審査結果の要旨

博士学位論文

平成25年度

内容の要旨

および

審査結果の要旨

近畿大学大学院

薬学研究科

学 研

平成 25年度

究

G果程修了による博士論文)

科

イ

薬

氏

生年月日 名

学位論文審査結果の報告書

淺野肇

本籍(国籍)

学位の種類

学位記番号 学位授与の条件

(博士の学位) 文題目 論

匝1元1・平成 57年8月3日

士(薬学) 博

祭第 1.13 号

学位規程第5条該当 日本

発現差異とクラスター分析を用いたCDDP化学療法における吃逆発現因子の NGI08‑15細胞における神経分化に伴う5一肌3Aと5一町錫受容体の

審査委員

探索と制吐療法の評価に関する基礎および臨床的研究

(主査) (副主査) (副主査) (副査) (副査)

市田成志 西田升三 松山賢治

雷

ノ ノ

‑ 1 ‑

⑳

ノ

悪心・嘔吐はがん化学療法を受ける患者にとって、最も苦痛を感じる副作用のーつであ る。これらの症状は、患者のquaHwof註企(QOL)を著しく低下させることから、その予 防と治療はがん化学療法を継続するうえで重要である。本邦で発表されている、制吐薬 適正使用ガイドライン(ガイドライン)では、アプレピタント(APR)、セロトニン3

(5、HT3)受容体括抗薬、さらにデキサメタゾン①EX)が悪心・嘔吐に対する治療薬と

可育昌性がある。

私共の研究室では、 dibutyrylcAMP (Bt2CAN佃)により神経細胞に分化誘導したNGI08・

15細胞において、 5・HT3受容体を介した反応が特異的に増大すること、 5・HT3受容体に対

する特異的[3H]LY・278584結合実験より5・HT3受容体の量的および質的変化が生じること

を報告している。

ク、

本論文の第1章では、 NGI08‑15細胞の神経分化過程における、 5・HT3受容体の3Aおよび 犯サブユニットの発現変化について検討し、神経細胞における5・HT3受容体の発現状況に ついて明らかにした。その結果、 Bt2CAMP添加後5日目におけるNGI08‑15細胞では、 3B サブユニットの相対lnRNA量が未処理細胞に比ベ大きいことが示された。それに対し、

犯サブユニットの相対タンパク質発現量は処理細胞より未処理細胞で大きかった。3Aサ ブユニットに関しては、処理細胞と未処理細胞でほとんど差は認められなかった。この ことから、3Aおよび3Bサブユニットのタンパク質発現量の変化は、 mRNA発現量の変化 とは一致しないことが示された。さらに、二重免疫染色法において、細胞体における3B サブユニットの蛍光強度はBt2CAMPの処理および未処理細胞ともBt2CAMP添加後1日目か ら5日目にかけて次第に減弱していた。しかし、3Bサブユニットは処理細胞の神経突起に おけるⅦホ0誠yや神経終末と思われる特異的部位力阿金く染色されていた。特にB印AW添 加後5日目においては、強く染色されていた。これらの結果から、神経細胞に分化した NGI08‑15細胞において観測はれた5・HT適用による5・HT3受容体を介した反応性の増大

に、3Bサブユニットの相対量の変化、特に3Aと3Bサブユニットの比率や分布変化が関与 している可育計生が示唆された。また、 NGI08‑15細胞は神経細胞における5、HT3受容体の機 能解明や、新規5・HT3受容体捨抗薬の検索・開発をmⅥtr0で行う際に、有用なツールとな

り得る可能性が示唆された。

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シスプラチン(CDDP)を含む化学療法の副作用として、高頻度に吃逆が生じることが 知られている。その危険因子としては、 CDDP投与量、制吐剤や性別など様々な因子が報

告されている。しかし、ガイドラインに推奨されている、 APR、 5、HT3受容体持抗薬、な

らびにDEXの3剤併用療法(以下、 3剤併用療法)施行時の、吃逆発現因子についての

塾

一方、制吐効果については、 3剤併用療法が2剤併用療法に比ベ、高かった。

本研究から、高用量CDDP投与時において、ガイドラインに推奨されている3剤併用療 法施行時のAPR併用は、吃逆発現に影響しないことが示唆された。また、制吐療法とし て3剤併用療法は2剤併用療法よりも有効であることが示された。

‑ 3 ‑

悪心・嘔吐はがん化学療法を受ける患者にとって、最も苦痛を感じる副作用

のーつである。

悪心・嘔吐に対する治療薬として、アプレピタント(APR)、 5‑HT3受容体括抗 薬、デキサメタゾンΦEX)の3剤併用療法は、中心泊勺役割を担っている。

悪心・嘔吐作用発現と関連している5‑HT3受容体の性質については、 NGI05‑

15細胞が神経細胞に分化する過程で、5一Ⅲによる反応性の増大が生じ、その反 応性増大は5‑HT3受容体の性質が変化した結果生じている可育昌性を、すでに報

告している。

本論文においては、

第Hこ、浅野君は、悪心・嘔吐発生にかかわる5‑HT3受容体の性質をより詳細に 調ベるため、 NG細胞における5‑HT3受容体発現の基礎的性質を調ベている。そ の結果、神経分化のさいに認められる5‑H1による反応性の増大に伴う5‑HT3受 容体発現の変化については、受容体サブユニットである5‑HT3Aと5‑HT3Bの比率 が反映されている可能性を示唆している。

第2に、がん化学療法としてシスプラチン(CDDP)がよく用いられるが、この 際、副作用として、高頻度の吃逆を生じることが知られている。この時同時 に、悪心・嘔吐に対する3剤併用療法を行う場合、シスプラチンの副作用であ る吃逆発現がどの様に影響を受けるか?という問題点について検討している。

今回得られた結果は、高用量CDDP投与時において、ガイドラインに推奨され ている3剤併用療法を用いても吃逆発現頻度に影響しないことが示唆されてお

リ、臨床薬学的にみても非常に重要な知見が得られたものと判断している。ま た、このような研究成果は専門学術雑誌に掲載され、高い評価を受けている。

以上のような理由から、本論文は論文博士として極めて価値が高いと判定され

る。

査

払︑