I 総括研究報告書
厚生労働科学研究費補助金（地球規模保健課題解決推進のための研究事業）
総括研究報告書
次世代型ワクチンの実用化に向けた検討及び品質管理に関する基準の在り方に関する研究 研究代表者 石井 健 独立行政法人医薬基盤研究所 アジュバント開発プロジェクトリ ーダー
【研究要旨】
本研究は、これら新興再興感染症等に対するワクチンの承認申請数が増加している中、ワクチン を主とする生物製剤の開発及び審査行政に資するガイドライン等及び生物学的製剤基準の素案作成 を目的とする。
近年、アジア諸国で発生した鳥インフルエンザやSARS、2009年にメキシコで発生し、世界的な 流行（パンデミック）を引き起こしたインフルエンザＡウイルスなどによる新型インフルエンザな ど、新興・再興感染症の脅威が大きな社会問題となっている。それら感染症流行に関して最も懸念 されることは、多くの人が免疫を持たない型の感染症、たとえば新型インフルエンザが発生し、急 速に感染拡大して世界的大流行（パンデミック）を引き起こし、甚大な健康被害をもたらすことで ある。この懸念に対する有効な対策はワクチンの実用化である。しかし、その有効性や安全性評価 法には多くの課題があり、開発・実用化の進展は十分ではない。
平成19年の「ワクチン産業ビジョン」においてもその特性を踏まえた円滑な評価システム構築の 重要性が提言された。また、本年度、厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会においても、海外 と比べてワクチンが少ない、いわゆる「ワクチン・ギャップ」問題の解消が求められており、次世 代型インフルエンザワクチンの研究開発推進が予防接種基本計画に盛り込まれるなど、今後、ワク チン開発はさらに加速するものと考えられる。
当研究班では、平成19〜22年度（当時の代表研究者は山西弘一）に、ワクチンの開発上必要な有 効性や安全性の評価法等を明確にし、ワクチンの薬事承認を円滑に進めるための「感染症予防ワク チンの非臨床及び臨床試験ガイドライン」とその「Q&A」を作成した。しかし、これは感染症予防 ワクチン共通の一般的な内容で、個々のワクチンの開発にはそれぞれのガイダンスが必要であるこ とから、平成23年度からは、各種感染症ワクチンに対応したガイドラインあるいはガイダンスの検 討を行ってきた。
そのような中、平成21年2月17日改訂の新型インフルエンザ対策行動計画におけるパンデミッ クに対応するため検討を行い、平成23年度には、プロトタイプワクチン及びこれに基づくパンデミ ックワクチンの製造販売承認申請に必要な品質、非臨床及び臨床に関する資料について検討し、「パ ンデミックインフルエンザに備えたプロトタイプワクチンの開発等に関するガイドライン」を作成 した。
その後、平成24年度には、開発が進んでいる経鼻接種インフルエンザワクチンに関して検討を行 い、その検討結果を基にガイドライン案を作成した。
平成25年度からは石井健を代表として、昨年度の経鼻接種インフルエンザワクチンの検討を継続 的に行うとともに、開発が強く期待されるアジュバント添加あるいは遺伝子組換え技術を応用した ワクチンのために国内外の調査を行い我が国発の国際的に適用可能なガイドライン作成のために各 製剤に関する研究をおこなっている専門家との研究班会議を開催し、情報収集をおこなっている。
特に、WHOのアジュバント添加ワクチンのガイドライン最終版が平成25年12月に公開されたこ とから、今後、本研究班のアジュバント添加ワクチンのガイドライン案の検討を進める上で十分に 参考になると考えられる。
また、同時に、平成25年度からは、品質、有効性と安全性確保が通常の医薬品より厳重であるワ クチン、抗毒素及び血液製剤等の生物学的製剤基準についての研究班と合流した。これまでも、国 立感染症研究所の加藤篤室長らによって主に技術の進歩に合わせて同基準の見直しが行われてきて いるが、同室長を迎え、本研究班では、国境を超えたグローバルな感染症の脅威に備えるため、生 物学的製剤の国際化を見据え環境の変化に対応した基準の内容を引き続き検討している。なお､平成
25年9月12日に、DPT-IPV、インフルエンザHAワクチン、日本脳炎ワクチンの力価決定試験の変
更や海外との調和などについて昨年度検討した結果に基づいて改訂された生物学的製剤基準が告示 された。
研究分担者
伊藤澄信 独立行政法人国立病院機構本部総合研究センター臨床研究統括部長・治験研究部長 加藤 篤 国立感染症研究所 放射能管理室及び検定検査品質保証室（併任）
