家族性腫瘍 第 19 巻 第 2 号 2019 年
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I. はじめに
神経線維腫症 1 型（neurofibromatosis type 1:NF1）は von Recklinghausen 病とも呼ばれ，café au lait 斑，神経線 維腫を主症状とする常染色体優性遺伝性疾患である．がん 抑制遺伝子NF1 の機能喪失のため腫瘍を高頻度に合併す る．中枢神経系の神経線維腫を特徴とする神経線維腫症 2 型とは異なり，NF1 では心血管系や骨，消化管にも症候が 出ることがある1,2）．NF1 に合併する消化管腫瘍で最も多 いのは消化管間質腫瘍（GIST：Gastrointestinal Stromal Tumor）である3）が，その治療については十分な情報がな い．我々は小腸多発 GIST と膵臓 GIST を伴う NF1 症例 を経験したので報告する．
II. 症例
患者：54 歳，男性． 家族歴：姉が NF1 と診断されていた．また 47 歳で胃癌 により死亡した母も café au lait 斑を認めており，死亡のた め詳細情報の入手はできなかったが，NF1 に伴う悪性腫瘍 としての胃癌であった可能性も否定できない（Fig. 1）． 既往歴：特記すべきものなし． 入院時現症：胸部，下腹部，臀部の皮膚におよそ 20 個の 神経線維腫を疑う腫瘤と café au lait 斑を 6 個以上認める． 現病歴：大量下血を主訴に近医を受診し CT，血管造影 で小腸出血を認め，Hb＝4.6g/dL であった．当院消化器内 科へ転院となり，家族歴および体表所見から NF1 を疑われ て皮膚科紹介となった．胸部腫瘤の皮膚生検検体は異型の ない重層扁平上皮に覆われ，病変は真皮浅層から深層にか けて境界不明瞭であった．構成細胞は短紡錘形あるいはコ ンマ状の核を持つ紡錘形細胞で異型は認めず，毛細血管も 散見され Neurofibroma と診断された．以上より診断基準 を満たすため NF1 と診断された．雀卵斑様色素沈着，側彎 症などの骨病変，学習障害などの精神症状はいずれも認め ず，前医の頭部 MRI で視神経膠腫はなかった． カプセル内視鏡で潰瘍を伴う粘膜下腫瘍（SMT）を認め （Fig. 2. a），小腸内視鏡検査にて十二指腸水平脚から空腸 に 15mm の SMT を 2 個，潰瘍を伴う 25mm 大の SMT を 認め（Fig. 2. b, c, d），出血コントロール手術目的に当科紹 介となった．腹部造影 CT ではその他にも小腸内もしくは 小腸に接する多数の hypervascular な腫瘤を認め（Fig. 3. a-e）NF1 に伴う多発 GIST と診断した．また臀部に神経線 維腫を疑う軟部影を認めた（Fig. 3. f）． 術前 CT で膵頭部にも腫瘍を認めていたが，小腸 GIST の再出血による高度貧血のリスクが高かったため術後に精 査する方針とした． 手術：準緊急で空腸部分切除術を施行した．トライツ靱 帯より 140cm までの空腸に 3mm-34mm の腫瘍が約 20 個 多発していた．全病変切除は短腸症候群のリスクがあり，ま■症例報告
多発小腸 GIST に対し手術を施行した
神経線維腫症 1 型の1 例
母 里 淑 子
＊1重 安 邦 俊
＊1吉 岡 貴 裕
＊1永 坂 岳 司
＊2原 賀 順 子
＊3香 川 俊 輔
＊1寺 石 文 則
＊1豊 岡 伸 一
＊4平 沢 晃
＊5藤 原 俊 義
＊1 症例は 54 歳男性．大量出血を伴う小腸多発 GIST（Gastrointestinal stromal tumor）を認めて緊急入院となっ た．姉が神経線維腫症 1 型（neurofibromatosis type 1:NF1）と診断されており，患者にもおよそ 20 個の神経線維 腫を疑う腫瘤と café au lait 斑を 6 個以上認めたため NF1 と診断した．出血コントロール目的に開腹手術を行った が，GIST はおよそ 20 個多発しており，大量小腸切除を避けるために 10mm 以上の腫瘍のみ外科的切除を行い，多 発微小腫瘍は経過観察とした不完全切除を選択した．切除標本の病理検査では紡錘形核と好酸性胞体を有する紡錘 形細胞が密に錯綜する腫瘍を認め，免疫染色で KIT 陽性．核分裂数は 5 以下/50HPFs であり低悪性度 GIST と診 断した．NF1 に伴う GIST は比較的予後が良いとの報告もあるが，このような多発微小病変については明らかな治療 指針がない．今後さらなる症例の集積と検討を要する．キーワード：神経線維腫症 1 型，von Recklinghausen 病，GIST，NF1
