特集：日本版敗血症診療ガイドラインの評価
日本版敗血症診療ガイドラインにおける
DIC（Disseminated Intravascular Coagulation）治療
愛媛大学大学院医学系研究科救急医学分野相引眞幸，馬越健介，菊池 聡，松本紘典，大下宗亮，竹葉 淳
要旨：Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012 に は，敗血症に合併する DIC （Disseminated Intravascular Coagulation） 治療に関しての記載はない。 期しくも同年に公開された日本版敗血症診療ガイドラインでは，そ のような敗血症治療が盛り込まれている。欧米，とくに米国では，敗血症に合併する凝固障害への対応は，原病 への治療のみである。一方，本邦の多くの施設では，敗血症に凝固障害が合併すると多臓器不全率や死亡率が高 まるとし，原病への治療と DIC 治療を行う。本邦では，その治療薬として AT （anti ─thrombin）製剤と rh─ TM （recombinant human thrombomodulin）製剤が主なものである。AT 製剤の多施設前向きの試験で，ヘパ リン併用例で出血が悪化し敗血症の生命予後は改善できなかった。しかし，その後の subgroup 解析では，AT 製剤の投与が予後を改善することが報告されており，当ガイドラインでは，AT 製剤は，敗血症性 DIC に対して， 弱い推奨としている。rh─TM に関しては，DIC 合併の敗血症で，DIC 離脱率がヘパリンより良好であること， またその後も臨床で追試が行われ，比較的良好な結果が得られており，AT 製剤と同等の弱い推薦とした。最近 の報告で，重症敗血症の生命予後が日本では，他国に比し良好であった。その報告では各治療の関連は検討して いないが，重症敗血症に DIC が合併した際の対応として，本邦では原病の治療および抗凝固療法の施行が一般 的であり，同病態における抗凝固療法の役割についてさらなる検討が必要である。
は じ め に
日本敗血症診療ガイドライン1）の作成理由は，①Surviving Sepsis Campaign Guidelines（以下， SSCG）には，日本で一般に行われている敗血症治療， とくに（Disseminated Intravascular Coagulation：以 下，DIC）治療などが取り上げられていないこと， ②米国と本邦では健康保険制度が全く異なっており， 主に米国で作成された敗血症ガイドラインが，本邦で 全て適合するか否かの疑問があること，③欧米人との 遺伝子多型の影響を否定できないなどである。本稿で は，本ガイドラインが 2012 年 11 月に発表されて以来 頂いた評価も踏まえながら，日本で行われているが， SSCG で検討されていない治療戦略，とくに DIC 対 策について概説する。
Ⅰ．敗血症に合併する DIC を治療する根拠（表 1）
重症敗血症では，単球や血管内皮細胞からさまざま なサイトカインが放出され，血管内凝固が起こり，血 管内微小血栓が形成され，各臓器の血流障害を介し多 臓器不全となると考えられている2）3）。さらに敗血症では，生理線溶を阻止する Plasminogen Activator Inhibitor─ 1（以下，PAI─1）が増加しており，血栓形成をさら に助長する4）。以上の敗血症における凝固系の特徴か ら，原病の治療とともに抗凝固療法が必要と考えられ る。また，臨床例での検討では，敗血症に DIC が合 併すると，多臓器不全の発生率と死亡率が高まること が報告されている5）。一方，SSCG 20126）には，表 2 に示すごとく，重症敗血症の定義の中に，血小板減少 （100,000/μL 以下）と，PT INR の 1.5 を越える延長 の項目が入っている。なお，この基準は 2003 年版の SCCM のガイドラインにすでに入っており，以前か ら敗血症における凝固障害と臓器障害の関係は認識さ れている。しかし，SCCM ガイドライン内には敗血 症性 DIC という表現はなく，その治療戦略もない。 最近，オランダの Dr. Levi の総説には，敗血症の重 症度と凝固障害が相関し，抗凝固療法が，動物および 臨床研究で，敗血症の予後を改善すると記載されてい る7）。このように，欧米での敗血症性 DIC 関する考 え方は一様ではない。
Ⅱ．敗血症性 DIC の診断
急性期 DIC 診断基準は感染，外傷，熱傷などの救 【索引用語】Coagulatory disorder，Multiple organ failure，severe sepsis, survival rate表 1 敗血症性 DIC の特徴と治療の要点
・敗血症に DIC が合併すると，多臓器不全の発生率と 死亡率が高まる（文献 5）
・敗血症時，凝固亢進に伴う微小血栓による，各臓器血 流低下から臓器不全……抗凝固療法の必要性（文献2，3）。 ・PAI─1（Plasminogen Activator Inhibitor─1）が増加……