川上浩司 京都大学大学院 医学研究科教授
國澤 純 独立行政法人医薬基盤研究所 ワクチンマテリアルプロジェクトリーダー 倉田 毅 国際医療福祉大学塩谷病院 中央検査部長
駒瀬勝啓 国立感染症研究所 ウイルス第３部第１室長 濵口 功 国立感染症研究所 血液・安全性研究部長 宮崎義継 国立感染症研究所 真菌部長
研究協力者
俣野 哲朗 国立感染症研究所 エイズ研究センター長
森 康子 神戸大学大学院医学研究科・臨床ウイルス学分野教授 保富 康宏 独立行政法人医薬基盤研究所 霊長類医科学研究センター長 長谷川秀樹 国立感染症研究所感染病理部長
斉藤 益満 国立感染症研究所 血液・安全性研究部 主任研究官 倉光 球 国立感染症研究所 血液・安全性研究部 研究官 落合 雅樹 国立感染症研究所 検定検査品質保証室 主任研究官 高崎 智彦 国立感染症研究所ウイルス第一部第２室 室長 林 昌宏 国立感染症研究所ウイルス第一部第３室 室長 片山 和彦 国立感染症研究所ウイルス第二部第１室 室長 石井 孝司 国立感染症研究所ウイルス第二部第５室 室長
黒田 悦史 独立行政法人医薬基盤研究所 アジュバント開発プロジェクト 青枝 大貴 独立行政法人医薬基盤研究所 アジュバント開発プロジェクト 小檜山康司 独立行政法人医薬基盤研究所 アジュバント開発プロジェクト 鉄谷 耕平 独立行政法人医薬基盤研究所 アジュバント開発プロジェクト
A.研究目的
近年、トリからヒトに感染し高い致死率を有 する高病原性鳥インフルエンザウイルスの発 生やメキシコを発端に世界流行を起こしたパ ン デ ミ ッ ク イ ン フ ル エ ン ザ ウ イ ル ス A/H1N1pdm 等の新興ウイルス感染症がしばし ば発生し、社会に深刻な影響を与えているが、
その有効な対策はワクチンの実用化である。し かし、そのための有効性や安全性評価法には多 くの課題があり、開発・実用化の進展は十分と は言えない。
そのような中、平成 19 年には「ワクチン産 業ビジョン」においてもワクチンの特性を踏ま えた円滑な評価システム構築の重要性が提言 された。また、本年度、厚生科学審議会予防接 種・ワクチン分科会においても、海外と比べて ワクチンが少ない、いわゆる「ワクチン・ギャ ップ」問題の解消が求められており、次世代型 インフルエンザワクチンの研究開発推進が予 防接種基本計画に盛り込まれるなど、ワクチン の研究・開発はさらに加速するものと考えられ る。
そのような状況の下、本研究班の前身である 山西弘一を代表とする研究班では、ワクチンの 実用化、すなわち、ワクチンの薬事承認を円滑 に進めるためには、有効性、安全性評価に関す るガイドラインの作成が喫緊の課題であると して、平成 19 年から 4 年間に渡る検討から、
「感染症予防ワクチンの非臨床及び臨床試験 ガイドライン」とその「Q&A」を作成した。こ れによりワクチン開発上必要な有効性、安全性 の評価法等を示したことは、その実用化に大き く寄与したが、これは感染症予防ワクチンの一 般的な共通内容を明記したものであり、実際に はワクチンの特殊性ゆえ、その安全性、有効性 の評価法はワクチンごとに微妙に異なること から、個々のワクチンの開発・実用化のために はまだ十分でなく、個々のワクチンでのガイド ラインをより具体的に示すことが必要不可欠
であった。
近年、特に個々の感染症により懸念されるこ ととして、多くの人が免疫を持たない型のイン フルエンザ（新型インフルエンザ）ウイルスが 発生し、急速に感染拡大して世界的大流行（パ ンデミック）を引き起こし、甚大な健康被害を もたらすことである。この懸念から、本邦の新 型インフルエンザ対策行動計画が策定され、こ の中で、パンデミックに対応するため、発生し た新型インフルエンザウイルス株が同定され てから６ヶ月以内に全国民分のパンデミック ワクチンを製造することが目標とされている。
これを実現するためには、パンデミック発生前、
あらかじめ、ワクチン製造のモデルとなるイン フルエンザウイルスを用いたワクチン（プロト タイプクチン）を開発し、ヒトにおける免疫原 性及び安全性を確認しておくことで、パンデミ ック発生時に同等の製造方法及び品質管理方 法に基づいて、パンデミックワクチンを迅速に 製造・供給が可能となるよう準備しておくこと が必要である。そこで、本研究班において 23 年度には、プロトタイプワクチン及びこれに基 づくパンデミックワクチンの製造販売承認申 請に必要な品質、非臨床及び臨床に関する資料 について検討し、「パンデミックインフルエン ザに備えたプロトタイプワクチンの開発等に 関するガイドライン（案）」を作成した。