＊1 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 消化器外科 ＊2 川崎医科大学 臨床腫瘍学 ＊3 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 産科・婦人科学 ＊4 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 呼吸器・乳腺内分泌外 科学 ＊5 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 臨床遺伝子医療学 連絡先：母里淑子 〒700–8558 岡山市北区鹿田町2–5–1 岡 山大学大学院医歯薬学総合研究科 消化器外科 TEL: 086–235–7257 E-mail: [email protected] 2019 年 4 月 2 日受付 2020 年 1 月 27 日受理 家族性腫瘍 第 19 巻 第 2 号（2019 年）p.77–82
母里，ほか：多発小腸 GIST に対し手術を施行した神経線維腫症 1 型の1 例
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Fig. 1. Pedigree of the family
Fig. 2.
a: Capsule endoscopy showing the tumor with an ulcer in the upper jejunum. b: Image of the enteroscope under X-ray fluoroscopy.
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た術前 CT で膵頭部腫瘍も認めており今後切除術の適応と なる可能性もあったため，出血源の潰瘍を伴う腫瘍および， 18-34mm の腫瘍 3 個を含む空腸切除を行い，10mm 未満の 腫瘍はそのままとした（Fig. 4. a-c）．病変は全て空腸に存 在し，回腸には認めなかった（Fig. 4. d）． 病理検査では紡錘形核と好酸性胞体を有する紡錘形細 胞が密に錯綜する腫瘍を認め（Fig. 5. a-c），免疫染色でKIT 陽性（Fig. 5. d）．核分裂数は 5 以下/50HPFs（Fig. 5. c）であり低悪性度 GIST と診断した． さらに術後に膵頭部の 10mm の腫瘍より超音波内視鏡 下穿刺吸引法（EUS-FNA）で採取した組織診において，好 酸性の細胞質を有する類上皮細胞の増殖を認め，KIT 陽 性，DOG-1 陽性でこちらも GIST と診断された． 術後経過：およそ 17 個の小腸微小 GIST および膵頭部 GIST を残しているが，定期的な腹部診察で異常所見を認 めず，術後 1 年目の CT 検査でも腫瘍の増大やリンパ節転 移，遠隔転移は認めていない．
III. 考察
NF1 は 17 番染色体長腕（17q11.2）に位置するがん抑制 遺伝子NF1 の病的バリアントによって腫瘍を生じる症候 群である．母斑症，神経皮膚症候群の一つであり，全身の 外胚葉由来組織に腫瘍を形成する1）．発生頻度はおよそ出 生 2,500〜3,000 人に 1 人とされ，罹患率に性差や人種差 はない．患者の半数は家族歴のない新生病的バリアントに よって罹患する1, 2）． NF1 では café au lait 斑，雀卵斑様色素斑，神経線維腫 などの皮膚病変，脳腫瘍や脳・脊髄神経の神経線維腫，脊 椎変形などの骨病変，虹彩小結節，視神経膠腫などの眼病 変，褐色細胞腫や GIST などの腹部腫瘍を認める．浸透率 は約 100%である．NF1 に合併する消化管腫瘍で最も多い のは GIST である3）． GIST の頻度は 10 万人に 1-2 人と言われている4）．切除 不能進行再発 GIST を発症した場合，生存期間中央値はお よそ 3.9 年である8）．GIST 診療ガイドライン第 3 版では， GIST 切除後は超低リスク・低リスク・中リスクでは 6 ヶ 月から 1 年毎の CT フォローが，高リスクでは 4 ヶ月から 6 ヶ月毎の CT フォローまたは術後補助化学療法が推奨さ れている9）．GIST のうち，NF1 合併 GIST は 1.5-5%とさ らに稀少である5）故に報告が少ない．しかしながら NF1 患 者の中では GIST の合併は稀ではなく 10-20%に認められ ると言われている1, 10, 11）． 散発性 GIST と，NF1 合併 GIST にはいくつかの相違点 が指摘されている（Table 1）3, 4）．NF1 の責任遺伝子NF1 の産物である Neurofibromin は RAS 蛋白を抑制するが， NF1 ではNF1 遺伝子の病的バリアントのため，RAS 蛋白 の恒常的活性化がおこり，Cajal 介在細胞の過形成を促し， 多発傾向のある GIST の発生につながるものと推測されて いる5）．また Salvi らは 23 の症例報告を review し，126 症 例 252 個の NF1 合併 GIST と 37 症例の散発性 GIST を 解析して比較したところ，NF1 合併 GIST では平均年齢が およそ 10 歳若く，腫瘍径は小さく，リスク分類の比較では 高リスク群が少なかった3）． GIST の治療は完全切除が基本であるが，多発する傾向 のある NF1 合併 GIST で，かつ本症例の様に多発病変が 微小であった場合，完全切除は無用に短腸症候群などの後 遺症を残してしまう可能性がある．さらに，術後に異時性 GIST やその他の悪性腫瘍を合併する可能性も有る．また Maertens ら が ， MAPK（ Mitogen-activated Protein Kinase）経路の解析で示したように，NF1 合併 GIST は悪性度が低いという報告もある6）．従って，本症例では微小病
