移植関連死亡が報告さ れおり，これを減少させるための対策が必要である.そ の一つの方法として骨髄非破壊的前処置法を用いた allo-H8CT (RI8T)がある.50~70歳の高齢者 ATL 者対象としたRI8Tの臨床試験が行われ，有望な成績 が報告されている21，29) さらに先のデ←タベ←スをもと に，骨髄破壊的同種移植 (MA8T)とRI8Tの比較を 目的とした解析で， MA8Tは移植関連死亡がRI8Tに .8 0 f !!.6 ω 0 .4 .2

。

3戸yerOS rate: 45.3% (n=40) 500 1000 1500 2000 Time from t悶nsplantation(day) Fig， 1 The 3-year overallsurvivalrate of 40 patients

with aggressive ATL who received allo・HSCTwas

45.3%.臨 比べて高かったがR18Tでは再発割合が高く， 08でみ た場合両者に差はみられないことが報告されたω. ATLに対する allo-H8CTは化学療法では得難い長 期生存例が観察されており有効な治療法といえる.しか しドナ←選択，前処置法，感染症予防法などコンセンサ スが得られていない部分も多い.また高いリスクに見合 う有効な治療法であるのか結論は得られていない.現在 日本でaggressiveATLに対する allo-H8CTを用いた 前向き臨床試験 (JCOG0907)が進行中である. ATLに対する allo-HSCT後生体内動態 これまでに述べたように ATLに対する allo-H8CT により，長期生存し治癒と思われる症例も多数観察され ている.その過程でHTLV-1の排除は必須であるのか を確認するため， allo-H8CT後長期生存ATL患者検 体を用いて， HTLV-1の動態を調査した.長崎大学とそ の関連施設においてallo-H8CT者受けたATL患者の 末梢血リンパ球を経時的に採取し，real time PCR法 を用いてHTLV-1プロウイルスDNAの定量を行った ところ，一旦検出感度以下となった症例においても再度 上昇し，ほとんどの症例においてHTLV-1感染細胞が 残存した状態で生存していることが明らかになった.そ こでこれらの患者のATLクローンの消失在確認するた めに， inverse PCR法により HTLV-1組み込み部位の DNA配列者決定した後，新たなATL細胞特異的プラ イマーを設定してPCRt，r施行した.すると長期生存し ながら HTLV-1感染細胞が残存している症例のほとん どで， ATLクローンの消失が確認された (Fig.2).次 にこれら HTLV-1感染細胞の由来者調べるため，末梢 血リンノミ球者1L-2存在下のコロニーアッセイ法で培養・ 増幅した後，DNAを抽出し異性間移植の場合はY染 色体上の8RY遺伝子を，向性間移植の場合はVNTR t，r利用したPCR法で，リンパ球がドナー由来か，レシ ピエント由来かそ解析した.するとHTLV-1感染細胞 の多くが，ドナー由来のリンパ球であった.中でも非 HTLV-1キャリアドナ←から移植を行った症例でも，移 植後のHTLV-1感染細胞はドナー由来となっており ， このことは移植後患者体内に出現したドナー由来リンパ 球が，残存したHTLV-1に新たに感染したことを示し ていた31) このように ATLに対する allo-H8CT後長期生存し 治癒した可能性のある症例においても， HTLV-1感染細 胞は消失せず，一部の症例では繍直後出現したリンパ球 に新たに感染して，殆どの症例がキャリアの状態にある ことが判明した.ただ鱗沖庁した22例中1例でATLクロー ンが消失し， HTLV-1感染細胞も検出限界以下，抗 HTLV-1抗体も陰性となった症例が観察された.これ はallo-H8CTにより ATLおよびHTLV-1感染いずれ も治癒に至ったことそ示す所見である.allo-H8CTに

4 Treatment for ATL

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time from transplan也岨on(month)

Fig. 2 In most patients with aggressive ATL who survived for long timeafter allo・HSCT，HTLV-l provirus

load did not disappear by real-time PCR. And tumor-specific PCR tests demonstratedthat most ofHTLV-l・ positive cells that remained long after transplantation were not primary ATL cells.3 1) より HTLV-1が排除された可能性老示した報告は， HTLV-1キャリアである再生不良性貧血患者に allo -HSCTを施行したところ， HTLV-1抗体が消失したと いう河らの報告3 現性』にこついて現在も検討中である. lndolent ATLに対する治療 九州および沖縄の40施設におけるくすぶり型および 慢性型ATL337例者対象とした後方視的解析の結果ω， くすぶり型，慢性型のMSTはそれぞれ5.2年と3.6年で あった.そのサブグル←プ解析において，くすぶり型で は無治療群と抗がん剤投与群との間で生存期聞に差は認 めなかった.一方，慢性型では無治療群の方が抗がん剤 投与群よりも有意に生存期聞が長かった (MST7.4年 対2.0年).また，単施設での後方視的時開報告によると， 1974年から2003年にくすぶり型 (25例)，慢性型(予後 不良因子者有する慢性型37例，予後不良因子者有さな い慢性型26例，不明2例)と診断され，増悪するまで 無治療経過観察が行われた計90例では，観察期間中央 値が4.1年の時点で12人が10年以上生存していた.しか し， 2年， 5年， 10年， 15年生存割合はそれぞれ約60 %， 47%， 23%， 13%と長期予後は不良であった33) 以上のようにindolentATLの長期予後は決して良 好ではないが，現時点で有効な治療法は見出されておら ず，急性転化がみられるまで無治療で経過観察されるこ とが一般的である.欧米では，インターフェロンα (IFN)とジドブジン (AZT)の併用療法が， aggres -sive ATLに対して有望な奏効割合が報じられ34J5)，さ らに欧州と北中南米での後方視的併合解析において， 白 血化していないリンパ腫型よりも白血化している急性型， 慢性型，くすぶり型で本治療法が有用であったことが報 告された紛.これらの結果をうけ， わが国では， indo -lent ATLに対する IFN/AZT療法と無治療経過観察 療法との比較臨床試験 (JCOG1111)が計画されてい る. ATLに対す る 治療法開発の展望 Aggressive A TLに対する新しい治療薬として， ATL細 胞 表面に存 在 するchemokinereceptor 4 (CCR4)そ認識して結合する抗CCR4抗体であるモガ ムリズマブが開発され， 単剤による第1/ II相臨床試験 において約5叩0%の奏効率宅在E認めた/::..37，3刈3邸玖B 2012年5月モガガ、ムリズズ、マブブ、は再発.難治ATLに対して 保険適用となった.また現在，初発のaggressiveA TL ~対象としたモガムリズマブと VCAP-AMP-VECP と の併用療法の第皿相臨床試験が進行中であり，初発ag -gressive ATLに対する有効性の評価結果が待たれる. さらに骨髄破壊的前処置法および骨髄非破壊的前処置法

を用いたallo-HSCTの臨床試験も進行中である.最近 aggressive ATLに対する 2つの予後予測モデルが提 唱された則。) しかしいずれにおいても， low risk群で さえMSTは16ヶ月， 14ヶ月と極めて予後は不良である. 治療成績の向上を目指した臨床研究により，より有効な 治療薬，治療法の開発が望まれる. 文 献 1) Uchiyama T， et al:Adult T-cellleukemia: clini -cal and hematologicfeaturesof 16 cases. Blood 50: 481-492， 1977. 2) Poiesz BJ， etal:Detectionand isolation oftype C retrovirus particles from freshand cultured lymphocytes ofa patient with cutaneous T-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA 77: 7415 -7419， 1980.

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