急疾患に起因する DIC に，より適した診断基準とし て作成された8）。時間外でも測定できる限られた項目 で，かつ感度を上げ，DIC の早期で診断が可能である。 この基準で DIC と診断された症例の死亡率は，敗血 症の場合には，外傷，熱傷，手術の場合に比し，約 2.5 倍であり9），その対策が重要である。なお，この急性 期 DIC 基準で，早期に敗血症 DIC を診断できる反面， 血液疾患に伴う DIC の診断はできない。また，敗血 症性 DIC ではほとんど低下しない fibrinogen は基準 から除去されている（表 3）。
Ⅲ．敗血症性 DIC の治療の開始時期
治療開始時の DIC スコアが増加するに従い DIC の 改善率は低下し，全身状態の重症度が増加したと報告 されている10）。つまり DIC が進行し完成してしまう と，そのような症例は予後不良であり，DIC 患者の 予後を改善するためには早期からの治療開始が必要と 考えられる。一方，オランダのグループが，敗血症性 ショックの患者で，DIC を合併した場合，過凝固状 態と PAI─1 増加で示される線溶抑制が，生存に関連 する独立因子であることを報告している11）。Ⅳ．敗血症性 DIC の治療薬
敗血症性 DIC の治療も，まず原因となっている病 態を治療することが最優先される。それと平行して， 抗凝固療法が重要である。その抗凝固薬として以下の ものがある12）。ヘパリン / ヘパリノイド類（未分画ヘ パリン，低分子ヘパリン，ダナパロイド）は，それ自 身では抗凝固作用を発揮しないが，アンチトロンビン の抗トロンビン作用を増強させることにより，DIC を改善する可能性がある。しかし，出血のある患者や， 肝腎機能低下患者の場合は，ヘパリン使用は推奨され ない。一方，低分子ヘパリン13）やダナパロイド14）は， 未分化ヘパリンと比較すると，抗活性化 X 因子作用 が，抗トロンビン作用に比べて強いといわれている。 1． 未分画ヘパリン（Unfractionated heparin：以下， UFH） 本剤の DIC に対する効果を検証した前向き対照試 験はない。トロンボジュリン（rhTM）2）などの対照 薬として，その劣性効果が報告されているのみである。 また，海外での大規模な前向き対照試験で，高用量の ATⅢ製剤と UFH との併用で，敗血症患者における 出血を助長させたとの報告がある15）。いずれにして も推奨レベルは低いが，現状からすると UFH は DIC に使用してもかまわない。また，血栓を合併した場合 は，出血に留意して使用してもかまわない。投与量は， ACT（Activate Coagulation Time：活性型全血凝固 時間）を，150 から 200 秒程度になるよう調節する。 activated prothrombin time（以下，APTT）の場合は， 正常値の 1.5 倍程度に管理する。2． 低分子ヘパリン（Low molecular weight heparin： LMWH） Dalteparin が本邦では唯一承認されている。DIC 症 例に対する多施設二重盲検試験で，未分画ヘパリンに 比し，Dalteparin が臓器不全を減少させ，出血症状を 軽減し，安全性も高いことが報告された13）。問題点 として，投与量を調節する簡単な臨床的検査指標がな く，出血傾向等の臨床症状を頼りに投与することであ る。ダルテパリンナトリウムの場合，成人で 75 国際 単位 / 体重 Kg を 24 時間かけて投与する。肝機能障 害時には，血中濃度が上昇する場合があり注意が必要 である。 3．ダナパロイド（Danaparoid sodium：DS） 多施設共同無作為研究の結果，DIC に対する効果・ 安全性ともに，未分画ヘパリンと有意差は認められな かった14）。腎機能障害時に出血傾向が著明になる場 合があり，注意が必要である。成人で，1,250 単位を 一日に2回投与する。血清クレアチニン値が 2.0 mg/dL 表 2 Severe Sepsis
Severe sepsis definition ＝ sepsis─induced tissue hypoperfusion or organ dysfunction （any of the following thought to be due to the infection）
・Sepsis─induced hypotension
・Lactate above upper limits laboratory normal
・Urine output ＜ 0.5 mL/kg/hr for more than 2 hrs despite adequate fluid resuscitation ・Acute lung injury with Pao2/Fio2 ＜ 250 in the absence of pneumonia as infection source ・Acute lung injury with Pao2/Fio2 ＜ 200 in the presence of pneumonia as infection source ・Creatinine ＞ 2.0 mg/dL （176.8 μmol/L）
