PowerPoint プレゼンテーション

1

ホルモンの基礎とダイオキシンによる ホルモンかく乱・疾病

JICA- Kanazawa University Honma Seijiro

2019 Sep 30^th - Oct 7^th

Phu Cat Medical Center

１）ダイオキシンはホルモンをかく乱させて一部の疾病を誘発させる。

２）ホルモンの生化学について説明し、ダイオキシンとの関わりを述べる。

３）ホルモンから見たダイオキシンの健康被害の対策を皆さんと考えたい。

研修内容

１） ホルモンの概略

（１） ホルモン産生器官 ２） 作用様式

（１）ホルモン受容体

（２）ホルモン調節器官 ３） 人間の発達とホルモン

（１） コルチコイド

（２） アンドロゲン

（２） エストロゲン

４） ホルモンの働きと病気

（１）ホルモン依存性の病気

５） ダイオキシンによるホルモンかく乱

（１）ダイオキシンのホルモン作用

（２）世代間のホルモン動態

６） 臍帯血採取法とホルモン測定項目

序 1 ： ホルモンとは？

人間の生理機能を微量で調節する因子として ホルモンとビ タミンがある

１）ホルモンは生体の特定の内分泌腺で生成・放出される。

＊蛋白系、ペプチド系、アミノ酸系、ステロイド系

＊環境によりホルモンは変化し、病気の原因となる。

２）ビタミンは生体で生成されず、外部から摂取する。

＊

VB1, VB6, VB12, VC, VD

など

＊不足すると病気の原因となる

Brain

* Hypothalamus

* Pituitary

Adrenal

Kidney

Prostate Ovary

Thyroid

Liver

序 ２

：人間のホルモン産生器官とその調節

Pancreas

uterus

Testis

Protein

（Phosphorylation)

Cell response

Protein

Cellular response

Peptide, Protein hormone Steroid, Thyroid

Nucleus

ホルモンのメカニズム（１）：

受容体と作用様式

Receptor

（A) Membrane receptor （B) Nuclear receptor

mRNA

Hypothalamus

Pituitary

Target gland

Hyothalamic hormone

Pituitary trophic hormones

Peripheral hormones

Central nervous system

(Afferent stimuli, Neuropeptide)

Stress

ホルモンのメカニズム（２） ：

生体のホルモン分泌のメカニズム

External/ Internal environmental signal Central nervous system

Hypothalamus

Pituitary

Adrenal cortex Gonado Thyroid

Liver Bone Uterus、 Prostate Liver、Brain

ホルモンのメカニズム（３）

：ネガティブフィードバックに よる血中ホルモンの調節機構

ACTH LH/FSH TSH

Releasing hormone

Cortisol Testosterone Thyroxine Estradiol

O

C- O C H3

O H

Cholesterol

Pregnenolone

3

O H

C O CH

Cortisol

CH

O O

H OH

C O

2OH

O

OH

Testosterone

Progesterone

HO

OH

Estradiol

O H

O

DHEA

ホルモン生成：

１）ステロイドホルモン生合成経路

CYP19(Aromatase)

HO

OH

OH

（1,25）2-VD3

Molecular M.W. Materials Organs Action Formula

Protein

6,000 Insulin Pancreas Glucose-,Lipid metabolism 3,500 Glucagon Pancreas Glucose

Peptide

500 – 1,500 Gn-RH Hypothalamus LH, FSH release CRH Hypothalamus ACTH release TRH, Hypothalamus TSH release GH Pituitary Liver , Bone

ACTH Pituitary Adrenal cortex LH Pituitary Testis

FSH Pituitary Ovary TSH Pituitary Thyroid

Small

< 500 Corticoid Adrenal cortex Carbohydrate Metab.

Aldosterone Adrenal cortex Electrolyte balance Testosterone Testis Sexual characteristic Estrogen Ovary Sexual characteristic

Thyroxine Thyroid Ca and P metabolism

ホルモンの生成：２）分子の大きさ、その生成器官および作用

10

Reticularis

(Androgen)

Pregnenolone CYP17 OH CYP17 Lyase

DHEA

Fasciculata

( Glucocorticoid) Pregnenolone

17-progesterone

Cortisol

Glomerulosa

(Mineralcorticoid) Pregnenolone

Progesterone CYP11-OH

Aldosterone

O H

O

C H

O O

H O H

C O

2O H

O O H

C H

O C O

C H₂O H

ホルモンの生成：

３）副腎皮質の各層で産生される主なホルモン

3

O H

C O C H

O

C- O C H3

O

C- O C H3

11

3

O H

C O C H

O

C O C H3

O

O

O

Cell

O H

O

O H

H

DHT Receptor DNA

・

mRNA

O

C O CH3

--OH

ホルモン生成 ４：

精巣での

Testosterone

生成と作用器官での作用メカニズム

１）精巣

２）前立腺

５α-Reductase

Testosterone

Dihydrotestosterone

(DHT)