一方、インフルエンザの流行予防には，効果 の高いワクチンが不可欠であることが言われ てきた。しかし現行のインフルエンザワクチン は必ずしも感染防御には高い効果がなく，さら に新型インフルエンザにおいてはその流行株 の予測が難しく，流行株予測に基づく現行の季 節性インフルエンザワクチンと同じ接種方法 ではその効果に限界がある。そこで次世代のワ クチンとしては、より効果の高いワクチンの開 発が望まれている。インフルエンザのような上 気道の粘膜から病原体が侵入し感染する急性 呼吸器感染症では，粘膜からの感染によって誘
導される粘膜免疫，特に分泌型の IgA 抗体の働 きが重要な意味を持つ。そこで、24 年度、本 研究班では、これまで本研究班で作成したガイ ドラインやガイダンスを基に、投与経路の異な るものとして経鼻不活化インフルエンザワク チンの製造販売承認申請に必要な品質、非臨床 及び臨床に関する資料について検討し、「経鼻 不活化インフルエンザワクチンの開発に関す るガイドライン(案)」の第１草稿を作成した。
本年度より、検討を開始したワクチンアジュ バントあるいはアジュバント添加ワクチンの ガイドラインは各国の審査機関としては、2005 年に欧州 EMEA からアジュバントのガイドライ ンが出され、2013 年 12 月には WHO が主体とな りアジュバント添加ワクチンのガイドライン の最終版が発出されたが、米国 FDA では同様の ガイドランは存在しない。このような状況にお いて、世界におけるグローバルなワクチン開発、
審査の必要性を鑑み、日本においてもアジュバ ント添加ワクチンやアジュバントそのものに 関する開発研究におけるガイドライン作成の 必要性が開発側、審査行政側両方に高まってき ている。日本が WHO のガイドラインにタイミン グを合わせる形で独自のガイドラインを作成 することは非常に意義がある。また、遺伝子組 み換え技術を応用したワクチンの開発も進ん でおり、アジュバントと同様、開発側、審査側 両方でガイドライン作成の必要性が高まって いる。これらのガイドラインは、我が国から、
ワクチン開発の指針を示すこととなり、海外と の連携、競争においても重要な役割を担うと期 待される。
また、ワクチン、抗毒素及び血液製剤等の生 物学的製剤には生物学的製剤基準が設けられ ており国家検定制度と相まって、一定品質以上 の製品を市場供給することに貢献してきた。そ れらの基準や制度によって、ワクチンの品質、
有効性と安全性確保は、国民の健康を守るため に、通常の医薬品より厳重である。
一方、感染症のグローバル化と国産にはない 海外製ワクチンの国内導入機運に伴い、生物学 的製剤基準がむしろ迅速な対応の妨げとなる との見方も出ているため、基準のあり方につい て引き続き検討が生じた。より詳細には医薬品 は既にグローバル化しているのに比べて生物 学的製剤は海外で採用されている規格とわが 国の規格が細部において異なり、それが生物学 的製剤を輸出入の障害となって、迅速対応に遅 れが生じているという見解である。そのため、
海外規格と生物学的製剤基準を調和する必要 性が高まっている。
これまでも、医薬品をとりまく環境の変化、
とりわけ技術の進歩に合わせて、基準の追加、
修正あるいは削除等、同基準の見直しが行われ てきた。
本研究班では、国境を超えたグローバルな感 染症（新興再興感染症等）の脅威に備えるため、
ワクチンの開発や審査に資するガイドライン だけでなく、生物学的製剤の国際化を見据え環 境の変化に対応した基準の内容に関する検討 もおこなう。
B.研究方法
平成 25 年度から 3 年の計画で開始された本 研究班では、開発者側から最もニーズの高いア ジュバント添加ワクチンや遺伝子組み換え技 術を応用したワクチンの実用化のためのガイ ドラインに関するガイダンスの作成を行うた め、まず、既承認のそれらのワクチンが種類毎 に、また、具体的にどのような試験方法で実施、
評価・審査されているかを、国内外の現状調査 を行うことにより把握し、既出の感染症予防ワ クチンの非臨床及び臨床ガイドラインに照ら し、アジュバント添加ワクチンや遺伝子組み換 え技術を応用したワクチンに関するガイドラ インのガイダンス作成の研究を研究班を通じ て行う。
また、試験検査法の開発や研究班会議での検
討以外に、生物学的製剤の製造販売に係る業界 代表と国立感染症研究所関係者の間でワーキ ンググループを作り、レギュラトリーサイエン スの立場から生物学的製剤基準に係る問題点 とその解決方法について検討した。
