日大医誌 80 (1): 41–44 (2021) 41 要旨 症例は日齢24 の男児．発熱を主訴に当院に入 院した．対症療法で経過を見ていたが，入院3 日目から 活気不良と網状チアノーゼを認め敗血症様症候群と診断 した．血清や便の逆転写PCR 検査と遺伝子解析でヒト パレコウイルス4 型が同定され，免疫グロブリンの投与 を行った．ヒトパレコウイルス4 型による敗血症様症候 群は報告が少なく，その臨床像や治療法については確立 されていないが，重症例では免疫グロブリン療法が有効 と考える． は じ め に
ヒ ト パ レ コ ウ イ ル ス (Human Parechovirus A: PeV-A) はピコルナウイルス科パレコウイルス属に分類される RNA ウイルスである1）．現在19 種類の遺伝子型が報 告されている．日本国内ではPeV-A1 型，3 型，6 型の 検出が多く，PeV-A1 型は軽度の呼吸症状と消化器症状 を認め，重症化することは珍しいとされており，また PeV-A3 型は新生児において敗血症様症状や中枢神経系 障害を呈することもあり，時に致死的となることが知ら れている．一方でPeV-A4 の報告は少なく，その臨床像 については不明なことも多い．今回PeV-A4 により敗血 症様症候群を呈した1 症例を経験したため報告する． 症 例 症例：日齢24，男児 主訴：発熱 現病歴：入院当日の朝に37.7℃の発熱がみられたため近 医を受診した．同院を受診時には38.9℃の発熱がみられ た．身体所見で明らかな異常を認めず，血液検査や尿検 査でも明らかな異常は認めなかったが，新生児発熱のた め精査加療目的に当院を紹介され入院した． 出生歴：在胎37 週 1 日に頭位自然分娩で仮死なく出生 した．出生体重は3,284 g，身長 52 cm．母親に感染徴候 はみられず，また周産期に異常を認めなかった． 既往歴：特記すべき異常なし． 家族歴：2 歳の姉がおり，児の入院 10 日前に発熱，咳
ヒトパレコウイルス
4 型による敗血症様症候群の新生児例
一和多信孝
1）春日 悠岐
1）大澤 大和
1）高野 智圭
2）山田隆太郎
1）小川えりか
1）石毛 美夏
1）浦上 達彦
1）渕上 達夫
1, 3）Pham Thi Kim N
GAN2）
牛島 廣治
2）森岡 一朗
1）1）日本大学医学部小児科学系小児科学分野 2）日本大学医学部病態病理学系微生物学分野 3）イムス富士見病院小児科
Neonatal Sepsis-Like Syndrome with Human Parechovirus Type 4
Nobutaka I
chIwata1), Yuki K
asuga1), Yamato O
sawa1), Chika t
aKanO2),
Ryutaro Y
amada1), Erika O
gawa1), Mika I
shIge1), Tatsuhiko u
raKamI1),
Tatsuo F
uchIgamI1, 3), Pham Thi Kim n
gan2), Hiroshi u
shIjIma2)and Ichiro m
OrIOKa1)1) Department of Pediatrics and Child Health, Nihon University School of Medicine
2) Division of Microbiology, Department of Pathology and Microbiology, Nihon University School of Medicine 3) Department of Pediatrics, IMS Fujimi General Hospital
A 24-day-old boy was admitted to our hospital with fever. Three days after admission, his condition worsened, and he presented with reticular cyanosis. He was diagnosed with sepsis-like syndrome. Human parechovirus type 4 was detected in serum and stool samples by reverse transcription polymerase chain reaction and sequencing. His condition improved after intravenous gamma-globulin treatment. There are few reports of sepsis-like syndrome caused by human parechovirus type 4, and its clinical features and treatment have not been established, but immu-noglobulin therapy may be effective in severe cases.
Key words: human parechovirus type 4, sepsis-like syndrome, hyperferritinemia, immunoglobulin therapy
ヒトパレコウイルス4 型，敗血症様症候群，高フェリチン血症，免疫グロブリン療法
(J. Nihon Univ. Med. Ass., 2021; 80 (1): 41–44)
症例報告
42 一和多信孝・他11 名 日大医誌
嗽，鼻汁の症状を認めていた．児が入院した際には解熱 していたが，上気道症状は残存していた．
入院時身体所見：身長 52.8 cm（−0.3SD），体重 4,200 g， Kaup index 16.1，体温 38.7℃，心拍数 175 回/分，呼吸数 40 回/分，SpO2 97％ (room air).