Protein

17β-HSD

CYP17 OH CYP17 Lyase

Organ Hormone Disease Excess Low

Adrenal Glucocorticoid Cushing, Stress Adrenal hyperplasia, Addison

Aldosterone hypertension

Testis Testosterone Prostate cancer Azoospermia、impotence Ovary Estrogen Breast Cancer menopausal

Ovary Progesterone Polycystic ovary miscarriage Thyroid Thyroxine Cancer, Basedow, Hashimoto Pancreas Insulin Pancreas adenoma Diabetes

Pituitary growth hormone Acromegaly GDH( growth disorder )

ホルモンと疾病：１）ホルモン生成過剰 / 欠乏と疾病

ホルモンと疾病 ２）

人間の一生における内分泌疾患

Growth disorder Diabetes Diabetes Osteoprosis

Dysmorphic gene Puberty disorder Hypertension Endocrine cancer Inborn errors Adrenal disorder Thyroid disease Impotence

Metabolic bone Short status Reproductive disorder thyroid disease

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36

Plasam testosterone (pg/mL)

0 1 10 17 40 60 80 Fetal Neonatal Child Puberty Adult Old age

Birth Year

男性ホルモンと年令：

胎児から成人までの血中 Testosterone と DHEA 濃度

Williams Tex Endocrino 12^th, 2011 Elsevier

Testosterone DHEA

(X10)

15 O

C O CH3

CH

O O

H OH

C O

2OH O

O

O

C O CH₂OH

O O H

C H O C O

CH₂OH

先天性副腎代謝異常：

ホルモン生成酵素の欠損で起こる病気

1) CYP21 OH deficiency

2) CYP17 OH deficiency

21-hydroxylation

17-ydroxylation

Cortisol

Aldosterone

1) CYP21 OH deficiency cause a decrease of cortisol and an increase androgen.

2) CYP17 OH deficiency cause a decrease of cortisol and an increase aldosterone.

0 50 100 150 200 250 300 350 400

0 4 8 12 16 20 24 28

E2 Prog LH

Follicular Ovulation Corpus Luteum recrultment

Meneses Day

女性の生理とホルモン：

月経周期と

Estradiol, Progesterone

と

LH

の動き

Normal

Down syndrome

妊娠とホルモン：

妊娠時のエストリオールは胎児成長の良いマーカー？

(Week) (Yanaihara , 1998)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

10 15 20 25 30 35 40 45

Plasam (ng/mL)

Weeks E3

E2 Prog

１）Female hormone

２）Down’s syndrome ^（TextEndocrinology ,2011）

Fetal adrenal

Maternal Fetal Placenta

16α-OH DHEA

CYP 16 hydroxylase

Estriol

DHEA

妊娠とホルモン： 胎児 - 胎盤系のホルモン動 態

Placenta

Fetal liver

CYP19

Dioxin

New bone ,

ｃ

hild mother grandfather

Low bathy weight Prostate cancer

Cortisol increase

ダイオキシンとホルモン １：

各世代でのダイオキシンによるホルモンへの影響と疾病

??????

３ Generation ２ Generation １

Generation

Androgen increase Androgen decrease

Abnormality ,

Low weight

Estriol decrease ? Cortisol

ダイオキシンとホルモン２

：

ホルモンかく乱させ病気の原因か？

１）化学構造：

Dioxin Estradiol Testosterone Cortisol

２）ホルモン受容体：

Estrogen Receptor Assay

３）ホルモン作用：ステロイド

４）ホルモンは年齢、性、内的・外的因子で変動する ５）病気との関係

（１）胎児：奇形、低体重児、先天性代謝異常

（２）新生児：アンドロゲン低下

（３）青年期：二次性徴（精子、月経）

（４）成人期：ホルモン依存性癌（乳がん、前立腺癌）

６）ダイオキシンは

AhR

（受容体）と結合し、ホルモンかく乱する

HO

OH

O

OH CH

O O

H OH

C O

2OH

y = 17.233x - 496.52 R² = 0.1546 p=0.0063

250 500 750 1000 1250 1500

50 60 70 80

DHT (ng/mL)

Age

Correlation of DHT and Age in hotspot area

y = -5.4749x + 925.89 R² = 0.0162 p=0.4971

200 400 600 800 1000 1200

50 60 70 80

DHT (ng/mL)

Age

Correlation of DHT and Age in non-sprayed area

y = 122.16x - 1574.5 R² = 0.0982 p=0.0319

2500 5000 7500 10000 12500 15000

50 60 70 80

Testosterone (pg/mL)

