72
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）
神経変性疾患領域における基盤的調査研究 分担研究報告書
JALPAC 研究における試料レポジトリ構築に関する研究
池内 健
1)1) 新潟大学 脳研究所 生命科学リソース研究センター
A.
研究目的神経変性疾患におけるバイオマーカー開 発と実用化に向けての要件を明らかにするこ とを目的に，JALPAC（Japanese
Longitudinal Biomarker Study of PSP and CBD）研究における試料レポジトリの在り方
について検討した。B.
研究方法(倫理面への配慮)
JALPAC
研究は，「人を対象とする医学系研究 に関する倫理指針」を遵守し，新潟大学および 実施関連施設での倫理委員会の承認を得た上 で実施している。
JALPAC
研究参加施設は以下の通りである。北海道大学，東北大学，自治医科大学，老年病 研究所，群馬大学，順天堂大学越谷病院，千葉 東病院，千葉大学，都立神経病院，精神・神経 医療研究センター，順天堂大学，東京都健康長 寿医療センター，東京大学，東京医科歯科大学，
東邦大学大森病院，相模原病院，山梨大学，富 士見高原病院，新潟大学，新潟病院，東名古屋
大学，愛知医科大学，名古屋大学，三重大学，
三重病院，京都府立医科大学，大阪大学，兵庫 中央病院，神戸大学，岡山大学，岡山旭東病院，
鳥取大学，三朝温泉病院，松江医療センター，
ビハーラ花の里病院，倉敷平成病院，岡山旭病 院，徳島大学，高知大学，福岡大学，産業医科 大学。
Ｃ．研究結果
JALPAC
研究は進行性核上性麻痺，大脳皮質基底核変性症を中心としたパーキンソン症候 群を対象にした全国
41
臨床施設が参加する縦 断的コホート研究である。JALPAC研究は，①患 者レジストリ，②試料レポジトリに基づくバイオマ ーカー開発の２点を推進している。ゲノム
DNA，血漿，血清，脳脊髄液，リンパ芽
球セルラインを生体試料として同意が得られた 被験者から採取する。統一したプロトコルで生体 試料を収集するために，血液，脳脊髄液を採取 する採血管などを組み入れた資材を作成し，予 め各施設に配付した。指定された資材を用い検 研究要旨進行性核上性麻痺は希少難病性の神経変性疾患である。進行性核上性麻痺の関連タウオパチー としては大脳皮質基底核変性症が挙げられる。これらの疾患の病因は未だ不明であり，有効な治 療法は確立されていない。本研究では，JALPAC（Japanese Longitudinal Biomarker Study of
PSP and CBD）研究における生体試料構築に関する現状を報告し，希少性・難治性神経変性疾患
におけるバイオマーカー開発と実用化に向けた取り組みを検討する。73
体採取を行い，採取された検体は民間の検査会社（SRL）を介して同じロジスティックを利用して 収集される。収集された検体は試料レポジトリと して新潟大学と鳥取大学の生体試料バンクで保 管を行い，バイオマーカー開発に役立つように 活用する。
平成
29
年度までにJALPAC
研究では199
例 の組み入れが進んでいる。生体試料は，ゲノムDNA 188
例（96%），血漿192
例（97%），血清197
例（100%），リンパ芽球セルライン188
例（96%），脳脊髄液
144
例（73%）と高い収集率が 得られている。脳 脊 髄 液 バ イ オ マ ー カ ー と し て
Luminex xMAP
テクノロジーによりアミロイド42
，総タウ，リン酸化タウ，MesoScale Discovery技術によりア ミロイド
38
， 40， 42
測定を実施し，順次解析 を進めている。また，一部のサンプルで血漿中のNeurofilament light chain
の測定を行った。Ｄ．考察
神経変性疾患におけるバイオマーカー開発 の意義は次の通りである。①背景病理を考慮し た臨床診断の補助診断としての役割。アルツハ イマー病においては脳脊髄液中のアミロイド
42
， 総タウ，リン酸化タウ測定によりアルツハイマー 病・病理の存在がバイオマーカーから推測可能 である。②早期診断マーカーとしての役割。神経 変性疾患では，症状が出現する以前から脳内病 理が進行しており，そのような早期の病理変化を 反映するバイオマーカーが求められる。③病態 修飾薬の効果判定に有用なコンパニオンマーカ ーとしての役割。Davnetideを用いた進行性核上 性麻痺の臨床治験では脳脊髄液・タウとニュー ロフィラメントが２次エンドポイント項目として評価 されている（Boxer et al. 2014）。探索的研究による新規バイオマーカーの同定 に関する研究発表は毎年多数発表されている。
しかしながら，複数のコホートで結果が再現され，