・Bilirubin ＞ 2 mg/dL（34.2 μmol/L） ・Platelet count ＜ 100,000 μL
・Coagulopathy （PT international normalized ratio ＞ 1.5）
Appeared in 2012 SCGCCM：Adapted from Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al：2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/ SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003；31：1250─1256.
以上の場合は，血中濃度が上がる可能性があり注意が 必要である。 4． アンチトロンビン製剤（Antithrombin：以下，AT） SSCG2012 では，重症敗血症および敗血症性ショッ クの治療に AT を投与しないよう推奨している。そ の根拠として，2001 年に発表された成人の重症敗血 症および敗血症性ショックを対象にした高用量 AT の臨床試験（KyberSept Study）で，AT は 28 日全 死因死亡率に有益な結果をもたらさらず，ヘパリンの 併用により出血リスクが増大したとの報告15）があげ られる。しかし，2006 年のサブグループ解析で，ヘ パリンが併用されていない場合，AT が DIC 合併の 敗血症患者の死亡率を低減したと報告され16），また， 重症敗血症例では，AT が 90 日後の予後を改善する ことも報告されている17）。しかし，前述の SSCG2012 では，以上のサブグループ解析の結果は全く反映され ていないことが，疑問として残る。 一方，本邦では，エクスパートコンセンサスとして， 上記の報告16）17）などを踏まえ，DIC を合併したある いは重症敗血症患者において，ヘパリンを併用しない AT の単独使用を，弱いながらも推奨している12）。し かし，KyberSept Study の AT の投与量が，現在本 邦で使用されている量に比し，極めて高用量であり， そのサブグループ解析の結果も解釈には注意が必要で ある。以上から，AT 活性値が，70% 以下に低下した 敗血症性 DIC に対して，日本の保険診療上認められ ている量（AT 製剤 1,500 単位 / 日を 3 〜 5 日間）を 投与してもよい。最近の AT の敗血症性 DIC に対す る報告では，AT 活性値が 50% 未満に低下した DIC 合併の重症敗血症患者において，AT 製剤 3,000 単位 3 日間の投与によって，生存率が改善したとの報告が あり，検討すべき焦点の一つである18）。 5． ヒトリコンビナント・トロンボモジュリン（recom-binant human Thrombomodulin：以下，rh ─ TM）
TM は，生体内で生成されたトロンビンと結合し， トロンビン─トロンボモジュリン複合体となる。それ がプロテイン C を活性化し，活性化プロテイン C （APC）として働き，抗凝固作用を発揮する19）。ヒト リコンビナント・トロンボモジュリン（以下，rh ─ TM）は，TM の活性発現に必要な細胞外部分を含有 する可溶性たんぱく質として開発された薬剤である。 rh─TM は，可逆的にトロンビンと結合し，この複合 体はプロテイン C の活性化を促進し，活性化プロテ イン C は，プロテイン S と協力し凝固因子である活 性化第 5 因子，活性化第 7 因子を不活化させ，その結 果として，新たなトロンビンの生成を抑える20）。TM は，抗凝固作用のほかに，血栓溶解阻害因子（Throm-bin─Activatable Fibrinolysis Inhibitor：TAFI）の活 性化を介した抗線溶作用を有する21）。さらに rh─TM
は，High Mobility Group Box─ 1（以下，HMGB ─ 1） を吸着し，それを中和，分解することで，HMGB ─1 による Receptor for advanced glycation endproducts 表 3 DIC 基準の比較 基礎疾患 臨床症状 厚生労働省 DIC 診断基準 基礎疾患あり：1 点 出血症状あり：1 点 臓器症状あり：1 点 ISTH overt─DIC 診断基準 基礎疾患は必須項目 臨床症状は考慮されていない 急性期 DIC 診断基準 基礎疾患は必須項目 要除外診断 SIRS（3 項目以上）：1 点 血小板数 （× 104/μL） 8 ＜≦ 12：1 点5 ＜≦ 8：2 点 ≦ 5：3 点 5 〜 10：1 点 ＜ 5：2 点 8 ≦＜ 12 or 30％以上減少 /24h：1 点＜ 8 or 50％以上減少 /24h：3 点 フィブリン 分解産物 FDP（μg/mL）10 ≦＜ 20：1 点 20 ≦＜ 40：2 点 40 ≦：3 点 FDP，D─dimer，SF 中等度増加：2 点 著明増加：3 点 FDP（μg/mL） 10 ≦＜ 25：1 点 25 ≦：3 点 D─dimer も FDP との換算表により 使用可能 フィブリノゲン （mg/dL） 100 ＜≦ 150：1 点≦ 100：2 点 ＜ 100：1 点 − PT PT 比 1.25 ≦＜ 1.67：1 点 1.67 ≦：2 点 PT 秒 3 〜 6 秒延長：1 点 6 秒以上延長：2 点 PT 比 1.2 ≦：1 点 DIC 診断 7 点以上 （白血病群では，出血症状と血 小板数を除いて，4 点以上） 5 点以上 （白血病群には適応できない）（白血病群には適応できない）4 点以上