全身状態は良好で活気は保たれる．大泉門平坦．咽頭 の発赤を軽度認める，扁桃腫大なし，白苔の付着なし． 胸部は呼吸音清で陥没呼吸なし，心音は整で心雑音を認 めない．腹部軟だが軽度の腹部膨満を認める，腸蠕動音 は正常で肝脾腫を認めない．皮疹なし．末梢冷感なし． 入 院 時 検 査 所 見 (Table 1)：WBC 5,600/μL，CRP 0.24 mg/dL と炎症反応の上昇は認めなかった．AST 37 IU/L， ALT 13 IU/mL と肝逸脱酵素の上昇は認めなかったが， LDH 437 IU/mL と上昇を認めた．入院 2 日目に施行した 髄液検査で異常は認めなかった．インフルエンザ，RS ウイルス，hMP ウイルス , アデノウイルス迅速抗原検査 はすべて陰性であった．血液培養は陰性だったが，尿 培養からは腸球菌と大腸菌が検出された．胸腹部単純X 線検査で胃泡の拡大を認めた. 入院後経過 (Fig. 1)：入院時に全身状態は保たれており， 熱型や症状の経過確認のため，補液のみで経過観察とし た．入院2 日目に熱源精査目的に腰椎穿刺を施行した
Table 1 Laboratory date on admission
Table1 Laboratory date on admission
【血液一般】 WBC 5,600/µl Net 59.2% Lymph 22.0% Eo 2.5% Baso 0.0% Mon 6.5% Hb 12.1g/dl Plt 45.2万/µl 【尿検査】 尿蛋白 (-) 尿潜血 (-) 尿白血球 (-) <尿沈渣> RBC 0-1/HPF WBC 1-4/HPF 【凝固検査】 PT% 89% APTT 44.9sec Fib 286mg/dl D-D dimmer 0.9µg/ml FDP <5.0µg/ml 【生化学検査】 T-bil 9.02mg/dl TP 5.3g/dl Alb 3.6g/dl AST 37U/l ALT 13U/l LDH 437U/l UN 8.2mg/dl Cr 0.28mg/dl Na 134mEq/l K 5.3mEq/l Cl 103mEq/l Ca 9.5mg/dl CRP 0.24mg/dl 【髄液検査】 細胞数 3/µl M:P 2:7 糖 56mg/dl 蛋白 48mg/dl 【培養検査】 血液：菌陰性 髄液：菌陰性 カテーテル尿： Eschericha coli 1×104 Enterococcus faecalis 1×104 【ウイルス検査】 サイトメガロウイルス IgM 陰性 IgG 陰性 単純ヘルペスウイルス IgG 陰性 IgM 陰性 0 500 1000 1500 2000 2500 36 37 38 39 40 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 体温 ﾌｪﾘﾁﾝ 皮疹出現 退院 CTX 200 mg/kg/day CCL 40 mg/kg/day 体温(℃) フェリチン(ng/ml) 病日(日) IVIg 1g/kg/dose WBC(/μL) 5600 6300 7600 10300 15500 16000 CRP(mg/dL) 0.24 0.32 0.06 0.03 0.02 <0.01 AST(IU/l) 37 27 57 82 66 36
Fig.1 clinical course after admission
80 (1) 2021 ヒトパレコウイルス4 型の新生児例 43 が，細胞数の増加や糖の低下は認めなかった．血液検査 の結果からウイルス性の感染症を疑い，全身状態も保た れていたため引き続き抗菌薬は使用せずに経過観察を 行った．入院3 日目まで発熱が持続し，活気不良を呈す るようになり，また腹部膨満の増強と体幹・四肢に網状 紅斑が出現した．敗血症様症状を呈していることから各 種検査を追加した．血液検査ではAST の上昇と LDH の 上昇を認め，またフェリチンが1,630 ng/ml と高値を示 していた．頭部MRI 検査では頭蓋内に明らかな高信号 域を認めず，脳波検査では高振幅徐波の所見を認めな かった．身体所見と検査所見からPeV-A 感染症が疑わ れ，また血液検査ではフェリチンの高値を認めたことか ら高サイトカイン血症の関与を疑い，ガンマグロブリン 1 g/kg の経静脈投与を 2 日間行った．またその後カテー テル尿の培養からEschericha coli 1 × 104とEnterococcus
