第 445 回東京医科大学臨床懇話会

(1)

第 445 回東京医科大学臨床懇話会

インフリキシマブ治療中断後、神経症状が顕性化した Behçet 病 Behçet’s disease with neurological symptoms after Infliximab interruption

日時

: 2014

年

12

月

16

日（火）18 : 30〜19 : 30 会場

:

東京医科大学病院 6階臨床講堂当番分野

:

東京医科大学眼科学分野

:

東京医科大学病院脳神経外科

東京医科大学病院リウマチ・膠原病内科司会

:

毛塚剛司（眼科学分野准教授）

発言者

:

三橋良輔（眼科学分野）

秋元治朗（脳神経外科教授）

沢田哲治（リウマチ・膠原病内科准教授）

後藤浩（眼科学分野主任教授）

東医大誌 73（3）

: 308

^-

318, 2015

臨床懇話会

毛塚（司会）

:

時間となりましたので、第

445

回東京医科大学臨床懇話会を開催したいと思います。

司会は、私、眼科の毛塚が担当いたします。

本日の臨床懇話会では、ベーチェット病の症例を取り上げる予定です。

ベーチェット病は、眼科的側面のみならず、膠原病的な側面、神経学的な側面等、多岐にわたります。

学生の諸君は、特に多方面から見た疾患というイメージで捉えてほしいと思います。

今回は、まず初めに症例プレゼンを眼科の三橋良輔先生に講演していただき、その後にリウマチ・膠原病内科の沢田哲治先生にベーチェット病の一般的な解説をしていただきます。さらに脳神経外科の秋元治朗先生に神経学的な側面からお話ししていただく予定です。まず初めに、症例プレゼンをよろしくお願いします。

三橋（眼科）

:

ベーチェット病に関しては、インフリキシマブ（抗ヒト

TNFα

抗体）の使用が認可されて以来、難治性のベーチェット病に対しての治療選択肢が増えました。

インフリキシマブは、既存の治療法に比べてベー

チェット病による眼炎症発作を強力に抑制することは明らかですが、治療を中止するための基準等については、いまだ確立したものはありません。

今回、我々はインフリキシマブ治療を自己中断後に神経ベーチェット病と思われる症状を呈した一例を経験したので、報告いたします。

症例は、

38

歳男性。

2005

年に左眼の視力低下を自覚し、近医を受診。網膜静脈閉塞症の診断で治療施行されたが増悪と寛解を繰り返し、右眼にも同様の所見を繰り返すため、ベーチェット病が疑われ、

2006

年

2

月に東京医大眼科に紹介となりました。

既往歴は特になく、眼外症状としては、口腔内アフタ、関節痛、頭痛、かみそり負けなどが見られました。

初診時の眼所見です。右眼の矯正視力は

0.1

、左眼矯正視力

0.2。眼圧は正常です。前眼部所見は、

角膜後面沈着物がみられ、隅角には

pigment pellet

が見られました。中間透光体には異常はみられませんでした。眼底所見には、両眼ともに視神経乳頭の発赤と黄斑部の浮腫がみられました。

経過ですが、当院受診後間もなくベーチェット病

(2)

と診断し、コルヒチンの内服を開始しました。治療経過中、黄斑浮腫に対しては、トリアムシノロンのテノン嚢下注射を施行しています。治療開始後にも網膜静脈分枝閉塞症様の出血と滲出性変化を伴った黄斑浮腫を認めました。必要に応じてプレドニゾロンの短期内服治療なども併用しましたが、発作と寛解を繰り返していたため、

2007

年に使用可能となったインフリキシマブ療法を開始しました。その後、

インフリキシマブは

2012

年

2

月の

34

回目まで施行しました。経過中、小発作を起こすこともありましたが、両眼ともに視力

0.6

を維持していました。しかし、

2012

年

4

月に倦怠感を理由に来院せず、以後、

インフリキシマブ治療は中断していました。

インフリキシマブ自己中断から

4

カ月後、突然の右の片麻痺と構音障害が出現したため、近医の脳神経外科を受診し、MRIで脳幹部に腫瘤と思わせる病変が発見されました。脳浮腫改善のために、同院でグリセオールとベタメタゾンの点滴が行われました。神経病変発症時の造影

MRI

所見では、脳幹部に高信号のリング状の造影効果を呈する腫瘤が見られました。前医での診断は、何らかの脳腫瘍とのことでしたが、精査加療目的のため、当院の脳神経外科に転院となりました。改めて