Age

Correlation of Testosterone and Age in hotspot area

y = -14.555x + 6555.6 R² = 0.0015 p=0.9883

2000 4000 6000 8000 10000

50 60 70 80

Testosterone (pg/mL)

Age

Correlation of Testosterone and Age in non-sprayed area

ダイオキシンとホルモン ３：

プーカット地区と対照地区の 男性大人での加齢と男性ホルモン推移

DHT in hotspot DHT in non-area

Testosterone in hotspot Testosterone in non- area

ダイオキシンとホルモン ４

：ダイオキシン汚染地 区の小児

DHEA

と

Testosterone

の挙動

0 1 2 3 4

1 Y 3 Y 5 Y 7Y

ratio of control DHEA

Testosterone

Control(non-spray area)

1 Y 3 Y 5 Y 7 Y Year

The androgen disruption wove Phu Cat and Bien Hoa’s data together into one figure compared with Kim Bang

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

0 1 3 6 10

fold expression

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

0 1 3 6 10

relative ratio

Progesterone 17-OH Progesterone A-dione

Hydroxylase 17,20-Lyase

B) A4 production ratio

Li and Wang; Toxicol Sci, 85 530 (2005）

ダイオキシンとホルモン ５

：副腎癌細胞でダイオキシンよる

CYP17 Lyase

の 遺伝子発現と活性

*

* *

**

* *

* A) Gene expression

O

C- O C H3

O

O

2500g 2500 - 2800g >2800g

Phu Cat (n=60) 12% 8% 80%

control (n=58) 4% 6% 90%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

2500g 2500-2800g >2800g

Subject (n=78) 6.5 3.2 2.2

0 2 4 6 8

ng/ml in Saliva

ダイオキシンと妊娠中のホルモン：

ベトナム母親の唾液中

Cortisol

と出生体重の割合

A) Birth weight infant B) Saliva cortisol in mother

*

*

＊

(P=0.035) (Miyata 1998)

2) T4 level in plasm

0 10 20 30 40 50 60 70 80

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Cumulative (ug TEQ)

Month Breast Milk

Formula

1) DOX level in baby

ダイオキシンと母乳：

母乳摂取の小児血中

Thyroxine

とダイオ キシン濃度

Chao (2004)

26

低出産体重児に対する経腸栄養の方針

（日本）

１） 週齢１～２週までは母乳を原則とする。

２） それ以降は母乳と未熟児用粉ミルクとの混合

３）１～２週ごとに尿中

Ca, Pi

を測定、粉ミルクを増やす。

27

１） 蛋白源の動物食（肉）を減らし、植物由来の食とする。

（体の中にダイオキシンの蓄積予防）

２） 母乳と人工ミルクを交互に与え、栄養に配慮する。

（ダイオキシンを減らす）

３） ご飯の副食に山イモを利用（食べる）。

（ホルモン低下の予防にイモを補給）

４） ヨウ素を入れた調味料またはチラージンを補給する

（甲状腺ホルモンの増加）

５） 汚染源の除去

（枯葉剤汚染土および家庭のプラスチックごみ燃焼法の改良）

ダイオキシンによる小児内分泌かく乱の対策

28

臍帯血でのホルモン検査は胎児・新生児の健康を調べる

A:

臍帯血を用いて下記のホルモンを測定する。

１）

Estriol

測定

---

胎児の奇形・発育・健康 状態 ２）

16α-DHEA

測定

---

胎児の健康状態を把握

３）

Cortisol

測定

---

低体重児 ４）

Testosterone

測定

--

尿道下裂 ５）

Estradiol

測定

---

尿道下裂 ６）

DHEA

測定

---

代謝異常

B:

臍帯血中のホルモンはハノイのベトナム国家大学で 日本

-

ベトナム技術者の協同で測定。

C:

ホルモン解析はフーカット医療センター、ハノイ医科 大学、ベトナム国家大学、環境モニターリングセンター の４機関で行う。

Chip

Umbilical cord blood

臍帯血は出産後の数分以内で採取でき、母子に痛みや 危険がない

Umbilical artery Umbilical vein

Tie

Cut

胎児

-

臍帯血

-

胎盤

② ＊ 分娩第Ⅲ期（胎盤娩出）後

＊ 臍帯は結紮したのち切断し

＊ 新生児から臍帯を切離す

① 分娩第Ⅱ期（胎児娩出）後 臍帯2ヶ所をクランプ

Chip

＊ 臍帯血は出産後の数分以内で採取でき 母子に 痛みや危険がない

③ ｸﾗﾝﾌﾟ間の血管から22～23G（注射針付）で血液採取

臍帯血採取手順 ①～③

Tie