faecalis 1 × 104が検出された．尿検査で膿尿の所見は認 めず，また単一菌ではなかったため汚染菌の可能性も考 えたが，尿路感染症の可能性を否定できず，入院5 日目 からCefotaxime (CTX) 200 mg/kg/day の投与を開始した． 入院5 日目から全身状態の改善を認め，また網状紅班も 消失した．血液検査でもフェリチンは経時的に改善を認 めた．入院9 日目の血液検査で検査所見の改善を認めて いることから，抗菌薬をCefaclor (CCL) 40 mg/kg/day に 変更した．変更後も症状の増悪を認めず，全身状態良好 となり入院11 日目に退院した． その後，入院中に提出した鼻腔スワブ，血清，便の検 体で逆転写PCR 検査および DNA 塩基配列解析を行っ たところPeV-A4 が検出され，PeV-A4 感染症と診断し た．タイピング方法は，QIAGEN の QIAamp Viral RNA Mini kit で RNA 抽出し，逆転写反応により cDNA を作 成した．Primer ev22(+),Primer ev22(−) を用いて 5’ 末端 の共通部分をRT-PCR 法で同定した．陽性検体につい て，PeV-A 遺伝子の VP1 領域を Primer Cap-parEcho-F と Primer Cap-parEcho-R を用いて PCR 法で増幅した．再 度Primer VP1-parEchoF1 と Primer VP1-parEchoR1 を用い てPCR 法で増幅後，DNA direct sequence を実施した． BLAST search で genotype を決定した．
考 察 PeV-A 感染症は小児において感染すると軽症の胃腸炎 症状や呼吸器症状を呈することが知られているが，無症 候性のことも多いとされている1）．また健康者や無症状 幼児からの分離も報告されている．国立感染症研究所の 病原微生物検出情報によると，PeV-A 感染症は毎年夏季 に検出数が増加し，PeV-A3 型は 2006 年以降周期的に流 行がみられていた．ただ2016 年以降は毎年 PeV-A3 型 が検出されている．Ito らは 1999–2008 年の間に愛知で おこなわれた小児の胃腸炎患者を対象とした疫学調査 では，4,976 症例中 110 症例で PeV-A が検出され，最も 多かったのがPeV-A1 型，次いで PeV-A3 と報告してい る2）．またPham らは 2014–2016 年の間に日本で採取し た小児胃腸炎患者972 症例の便から 66 症例に PeV-A が 検 出 さ れ，46 症 例 が PeV-A1 型，8 例 が PeV-A3 型，5 例がPeV-A4 型であったと報告している3）． PeV-A 感染症の中でも PeV-A3 は新生児・早期乳児に おいて敗血症様症候群や髄膜炎脳炎などの重症感染を呈 することが知られており，多くの報告がみられている． PeV-A4 型は 2006 年にオランダで発熱した新生児の便か ら初めて検出された4）．PeV-A4 型感染症は軽症の胃腸 炎や呼吸器感染症の便からの検出が多く，臨床的には軽 症が多いとされていた．ただ近年は少ないものの重症例 の報告が散見される．Sasidharan らは 2010∼2016 年の アメリカミズーリ州におけるPeV-A による中枢感染症 の検討し，PeV-A が陽性となった 127 例のうち 91％が 3 型，9％が 4 型だったと報告している5）．ただPeV-A4 型 感染症とPeV-A3 型感染症を比較して，罹患年齢や流行 時期，臨床所見および検査所見は概ね類似していると報 告しており5），臨床症状からPeV-A3 型と PeV-A4 型を区 別することは難しい．本症例においても臨床経過から PeV-A 感染症を疑い検査を行ったところ，PeV-A3 型で はなくPeV-A4 型が検出された． 敗血症様症候群は，敗血症の定義を満たしてはいない ものの全身状態が不良で，網状チアノーゼなどの異常を 認めたときに診断される6）．今回の症例においても入院 3 日目から全身状態が不良となり，また網状チアノーゼ が出現したことから敗血症様症候群を呈していたと考え られる．