MRI

を撮像したところ、前医受診時と比べ腫瘤の明らかな縮小が確認されました。既往歴やステロイドに対する反応から神経ベーチェットが疑われたため、ベタメタゾンの治療を継続し、インフリキシマブも再開となりました。なお、髄液検査は、本人が拒否されたため、施行していません。

発症

2

カ月後の

MRI

所見では、脳幹部の腫瘍は明らかに縮小していました。その後、現在に至るまで、眼症状、中枢神経症状ともに落ちついています。

ここまでの経過のまとめです。不全型ベーチェット病の既往、インフリキシマブ中断後に出現した中枢神経症状、さらにステロイドの全身投与により症状が改善したことにより、神経ベーチェットと診断しました。

考按です。神経ベーチェットは、ベーチェット病の約

10%

に発生するとされ、ベーチェット病の発症後、約

6

年〜

7

年で発症することが多く、性差では男性に多く、男性のほうが重症化しやすいと言われています。症状としては、初期に頭痛、発熱、対麻痺、構音障害などが出現し、後期には抑鬱、不安、

人格水準低下などの精神症状を来すことがありま

す。

検査所見としては、髄液検査で髄液圧の上昇、好中球、リンパ球の増加、

IL

^-

6

の上昇が見られます。

MRI

所見としては、

T1

（低信号〜等信号）、

T2

（高信号）で大脳皮質、脳幹、脊髄等、さまざまな部位に出現することが報告されています。

治療としては、ステロイド、インフリキシマブといったものが挙げられます。

今回、脳幹部に腫瘤性病変が発生した要因として

2

つの可能性が考えられました。1つはインフリキシマブの副作用によるもの、もう

1

つがインフリキシマブの中断による影響です。中長期的なインフリキシマブの副作用の

1

つに悪性腫瘍が挙げられます。今回の症例における神経病変発症時の

MRI

写真では、脳幹部に高信号でリング状の造影効果を呈する腫瘤が見られました。脳幹にリング状の造影効果を示す腫瘤の鑑別疾患としては、悪性リンパ腫、

膠芽腫が挙げられますが、いずれもステロイドが奏効しないことから否定的と考えます。

次に、インフリキシマブ中断による影響ですが、

インフリキシマブが神経ベーチェットに奏効した症例はこれまでにも数多く報告されていることから、

本症例は、それまでマスクされていた神経症状がインフリキシマブ中断によって顕性化された可能性が高いと考えています。

また、本症例の眼外症状に注目すると、当初から頭痛の訴えがありました。この頭痛が神経ベーチェットとしての初期症状であった可能性も否定できません。

結語です。現在のところ、眼症状に対するインフリキシマブ中止の判断に明確な基準はありませんが、治療の中止あるいは中断に際しては、眼症状のみならず、眼外症状の再燃や顕性化にも注意を払う必要があると考えます。

以上です。

毛塚

:

ありがとうございました。

この後にまた一般的な解説をお願いする予定ですが、ここで聞いておきたいということはございますか。

沢田先生、どうぞよろしくお願いします。

沢田（リウマチ・膠原病内科）

:

リウマチ内科の沢田と申します。インフリキシマブの中断に至った倦怠感の理由について何か情報はありますか。レミケードの中止に至った、倦怠感のために来院を中断

(3)

されたとお聞きしたのですが、倦怠感の理由、例えばだるくて来るのが面倒くさかったなど、何かありますか。

三橋

:

そのことに関しては、ちょっと情報がありません。

毛塚

:

その件に関しては私がお答えいたします。

倦怠感は確かにあったようですが、体がだるいからサボってもいいやという感じで行かなかったようです。その後、しばらく調子がいいからいいだろうと本人は思ってしまい、そのままずっと

4

カ月以上受診せず、突然このようなことが起きてしまいました。

沢田

:

もし測定されておられたらで結構なのですが、HLA^-

B51

等は陽性だったのでしょうか。

三橋

: B51

は陰性で、

A26

が陽性でした。

沢田

: CRP

の動きなどは、レミケードをされて

ずっと正常だったのでしょうか。

毛塚

:

レミケードを投与してからよかったのですが、時々、冬場になると、CRPが

1.0

ぐらいまでは上がることがありました。

沢田

:

現在、ステロイドを使われて神経症状はよくなっているのですが、レミケードは、その後、再開されておられるのでしょうか。

三橋

:

現在、再開しております。

沢田

:

あと、秋元先生にお伺いしたほうがいいのかもしれませんが、リング状のエンハンスメントといいますと、腫瘤が知られていると思いますが、

MRI

所見で脳血管障害の可能性はあるでしょうか。

秋元（脳神経外科）

:

後で

MRI

のことは話そうと思います。リングライクエンハンスメント（

ring

^-

like

enhancement

）されるものとして、学生さんに教え

ている中で、悪性リンパ腫もありますが、比較的まれです。ですから、リングライクエンハンスメントされるものとしては、通常は膠芽腫と転移性脳腫瘍と教えています。それから、悪性リンパ腫は、ステロイドは急性期にはよく効くものですから、「奏効せず」と書かないほうがよかったかもしれない。血管障害の可能性も否定できません。

毛塚

:

今のプレゼンは一旦これでおしまいにいたしまして、引き続き、ベーチェット病について、

またいろいろお話をお聞きしたいと思います。

では、沢田先生、よろしくお願いいたします。

沢田

:

私のほうからは、ベーチェット病一般について説明させていただきます。

ベーチェット病は、いわゆる再発性口腔内アフタ

性潰瘍、皮膚症状、外陰部潰瘍、あと眼病変を

4

つのメジャー、4大主症状とする原因不明の炎症性疾患です。

代表的な膠原病、あるいはその類縁疾患の

1

つでありますが、ご存じのように、ベーチェット病では自己抗体は出現しませんので、病態という観点からは、膠原病のなかでは、自己免疫というか、獲得免疫が関係していないというイメージですので、自己免疫性疾患というより、最近では自己炎症症候群というカテゴリーの中で議論されることが多い疾患であります。

ベーチェット病は、通常、特殊な場合を除いて、

一定部位の炎症が慢性に持続するのではなく、急性炎症が反復して、再発と寛解を繰り返しつつ、遷延した経過をとる疾患です。

例えば関節リウマチですと、

1

個の関節が腫れて、

それが持続的に炎症を起こしたまま次の関節が腫れ、またそこが持続したまま次の関節が腫れるというように

chronic and persistent

な経過をとりますが、

ベーチェット病では毛嚢炎も口内炎もできたら引きます。各部位にできた炎症が慢性に持続するのではなく、急性炎症が反復して、再発と寛解を繰り返すというパターンをとる疾患です。

我が国では、

4

大主症状を示す完全型と、そうでない不全型に分類されます。今回の症例は不全型になります。

そして、特殊病型として、腸管の潰瘍性病変を来す腸管ベーチェット、大小の動静脈病変を来す血管ベーチェット、そして今回のように脳幹、あるいは小脳・大脳白質病変を来す神経ベーチェットの

3

型が我が国では定義されています。

ベーチェット病の原因は不明ですが、その病態形成には幾つかのサイトカインが重要な役割を果たすことが明らかにされています。今回の患者さんでは承諾が得られなかったのですが、髄液中のインターロイキン

6

が高いなど幾つかのサイトカインがその病態形成に重要な役割を果たすと言われています。

特に

TNFα

は重要と言われていて、実際、この

TNFα

を分子標的とした薬剤により、ベーチェット病治療に大きな進歩がもたらされています。

ベーチェットの疫学に関してですが、本邦の推定患者数は、そう多くなくて、

15

万人。全体で見ると男女比はほぼ

1 : 1

。発症のピークは

30

代と言われています。この方も

31

歳発症ということでした

(4)

ので、典型的なパターンかもしれないです。

原因は不明と申し上げましたが、病因としては、

もちろん多因子疾患で、遺伝要因と環境要因が関与する多因子疾患です。

ベーチェット病の原因遺伝子としては、古くから

HLA

^-

B51

23

受容体^-インターロイキン

12

受容体

β2

遺伝子がベーチェット病の原因遺伝子として同定されてきています。

環境に関してはいろいろなことが言われていて、

後で申し上げる慢性進行型神経ベーチェット病では喫煙が関与していますが、ほかにも様々な環境因子が関係しています。恐らく日本の衛生環境がよくなっていることが関係しているのかもしれませんが、近年、日本のベーチェット病患者さんというのは軽症化の傾向が見られていると言われています。

軽症化しているとは申し上げましたけれども、もちろん重症の方もいらっしゃいます。そういう重症化を来す要因は何か、あるいはベーチェット病の予後不良因子は何かということに関しまして言いますと、男性・若年発症、あと人種と交絡しているかもしれないですが、