（倫理面への配慮）
本研究はヒト試料を用いず、研究倫理上や個 人情報上の問題は生じない。
C.研究結果、D.考察、E.結論
本年度は、合計 3 回の研究班会議を開催し、
ワクチンの開発に関するガイドラインと生物 学的製剤基準の在り方に関する検討を行った
（資料１）。
一方、本年度は、WHO から「ワクチンアジュ バントおよびアジュバント添加ワクチンの非 臨床試験のガイドライン」の第 5 草案に対する パブリックコメントが募集され、それらの意見 も取り入れて最終版が発出されたことから、そ の調査のため、この日本語訳を作成した（資料 ２及び３の最終版参照）。また、大阪 千里ラ イフサイエンスセンターで開催された「第 7 回アジュバント研究会」においてもアジュバン トに関する知識を広めるために、この日本語訳
（第 5 草稿）を提供した。更に、浜口分担研究 者を、ワクチンアジュバントの有効性及び安全 性の評価法が未確立なため、生体内におけるア ジュバントの免疫細胞への影響に関する検討 を行った（詳細は後述の研究分担報告書参照）。 同時に、昨年度検討を行った経鼻接種インフル エンザワクチンの開発に関するガイドライン についても、世界での研究開発・規制動向を調 査しつつ完成を目指していくための検討を長 谷川部長を中心に継続して行っている。本年度 の検討結果を踏まえ、「経鼻不活化インフルエ ンザワクチンの開発に関するガイドライン(第 ２草稿）(資料４)を作成した。
また、日本脳炎ワクチン、狂犬病ワクチン、
百日せきワクチン、A 型および B 型肝炎ワクチ
ン、セービン株由来不活化ポリオワクチンの特 定の試験において動物代替試験法の検討をし た（詳細は加藤分担研究者の報告書参照）。さ らに、平成 25 年 9 月 12 日には、DPT‑IPV、イ ンフルエンザ HA ワクチンや、日本脳炎ワクチ ンの力価決定試験の変更、海外との調和などに ついて昨年度検討した結果に基づいて改訂さ れた生物学的製剤基準が告示された。
F.健康危険情報
本研究では、ガイドラインの作成に関する研 究班会議に関しては通常の会議であるので、健 康に関する気概はない。また、試験研究に関し ては、感染症研究所で日常行われている国家検 定業務関連の試験研究であり、相応の設備とプ ロトコルに従っているため、健康にかかわる危 険はほとんど考えられない。
G.研究発表 石井 健
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【総説】
1) 小笹浩二、石井健「ワクチンによるアレルギ ー予防と治療」実験医学Vol. 31 No.17(増 刊):193 (2879)-198(2884)，2013.
2) 小槽山康司、石井健「TLR とレクチンの共同 作用」臨床免疫・アレルギー科， 60
(40):454-462，2013.
3) 城内直、石井健「感染と免疫」 Medicina 2013，50(3):406-411
4) 大西元康、石井健 「ワクチン(アジュバント) デザインの新展開」医薬ジャーナノレ2013，
49(2):699・705
5) 石井健「トップランナーに聞く核酸による自然 免疫および獲得免疫の制御機構の研究と核 酸アジュバントのワクチンへの応用研究」 最 新医学 013，68(2):107-111.
6) 石井健 「概論;宿主の生態バリアJ 実験医 学(増刊)編集笹川千尋、柳雄介、大野博司、
石井健 感染・共生・生態防御システム2012 30(20): 134-137
7)石井健「概論;感染・共生・生体防御研究から 生まれる新たな疾患予防、治療法のターゲッ ト」実験医学(増刊)編集笹川千尋、柳雄介、
大野博司、石井健感染・共生・生態防御シス テム2012 30(20): 172-175
8)城内直、石井健「細胞外核酸の生物学的意 義と臨床応用」 実験医学(増刊) 編集 笹川 千尋、柳雄介、大野博司、石井健 感染・共 生・生態防御システム2012 30(20): 209-216 9) 青枝大貴、石井健「ワクチン開発研究の展開」
免疫学Update 南山堂 編集 審良静男他
2012 p190-200
10)青枝大貴、石井健「自然免疫研究と次世代 ワクチン」医学のあゆみ2012 243(1):122-128 11) 青枝大貴、石井健「ワクチンJ免疫学コア講
義 南山堂 編集 熊ノ郷淳他 2012 p262-271 12) 小槍山康司，石井健「.自然免疫メカニズム
を利用するワクチンアジュバント開発.THE LUNG 2012 20 (4):54-61.