（RAGE）を介した炎症反応を抑制するほか，lipo-polysaccharide（LPS）への結合作用が報告されており， 敗血症性 DIC の治療薬としては合目的的な薬理作用 を有している22）。DIC 症例 234 名を対象に，多施設 二重盲検試験として，rh─TM 群とヘパリン群での比 較試験が行われた。その結果，DIC 離脱率は rh─TM 群で 66.1％，ヘパリン群で 49.9％であった。また，出 血の臨床症状も改善がみられており，ヘパリン群と比 較して DIC を改善させている20）。また，人工呼吸器 装着の DIC 合併敗血症患者において，rh─TM 投与群 では歴史的対照群に比し，入院後 28 日の死亡率が有 意に低値であったと報告されている23）。さらに， APACHEⅡが約 25 の重症敗血症と DIC を合併した 群で，rh─TM の投与によって，非投与群に比較し， 28 日後の生存率が，それぞれ rh─TM 群で 29%，非 投与群で 45% と，改善した24）。この研究の重要な点は， 重症敗血症の治療において抗凝固療法を行わないと， APACHEⅡで，25 程度で死亡率が約 45％になること である。 以上から，敗血症性 DIC に対して，保険診療上認 められている量を投与してもよい。成人には，トロン ボモデュリン アルファとして 1 日 1 回 380U/kg を 約 30 分かけて点滴静注する。重症の腎機能低下時に は，130 単位 /kg 程度を投与する。
Ⅴ．敗血症性 DIC に蛋白分解酵素阻害薬
FOY や FUT などの合成プロテアーゼ阻害薬（Syn-thesized Protease Inhibitor：以下，SPI）は，未分画 ヘパリンと同等の有用性が証明されており，とくに活 動性の出血や出血性合併症が危惧される場合に使用し てもかまわない。 SPI は AT の非存在下でも作用を発揮することから， AT 活性の低下した DIC 症例でも使用することができ る。SPI は DIC に対して保険適応があり，ヘパリン， ヘパリン類に比較して出血性合併症の生じる頻度が少 ないことから，日常臨床でよく使用されてきたが，凝 血学的指標などにおいて，未分化ヘパリンと同等の効 果が得られる可能性があるが，未分化ヘパリン自体の 敗血症性 DIC に対する RCT が存在しないため，その 使用推奨は限定的である。
Ⅵ．敗血症性 DIC に対する輸血
通常，推奨されない。ただし，それぞれの血液成分 の減少などによって出血傾向がある場合は，抗凝固剤 の投与下に使用する。1．新鮮凍結血漿（Fresh Frozen Plasma：FFP）
著明な出血傾向のある症例で，APTT が正常の倍 以上，あるいは PT─INR が 2 倍以上に延長している 場合に適応となる。 2．PC（Platelet Concentrates） 著明な出血傾向があり，血小板数が 50,000/mm3以 下の場合で，手術や血管穿刺が必要な場合に慎重に投 与する12）。とくに Septic DIC の場合は，rh ─ TM 製 剤や ATⅢ製剤などの適切な抗凝固療法がなされてい ないと，臓器障害が悪化する可能性があり注意が必要 である。また，Heparin ─ induced thrombocytopenia （HIT）の場合は禁忌であり，ADAMTS─13 が 3％以 下に著明に低下している Thrombocytopenic Throm-botic Purpura（TTP）の場合も，血小板輸血は極め て慎重であるべきである12）。
最 後 に
本稿では，本邦で行われている DIC を合併した重 症敗血症における，抗 DIC 治療について概説した。 最近，日本における重症敗血症の登録研究25）によれば， APACHE Ⅱが 23 程度の重症敗血症の院内死亡率が 約 29% であった。これは，これまでに報告された諸 外国の成績より良好である。このことは，重症敗血症 に対する，本邦での多重戦略の総合的な結果であろう が，その中で，他国と異なる治療は，重症敗血症に DIC を合併した際に行う抗凝固療法である。その点 を考慮に入れると，本邦での重症敗血症の死亡率が他 国に比し低いという成績の一因として，この抗凝固療 法の役割の可能性もあり，今後の興味ある検討課題で ある。 