HLA

^-

B51

を有していること、これらがベーチェット病の予後不良因子、重症化の要因と報告されています。

ベーチェット病そのものによる死亡率は約

5

〜

10%

と成書に記載されています。若年者ほどベーチェット病による死亡が多いと言われています。日本では、血管ベーチェットによる肺動脈瘤は少ないですが、世界全体で見ると、死因の第

1

位は肺動脈瘤の破裂による血管病変と言われており、次いで多いのが神経ベーチェットと言われています。

スライドには、我が国で用いられているベーチェット病の診断基準を参考のために示しました

（表

1）。主症状としてのアフタ性潰瘍、皮膚症状、

ぶどう膜炎──眼症状、そして外陰部潰瘍、この

4

つが主症状です。

副症状として、関節炎、あまりないですが副睾丸炎、あと特殊型である消化器病変、血管病変、神経病変、これらが副症状になっています。

学生の方は覚える必要はないと思いますが、

4

つの主症状がそろえば完全型、そうでないものを不全型と言っています。

参考所見として、針反応が有名ですが、近年、この針反応の陽性率は下がってきていると言われています。炎症反応は炎症性疾患ですので陽性になりま

表

1 厚生労働省ベーチェット病診断基準（2003

年改定）

（A）主症状（B）

副症状

① 口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍 ① 変形や硬直を伴わない関節炎

② 皮膚症状 ② 副睾丸炎

a）結節性紅斑

③ 回盲部潰瘍で代表される消化器病変

b）皮下の血栓性静脈炎

④ 血管病変

c）毛嚢炎様皮疹、痤瘡様皮疹

⑤ 中等度以上の中枢神経病変

③ 眼症状（C）病型診断の基準

a）虹彩毛様体炎

① 完全型主症状

4 b）網膜ぶどう膜炎（網脈絡膜炎）

② 不全型

c） a, b

を経過したと思われる眼病変

a）主症状 3（または主症状 2

と副症状

2）

④ 外陰部潰瘍

b）眼症状と主症状 1（または副症状 2）

（D）参考所見

① 針反応

② 炎症反応（CRP↑赤沈↑白血球↑）

③ HLA^-

B51

陽性

(5)

すし、

HLA

^-

B51

が陽性ということを参考にして、

それでベーチェット病の診断、分類を行うのがこの基準です。

次に、治療に関してですが、我が国ではベーチェット病の重症度を

Stage I、II、III、IV、V

と分けています（表

2

）。それに従って治療方針を大まかに示しますと、症状が皮膚粘膜にとどまっている場合を

Stage I

と称して、その場合にはステロイドの外用

療法に必要に応じてコルヒチンが追加されます。

Stage II

が前部のぶどう膜炎、あるいは関節炎と

か副睾丸炎。眼症状の場合には、コルヒチン、ステロイドの外用、あと散瞳剤等が用いられます。この方の関節炎がどういうパターンか聞き漏らしましたが、通常は多関節炎で、

2

〜

4

個までの関節炎が一、

二週間起きて引くという、急性の関節炎を繰り返すパターンが多いと思います。その予防にコルヒチン、

発作のときは非ステロイド系の抗炎症薬が投与されます。

Stage III

〜

IV

が後部のぶどう膜炎では、程度に応じて、軽い場合にはコルヒチン、シクロスポリン、

ステロイドの外用が用いられ、ひどくなってくるとステロイドの外用、あるいはステロイドの全身投与が行われて、発作予防にはコルヒチンとかシクロスポリンが使われます。最近はインフリキシマブの登場によって急性炎症の発作が著明に改善されています。

Stage IV

〜

V

は重症ですが、特殊病型に対しては、

一般的には中等量以上のステロイドの全身投与に加

えて、個々の病態に応じた治療が用いられます。生命にかかわるような場合には、大量ステロイドとともに免疫抑制薬が用いられ、抵抗性であれば、

TNF

阻害薬の投与を考慮します。そして、ちょっと特殊ですが、神経ベーチェットの中で、急性型ではなくて、いわゆる認知症が持続的に悪化していくような慢性進行型神経ベーチェットというサブタイプがあって、それに対しては少量のステロイドに加えて、