13)鉄谷耕平、石井健「アジュバント開発研究 の新展開:自然免疫から審査行政.」ファーム テクジャパン2012，28(4):45・52.
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15) 鉄谷耕平、石井健．「アジュバントー開発 研究の現状と課題．」綜合臨牀
60(11):2184‑2191(2011)
16) 鉄谷耕平、石井健．「ワクチンアジュバン トの現状と今後．」医薬品医療機器レギュラ トリーサイエンス 42(8):650‑658(2011)
17)鉄谷耕平、石井健．「新たなアジュバント の臨床応用へむけて．」ファーマメディカ 29(4): 9‑16(2011)
18) 青枝大貴、石井健 「ワクチンアジュバン ト.」ワクチン基礎研究の最新動向と展望 日 本臨床 69 巻 9 号 1547‑53(2011)
19) 津久井利広、Coban, Cevayir, 八木正典、
大畑敬一、猪狩義勝、福井真人、堀井俊宏、
審良静男
20) 石井 健 「マラリアヘモゾインに対する ＴＬＲ９での反応と免疫増強効果」臨床免 疫・アレル ギー科 (2011) 55(1) : 28‑34
【著書】
1)青枝大貴、審良静男、石井 健「生体防御機 構―Toll‑like receptors ノックアウトマウ ス」マウス・ラット疾患モデル活用ハンドブ ック（秋山徹、奥山隆平、河府和義編） 2011 年 1 月 1 日発行羊土社
（以下、研究分担者の業績）
伊藤 澄信
1) Yuki N, Takahashi Y, Ihara T, Ito S, Nakajima T, Funakoshi K, Furukawa K, Kobayashi K, Odaka M. Lack of antibody response to Guillain-Barre syndrome-related gangliosides in mice and men after novel flu vaccination.
Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2010 Nov 7.
著書
1) ○伊藤澄信 ワクチン開発の臨床・非臨床 ガイドラインについて 医薬品の品質管理 とウイルス安全性 日本医薬品等ウイルス 安全性研究会編 文光堂（東京）2011 P195‑208
2) ○伊藤澄信 我国における臨床試験の活性 化をめざして 国立病院機構における臨床 試験の現状と将来像 臨床薬理 42巻3号 157‑158,2011
3) 伊藤澄信 認定制度はこう変わる 日本プ ライマリ・ケア連合学会による後期研修プ ログラム認定と専門医認定について 日本 プライマリ・ケア学会の専門医・認定医制 度 日本プライマリ・ケア連合学会誌 33 巻3号 274‑277,2010
4) ○伊藤澄信 ワクチンの臨床評価ガイドラ イン 医薬品医療機器レギュラトリーサイ エンス 41 巻 7 号 Page540‑554,2010 5) ○伊藤澄信 国際同時試験におけるアジ
ア臨床試験の意義 臨床研究基盤 国立病 院機構における臨床研究の取り組み 臨 床 評 価 37 巻 Suppl.XXVIII Page257‑268,2010
6) 伊藤澄信 【診療を変える新しい薬 2010】
最 近 1 年 間 に 登 場 し た 新 し い 薬 た ち JIM: Journal of Integrated Medicine20 巻 4 号 Page228‑234,2010
加藤 篤
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H.知的財産権の出願・登録状況 1.特許取得
1)「免疫活性を有する DNA の同定」（国際特許 WO0015768）
2) 「ヒト型 CpG DNA の同定」（国際特許 WO0151500）
3)「CpG DNA 輸送リポソームの開発」（国際特許 WO03040308）
4)特許の名称：「新規アジュバント」出願番号：
PCT/JP2008/69919 (特願 2007‑285737) 出 願人：国立大学法人大阪大学、日本全薬工 業 発明者：審良静男、石井 健、チョバ ン ジェヴァイア、津久井利広
5)特許の名称：「Zc3ch12 機能抑制物質および自 然免疫賦活剤を用いた新規アジュバント」
出願番号：特願 2009−46990 出願人：国立 大学法人大阪大学、 発明者：審良静男、
竹内理、松下一史、石井 健
6)特許の名称：「新規マラリアワクチン及びア ジュ バント」出願番号：特願 2009−111967 出願人：国立大学法人大阪大学 発明者：
堀井俊宏；石井健；東岸任弘 2.実用新案登録
無し 3.その他 無し