参 考 文 献 1） 日本集中治療医学会 Sepsis Registry 委員会：日本版 敗血症診療ガイドライン（The Japanese Guidelines for the Management of Sepsis）. 日 集 中 医 誌 2013； 20：124─173.2） Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK, et al：Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scor-ing system for disseminated intravascular coagula-tion. Scientific Subcommittee on Disseminated Intra-vascular Coagulation （DIC） of the International Society on Thrombosis and Haemostasis （ISTH）. Thromb Haemost 2001；86：1327─1330.
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論文受付 平成 26 年 3 月 22 日 同 受理 平成 26 年 4 月 24 日
Treatments for Disseminated Intravascular Coagulation （DIC） in the Japanese Guidelines for the Management of Sepsis
Mayuki Aibiki, Kensuke Umakoshi, Satoshi Kikuchi, Hironori Matsumoto, Muneaki Ohshita, Jun Takeba Ehime University, Graduate School of Medicine, Department of Emergency and Critical Care Medicine
The Japanese guidelines for the management of sepsis include “Japan ─ limited treatments and procedures” such as anti─coagulatory therapy, which were not addressed in the Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012. In this section, we describe septic DIC, which could be a cause of multiple organ failure resulting from production of intravascular micro─ thrombi. Treatments for DIC need to firstly cope with the etiological disease, however, the anti ─ coagulatory therapy could be effective for improving the survival from severe sepsis with DIC. As an agent for DIC, AT （anti─thrombin） is modestly recommended：although a large scale random clinical trial （RCT） could not improve the survival rates in sep-tic patients, several subgroup analyses have shown improved outcomes. rhTM （recombinant human thrombomodulin） is fairly recommended, since this agent aided recovery from DIC better from severe sepsis as compared to unfractionated heparin, which was followed by several clinical studies showing the benefits of rh─TM in septic DIC. A recent Japanese National Sepsis Registry showed a possible better improvement in survival rate in severe sepsis as compared to those of other countries, which might facilitate further studies regarding the anti─coagulatory treatment for severe sepsis with DIC.