関節リウマチで使うメトトレキサート少量間歇療法が有効で、抵抗性の場合にはインフリキシマブの有用性が報告されています。

このようにベーチェット病の治療は進歩してきましたが、いわゆる

EBM

は、あまり、ベーチェット病には行われておらず、文献を見ましても、ランダム比較試験はあまり行われていませんが、コルヒチンが皮膚粘膜症状等に効くというプラセボ比較対象試験は行われていますし、あと、ぶどう膜炎の治療、

あるいは眼発作の予防に対してシクロスポリンとかアザチオプリンにはエビデンスがあります（表

3

）。

そのほか、日本では使えないですが、サリドマイドの有用性、あとムコスタとかインターフェロンとかダプソン、エタネルセプト、幾つかの薬剤に関してはランダム比較試験が行われています。しかし、何分、ベーチェットの難治性病態に対して、そういうプラセボを用いた試験というのはなかなか行うことが難しいという問題があります。

ベーチェット病治療の今後の課題としては、こういう難治性病態、眼ベーチェットであるとか、ある表

2 Behcet

病の重症度と治療方針（廣畑俊成最新医学 68巻

6

月増刊号 92^-

103 2013

年より作成）

重症度症状治療

Stage I

皮膚粘膜症状のみステロイド外用療法±コルヒチン

Stage II

虹彩毛様体炎コルヒチン＋ステロイド外用療法＋散瞳剤

関節炎・副睾丸炎コルヒチン＋非ステロイド系抗炎症薬

Stage III

網脈絡膜炎コルヒチン、シクロスポリン、ステロイド外用療法

Stage IV

重度の網脈絡膜炎急性炎症にステロイド外用療法またはステロイド全身投与、

発作予防にコルヒチン、シクロスポリン、インフリキシマブ特殊病型中等量以上のステロイドの全身投与に加えて、個々の病態に

応じた治療

Stage V

生命予後に危険ある特殊病型大量ステロイドにステロイドパルス療法、あるいはシクロホ

スファミド、アザチオプリンなど免疫抑制薬を追加、抵抗性ならばインフリキシマブ

慢性進行型神経ベーチェット（認

知症）少量のステロイドに加えてメトトレキサート少量間歇療法、

抵抗性の場合にインフリキシマブ併用

(6)

いは特殊型に対して、先ほどお話があったように、

TNF

阻害薬の休薬基準、やめられるかどうかというのも問題ですし、他の疾患に使っているいろいろな生物学的製剤があります。例えばトシリズマブ（インターロイキン

6

阻害薬）がベーチェットに効くのかどうかということの検証も今後進められていく必要があると思います。

また、主に皮膚粘膜症状ですけれども、例えば

Apremilast

というような乾癬で用いられている

PDE4

（phosphodiesterase type 4）阻害薬がベーチェット病の皮膚粘膜症状に効くかどうかというランダム比較試験も海外では行われており、今後ベーチェット病のエビデンスが集積されていくことが必要であると思います。

神経ベーチェットというのは、脳幹部に好発することは知識として知っているのですが、今朝、

脳神経外科の症例検討会で脳外科の専門医が七、八人いる中でプレゼンテーションをしたら、「初めて見た」という人がほとんどでした。それだけこの病態を我々脳外科医が診るチャンスはないので、非常に貴重な症例を診せていただいたなと思います。また、振り返ってみて、もしこの既往歴を知らなかったら私も診断できなかっただろうなと思います。

症例は

38

歳の男性です。主訴は呂律障害、嚥下障害、右半身不全麻痺で、既往歴は紹介がありました。

2012

年

3

月ごろから発症し、徐々に増悪しています。先ほど沢田先生が血管障害の可能性はとおっしゃいましたが、卒中様の発症ではありません。徐々に呂律障害、右半身の違和感が出て、3カ月後に嚥

表

3 ベーチェット病のランダム比較試験

（廣畑俊成最新医学 68巻

6

月増刊号 92^-

103 2013

年より作成）

Intervention Outcome Results

報告者

コルヒチン口腔潰瘍・外陰部潰瘍・毛嚢炎・結節

性紅斑改善

Davatchi

（2009）

外陰部潰瘍改善（女性）

Yurdakul

（2001）

結節性紅斑・関節炎改善

シクロスポリンぶどう膜炎改善

Ozyazgan

（1992）

眼発作改善

Masuda

（1989）

眼発作改善

BenEzra

（1988）

アザチオプリンぶどう膜炎改善

Yazici

（1990）

新規眼病変抑制

サリドマイド口腔潰瘍・外陰部潰瘍・毛嚢炎・結節

性紅斑改善

Hamuryudan

（1998）

その他

:

レバミピド、インターフェロン

α

^-

2a、ダプソン、エタネルセプト、リツキシマブ

(7)

下困難が出て初めて本人が救急車を呼び、近くの病院に搬送されています。その病院では、先ほど出たような脳梗塞と診断されました。念のため、その病院の近くの都立病院で

MRI

を行ったところ、そこの脳外科医がその

MRI

を見て、脳幹部グリオーマだと診断しました。その病院にも

8

日間入院しており、脳幹部グリオーマと診断して、ステロイド（ベタメタゾン）の点滴が

1

週間行われています。

紹介いただいたときの症状としては断綴言語という小脳性の言語障害に脳幹性の構音障害が出ていました。右の半身不全麻痺は顔面を含み、上肢に失調が目立ちました。

本人に「症状、どうですか」と聞くと、「いやー、

入院したときの半分ぐらいまでよくなりました」と言っており、これはおかしいなと思ったわけです。

図

1

に前医で撮った

MRI

を示します。見ていただくとおり、左の橋底部

T2

高信号が広がっていて、

コアがあるように見えます。FLAIR画像では中小脳脚のほうまで病変は広がっている。造影すると、

先ほど眼科の先生がおっしゃったように、リングライクエンハンスメントが見えるわけです。

学生さんも今日たくさんいらっしゃいますので、

このリングライクエンハンスメントを見たときには、やはり先ほどから出てくる特徴的な病態を幾つか考えなければいけないというように指導してきま

した。ただ、このリングライクエンハンスを見てちょっと違和感があり、このリングの一部があいているのです。

ここをもうちょっと拡大しますと、このリングライクエンハンスメントは、この部分が口をあけていて、矢状断で見ても冠状断で見ても下が抜けています。こういうリングライクエンハンスメントのことをオープンリングサインと呼んでいます。

オープンリングサインを見たときに、最初に考えるのは脱髄です。同時に

MRI

で拡散強調画像、

ADC

というものを撮りますと、

ADC

は極めて低信号、拡散強調は高信号を呈しまして、この中のコアには、かなり細胞成分が多いのだ、拡散が制限されているということがわかるわけで、これを見たときに急性の脱髄を一般的には考えるわけです。

画像上の鑑別ですが、このリングライクエンハンスメントが出た場合には、まず、悪性グリオーマ、

転移性脳腫瘍を考えるべきです。今日の朝のカンファレンスでも、脳外科医、専門医がいましたが、

ほとんどの人は、これは悪性グリオーマと診断しました。右側は、私が最近治療した悪性グリオーマの患者さんですが、見ていただくとわかるように、非常に似ています。この画像だけでは悪性グリオーマとの鑑別は困難です。

次に考えるべきは、オープンリングサインを見て、

図

1 A

^-

D :

本例の前医で行われた

MRI

像（A : T2強調画像、

B : Gd

造影

T1

強調画像、

C :

拡散強調画像、

D : ADC

画像）

E、F :

脳幹部グリオーマの自験例の

MRI

像（E : T2強調画像、F : Gd造影

T1

強調画像）

(8)

炎症か脱髄ということになってきますが、炎症の場合は、脳幹部の脳幹脳炎や、リングライクエンハンスメントが出たときに鑑別しなければいけないのが脳膿瘍です。それから、ベーチェット病の既往があるから、脳幹が好発部位である神経ベーチェットは鑑別すべきです。それから、似たような病態で

Sweet

病がありますが、

Sweet

病の場合は、脳幹病

変はあまり多くありませんが、出てきます。ですから、

Sweet

や、それから特殊な病態の

Sarcoidosis

、こういうものも鑑別しなければいけない。

それから、先ほど言いましたように、脳腫瘍に見える多発性硬化症。私も、実は最初に見たときに、

これは多発性硬化症ではないかと。この既往歴を知らなければ、そう診断したと思います。

先ほど沢田先生がおっしゃったような血管障害の可能性も否定できませんが、このようにリングライクに造影される時期になってくると、ほとんど拡散強調画像で中の高信号が消失してくるのが通常なので、発症が脳卒中様ではないこと、画像上、拡散強調像とリング造影の時期が合わないということから、血管障害は否定的と判断しました。