臨床現場での実用化にまで結びついたバイオマ ーカーは極めて少ない。新規バイオマーカー探 索に求められる技術と実用化に向けたフェーズ で求められる要素は異なっており，このギャップ を埋める取組が求められている。
神経変性疾患の病態修飾薬の開発が視野に 入るに従い，患者由来の試料レポジトリを構築す る重要性が認識されている。試料レポジトリには，
脳脊髄液，血漿，血清，ゲノム
DNA，リンパ芽球
セルライン，RNA などが生体試料に含まれる。特にタンパク，代謝物，RNA は生体内から取り 出されると，その保存状態がプロファイルに多大 に影響を及ぼす。神経変性疾患のバイオマーカ ー開発には，多施設において同じ手順で採取さ れ品質が担保された試料レポジトリの構築が重 要になる。
E.
結論JALPAC
研究では生体試料の採取，輸送，保存についてのワークフローを取り決め，品 質を担保した試料レポジトリを構築した。神 経変性疾患のバイオマーカーの実用化は診療 の向上，病態解明・治療法の開発研究に貢献 する可能性がある。生体試料の採取，輸送，
保存，分与に関する取り扱いの標準化と品質 を 担 保 し た 試 料 レ ポ ジ ト リ の 構 築 を ，
JALPAC
研究において今後も推進していく。F.
健康危険情報 該当なしG.
研究発表74 1.
論文発表Morihara R, Yamashita T, Deguchi K, Kurata T, Nomura E, Sato K, Nakano Y, Ohta Y, Hishikawa N, Ikeuchi T, Kitaguchi M, Abe K. Familial and sporadic chronic progressive degenerative parietal ataxia.
Journal of Neurological Science (in press) Hasegawa I, Takeda A, Hatsuta H, Kubo Y, Osawa M, Nakano Y, Ikeuchi T, Hasegawa M, Murayama S, Itoh Y. An autopsy case of globular glial tauopathy presenting with clinical features of motor neuron disease with dementia. Neuropathology (in press) 2.
学会発表Miura T, Mezaki N, Sanpei K, Aoki K, Takeuchi R, Tanaka H, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Onodera O, Ikeuchi T.
Globular glial tauopathy (GGT):
clinical-pathological study of two autopsied cases and review of literature. 69th Annual Meeting of American Academy of Neurology.
2017.4.24, Boston, USA
春日健作，徳武孝允，三浦 健，目﨑直実，石 黒敬信，小野寺理，池内 健．認知症疾患にお けるアルツハイマー病関連脳脊髄液バイオマ ーカーの解析．第36回日本認知症学会学術集 会．2017.11.24. 金沢県立音楽堂（金沢市）． Aiba I, Ikeuchi T, Takigawa H, Shimohata T, Tokuda T, Morita M, Onodera O, Murayama S Kenji Nakashima K. A longitudinal observational study of a cohort of patients
with PSP/CBD (the JALPAC project):
Progression of milestones by clinical types.
21th International Congress of Movement Disorder Society 2017.6.6. Vancouver, Canada
Miura T, Mezaki N, Sanpei K, Aoki K, Takeuchi R, Tanaka H, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Onodera O, Ikeuchi T.
Globular Glial Tauopathy (GGT): clinical presentations in two autopsied cases and literature review. CurePSP International Sympoium. 2017.10.26, San Francisco, USA
Ｈ．知的財産権の出願・登録状況 1.特許取得 なし
2.実用新案登録 なし 3.その他