変の完全切除は行わなかった．切除した病変は大きさと核 分裂数から低悪性度と診断される．残った病変の核分裂像 Fig. 3. Enhanced abdominal CT shows hypervascular tumors in the upper
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Fig. 4.
a-c: Many small tumors sized 3mm-34mm were found in the jejunum. d: No tumor was found in the ileum.
Fig. 5.
a: The cross section of the resected specimens.
b-c: Histopathological findings showed fascicular proliferation of spindle cells. b; H.E. x40, c; H.E. x400.））））））））））））））））））））））
家族性腫瘍 第 19 巻 第 2 号 2019 年 は不明であるが，いずれもおよそ 1cm 未満と小さいことか ら同じく低悪性度と予測される． 本症例では KIT 陽性であったが，患者の同意が得られな かったため遺 伝 子 解 析 は行 っていないが，Maetens6）, Mussi7）らの報告では，NF1 合併 GIST の全例に免疫染色 で KIT 陽性を認め，KIT 病的バリアントはそれぞれ 0〜8% であったと報告している．Mussi7）らは，NF1 の病的バリア ントによる Neurofibromin の欠損が Cajal 介在細胞の増加 をひきおこし，KIT の過剰発現の原因となっている可能性 を指摘している．また，Maertens ら6）はex vivo のイマチ ニブの解析において，KIT 病的バリアント陽性の GIST で はイマチニブによって MAPK のリン酸化が抑制されたの に比べ，NF1 合併 GIST 細胞においては MAPK のリン酸 化の阻害が弱く，容量にも依存していなかったことから，散 発性の GIST と比べてイマチニブの効果が制限される可能 性を指摘しており，NF1 合併 GIST では Neurofibromin の 欠損が MAPK 経路の活性化を起こしている可能性を報告 している．このように NF1 合併 GIST では，イマチニブの 奏効が制限され，また，KIT 病的バリアント陽性率が低い が，切除不能と判断される場合は，KIT および PDGFRA の遺伝子検査を行い，イマチニブの臨床効果が高いと予測 される変異が同定された場合，使用を考慮すべきである．従 って，本症例でも今後，増大し切除できない場合は，KIT お よびPDGFRA の遺伝子検査を考慮する必要がある． NF1 患者のサーベイランスについては情報が少ない． NF1 全体としては症候出現後の精査とスクリーニングで 異常を発見した後に治療を行った場合の治療成績に差は無 かったという報告もあり12），NF1 ガイドラインでは症候が 全くないにもかかわらず闇雲にスクリーニングのために検
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査を行うべきではないとされている13）．しかし GIST を発 症した NF1 患者のサーベイランス方法については明かで ない．中村らがまとめた NF1 合併 GIST のうち，多発例 27 例の検討では 9 例（33.3%）が完全切除不能例であった．全 例生存中であったと報告されているが，彼らも指摘してい るように，観察期間が 2 ヶ月から 1 年 10 ヶ月と短く長期 的な予後は不明である5）．本症例の様な微小多発 GIST 病 変を有する NF1 患者の長期予後を集積することが重要だ と思われる．IV. 結語
NF1 合併多発小腸 GIST に対し 10mm 以上の腫瘍のみ 外科的切除を行い，多発微小腫瘍は経過観察とした症例を 経験した．このような多発微小病変については明らかな治 療指針がなく，今後さらなる症例の集積と検討を要する． 文 献1）Garrouche N, Ben Abdallah A, Arifa N, et al.: Spectrum of gastrointestinal lesions of neurofibromatosis type 1: a pictorial review. Insights into imaging. 2018; 9: 661–71.