注目すべきは、ステロイドの治療で

1

週間で症状が半減したということです。どうしてもこういう病態を考えていくべきだろうと思ったわけです。

そこで、すぐその日に

MRI

を撮りました（図

2

参照）。先ほどの画像と比べると極端にこの病変が改善している。

T2

強調画像では、先ほど脳幹の橋底部が中小脳脚まで高信号域が広がっていましたが、明らかにその高信号域も消失しており、造影されるリングのパターンも縮小しています。さらに、

拡散強調画像も縮小しており、オープンリングの傾向は残っていますが、病変は確実に縮小しました。

ステロイドで縮小するというのは、やはりグリオーマではあり得ない、腫瘍ではあり得ないことです。

先ほど悪性リンパ腫ではあると言いましたけども、

ここまで縮小することは普通ありません。

それを確認するために、3テスラの

MRI

で

MR

spectroscopy

という方法で鑑別しました。これは、

ROI

をとって、この中の成分が何かというスペクトルを引くのですが、コリンは、腫瘍成分が出てくると必ず上がってきます。神経細胞が壊れると

NAA

は下がってきます。ところが、この患者さんを見ると、コリンも

NAA

も特に変化なく、ここに出てく

る

lactate

、嫌気性代謝が亢進している像が出てきて

います。いろいろな条件でとっても

lactate

だけがピークを持ってくるということで、これは腫瘍ではなくてやはり何らかの嫌気性代謝、炎症とか、脱髄とか、梗塞、そういうものが起きたものとしか考え

図

2 本例の治療と画像の経過 :

初回

MRI（D 0）の 10

日後（D 10）の

MRI

で脳幹病変は著明に縮小、45日後（D 45）、

80

日後（D 80）と漸次消失していった。 2年後（2 y、）においては病変の瘢痕のみ認められる。

(9)

られないということになります。

こちらでいろいろな部位を、Multi Voxelでたくさんの

ROI

をとって比較しても、腫瘍パターンが出てこなかったので、この時点で腫瘍は否定されます。

それから、NAAも残っているということで、まず脳梗塞でもないだろうと。活動性炎症、壊死といったものがキーワードになると思ったわけです。

実際、毛塚先生にどうも脳腫瘍ではなくて、やはり神経ベーチェットではないでしょうかということをお伝えしましたら、髄液検査をやってほしい、

IL

^-

6

を見たらいかがでしょうかというコメントをいただきました。ご本人にどうしても髄液を調べさせてほしいと申し上げたのですが、半分も症状がよくなって、今の治療で効いているのだからやりたくないと言われまして、残念ながら腰椎穿刺ができなかったという経緯があります。

ただ、そのかわり、私のところに必ず定期的に来てください、画像を見せてくださいという話をして、

その後もしっかり来てくれました。

この間は、ステロイド（ベタメタゾン）が入ったのですが、その後は眼科でレミケードによる分子標的療法が始まったわけで、経時的に病変が改善、発症から約

1

カ月半でほぼ消失、2カ月以降には全く病変も見えなくなりました。それ以降もメンテナンスとしてレミケードの治療を眼科で行い、その後、

1

年、2年と外来で観察しました。最終的には拡散

強調像で病変の瘢痕が残りました。

症状として強直性の右麻痺が

MMT4/5

程度残りましたが、現在は杖無しで歩いていますし、生活は自立しています。

この様な脳腫瘍を思わせる神経ベーチェットの報告を過去十数年遡って検索したのですが、ほとんどありません。

幾つかケースレポートがありました。Brain tumor^-

like lesion in Behçet disease

と呼ばれていますが、実は脳幹部の神経ベーチェットで脳腫瘍を疑ったケースレポートは

1

つもありませんでした。そういう意味で、この症例は非常に貴重な症例になると思います。

報告例はいずれも大脳基底核で、視床と被殻の病変です。両方とも生検をしていました。果たして生検の意味はあるのかということで、よくこの論文の病理像を見たのですが、基本的に神経ベーチェットというのはリンパ球の浸潤に伴う静脈炎なので、非特異的な静脈炎としか出ないはずだろうと思いましたが、明らかな特異的な所見はなかったと記載されており、やはり生検の意義はほとんどないと思います。

昨年の

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月に「神経ベーチェット病の診療のガイドライン」が厚労省から出ています（図

3

参照）。

この診断基準は、急性型と慢性進行型と分けられているのですが、基本的にはベーチェット病の明らか

図

3 急性型、慢性進行型を問わず、髄液検査が診断には必須である。

(10)

な診断がついていることが必須で、急性に発症した頭痛、発熱、局所神経症状を示すこと、さらには髄液の所見が重要で、この全てを満たすことが診断の基準です。

慢性進行型のほうを見ても結局同じで、髄液の所見で

IL

^-

6

高値を認める、全てを満たして初めて神経ベーチェットと診断されるということで、やはりどうしても髄液検査が必須だったわけです。

ですから、今考えると、患者さんの希望で髄液検査をしなかったので、この診断基準から言うと、この症例は確定診断ではないことになります。

治療に関しても、先ほど沢田先生がおっしゃいましたが、急性期の神経ベーチェットはステロイドのパルス療法がメインです。その後、発作の予防的なものとしてこのレミケード、インフリキシマブが出てくるということですが、現状のガイドラインでは、

推奨度

C

、勧めるだけの根拠がまだ明確ではないということです。今後、症例の集積によって恐らく将来的には推奨度が上がっていくものだろうと思います。

慢性進行型の病気にはメトトレキサートを使って、

IL

^-

6

、髄液検査の鎮静化を見て、その効果が不十分な場合にはレミケードを併用するということです。やはりレミケードの立ち位置というものがこの神経ベーチェットの治療に関してはまだ不十分ということで、こういうエビデンスを重ねることが重要ではないかと思った次第です。

どうもありがとうございました。

毛塚

:

ありがとうございました。秋元先生の今のお話を聞いて、私も思い出したことがあります。脳外科にこの患者さんが来院した時に、秋元先生から脳腫瘍かもしれないけれども、腑に落ちないことがあるので、いろいろ調べてみると言われました。私はインフリキシマブという、腫瘍致死因子である

TNF

を阻害している薬を投与しているおかげでグリオーマが出たのではないか、また、米国では悪性リンパ腫をきたしやすいという報告もありますので、悪性リンパ腫が出現したのではないかと恐ろしく思いました。さらにインフリキシマブを投与しても多発性硬化症では無効か、もしくは悪化するという報告もありますので、もしや多発性硬化症が出たかもしれないと非常に不安になりました。その後、

秋元先生からやはりこれは神経ベーチェットに近いだろうという話を聞いて、ほっとした覚えがありま

す。

ほかに何かご質問等ないでしょうか。

後藤

:

眼科の後藤です。ありがとうございました。非常にクリアカットでわかりやすかったです。

この方は、本当にいろいろ偶然が重なってこういういい結果になったからよかったのですが、「もしも」を考えると非常に恐ろしい話がいっぱいあると思います。先生の第一印象だった多発性硬化症ならばステロイドを使うだろうから同じような経過をたどったと思いますが、もしそうではなくて、前医、

あるいは先生のところの専門医

8

人も全員思った悪性のグリオーマだったら、治療はそもそも何をするのでしょうか。

秋元

:

脳幹グリオーマに関しては、手術適応がないと言われています。まれに脳幹グリオーマでも脳幹の外に出てくるタイプがあって、その場合に限り生検の意義があると言われていますが、脳幹グリオーマと診断された場合には、すぐ放射線治療と抗ガン剤治療を行うことが世界のエビデンスです。

後藤

:

この方、もし構音障害がもっとひどくてしゃべれなかったとか、あるいは東京医大で眼科にベーチェットでかかっているということがうまく表現できなかったら、グリオーマとなった可能性もありますか。

秋元

:

最初の病院は脳梗塞と診断していますので、もしその病院が

MRI

を撮ろうと思わなかったら脳梗塞で済んでいたわけです。その病院が

前医はなぜ使ったのでしょうか。

それが大事なことですね。ほとんど診ることないということですから、それを学生さんにもぜひ聞いてほしいなと思いました。結局、脱髄というのが我々にはよくわからないです。さっきの病理も何だかよくわからなかったですが、眼局所では、好中球だけではなくて

T

細胞といった炎症細胞が集まっていると思うのですが、あの中枢神経にはそういう炎症細胞の浸潤というのはあまりみられないのでしょうか。

秋元

:

おきています。脱髄の場合は、T細胞優位のリンパ球浸潤があって……

後藤

:

それがあってからの脱髄と考えるので

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回東京医大臨床懇話会を終了したいと思います。皆さん、ありがとうございました。

（拍手）

（大屋敷一馬編集委員査読）