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s sp spo spor spora sporad sporadi sporadic sporadic sporadic G sporadic GI sporadic GIS sporadic GIST sporadic GIST N sporadic GIST NF sporadic GIST NF1 sporadic GIST NF1 sporadic GIST NF1 a sporadic GIST NF1 as sporadic GIST NF1 ass sporadic GIST NF1 asso sporadic GIST NF1 assoc sporadic GIST NF1 associ sporadic GIST NF1 associa sporadic GIST NF1 associat sporadic GIST NF1 associate sporadic GIST NF1 associated sporadic GIST NF1 associated sporadic GIST NF1 associated G sporadic GIST NF1 associated GI sporadic GIST NF1 associated GIS sporadic GIST NF1 associated GIST sporadic GIST NF1 associated GIST
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＊2
Department of Clinical Oncology, Kawasaki Medical School, Kurashiki City, Japan.
＊3
Obstetrics and Gynecology, Okayama University Graduate School of Medicine Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan.
＊4
Department of General Thoracic Surgery and Breast and Endocrinological Surgery, Okayama University
Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan.
＊5
Department of Clinical genomic Medicine, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan.
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a complex autosomal dominant disorder caused by germline variants in the NF1 tumor suppressor gene characterized by multiple caféau lait spots and cutaneous neurofibromas. Therefore, NF1 predisposes patients to benign and malignant tumor development. We report a 54-year-old NF1 male with multiple gastrointestinal stromal tumors (GIST) in the small intestine. We resected a part of the small intestine with larger tumors, but left the part with small tumors to avoid short bowel syndrome. Histological examination revealed spindle cells with eosinophilic cytoplasm. The tumors were positive for KIT on immunopathological examination. They were smaller than 3.5 cm and their mitotic activity was less than 5/50 in high-power fields. We left 17 GIST that were smaller than 10 mm, but no progression has been detected to date. (<250 words)
Key words : Neurofibromatosis type 1, von Recklinghausen disease, GIST, NF1