本邦によるPeV-A4 型による敗血症様症状は中 山らが2017 年に初めて報告した7）．中山らの報告では， 症例は日齢22 の男児例で発熱と網状チアノーゼを呈し， 血液検査では白血球数の低下をきたしたと報告してい る7）．また竹下らの報告では，症例は日齢11 の女児例で 発熱を呈し，血液検査では白血球数の上昇と血小板の低 下，LDH の上昇がみられたと報告している8）．本症例で も発熱と網状チアノーゼ，腹部膨満を呈し，血液検査で はLDH の上昇がみられており，過去の報告と同様であっ た． PeV-A 感染症に対する治療法は基本的に対症療法であ るが，重症例に対し免疫グロブリンによる治療が有効と 考えられる．Aizawa らは PeV-A3 型感染症を起こした新 生児中和抗体化を測定したところ，93％が抗体を持っ ておらず，また残りの7％も低値であったと報告してい る9）．また感染の3 か月，6 か月後には中和抗体が上昇 しており，母親からの移行抗体がPeV-A3 型感染症にお いて重要な役割を示すことが示唆されている9）．PeV-A4 型について中和抗体に関して検討した報告はないが，中 山らは敗血症様症候群を呈した症例報告では，発症時に 測定感度以下だった中和抗体が発症3 か月後には上昇し ていたと報告しており7），PeV-A4 型感染症においても
44 一和多信孝・他11 名 日大医誌 中和抗体の低値が重症化に寄与している可能性が示唆さ れている．またHara らは PeV-A3 型感染症において， 高フェリチン血症を呈する頻度が高いことを報告して いる10）．高フェリチン血症は血球貪食症候群でみられる 所見の一つであり，炎症性サイトカインの異常産生に伴 う所見であるとされる．Yuzurihara らは PeV-A3 型によ る血球貪食症候群様症状を呈した新生児の2 症例を報告 し，ステロイドとシクロスポリンによる治療が必要だっ たと報告している11）．Miura らは高フェリチン血症を呈 したPeV-A3 型の重症例に対して免疫グロブリン療法を 行い，効果があったことを報告している12）．本症例にお いても高フェリチン血症を呈していることから炎症性サ イトカインの産生過多が示唆され，免疫グロブリン療法 がその病態の改善に寄与した可能性は高い．本症例では 免疫グロブリンによる治療開始後に解熱傾向を認め，ま た竹下らの報告でも重症PeV-A4 型感染症に対して免疫 グロブリンによる治療が奏功している8）．これらの報告 から重症PeV-A4 型感染症において免疫グロブリン療法 が有用である可能性が示唆された． PeV-A3 型感染症における重症化の機序として仮説で 挙げられているのが，VP1 領域 C 末端の arginine-glycine- aspartic acid (RGD) モチーフの欠如である．RGD モチー フは，PeV-A における感染宿主細胞認識と細胞侵入に重 要な役割を持っているとされる13）．PeV-A1, 2, 4, 5, 6 型 ではRGD モチーフがウイルス表面に確認されているが， PeV-A3 型では存在しない14）．このことがPeV-A3 型の重 症化の一つ要因として考えられている．RGD モチーフ が存在するとされるPeV-A4 型でも PeV-A3 型と同様の 症状がみられていることから，今後重症化した症例にお けるPeV-A4 型で RGD モチーフが存在しているかの確 認や，その他付随する共レセプターの検索などを含め， 今後さらなる研究が必要であると考えられる．今回のサ ンプルでもRGD モチーフの解析を試みたが，目的の塩 基を増幅することが困難であった．ピコルナウイルス科 は配列に変異が入りやすいことでよく知られ，RGD モ チーフを含めた長い塩基配列をシークエンス解析するの は容易ではない．今後，症例を蓄積する中でより高感度 に検出できる方法を構築していきたい． 結 語 今回敗血症様症状を呈したPeV-A4 型感染症の新生 児例を経験した．PeV-A4 型感染症の重症例に対して， PeV-A3 型の重症例と同様に免疫グロブリン療法の有効 性が示唆された．一方でPeV-A4 型重症例の報告は少な く，今後も症例が集積されることで，PeV-A4 型感染症 の臨床像や重症化の機序が判明していくことが望まれる． 著 者 役 割 一和多信孝は筆頭著者として論文を執筆し，論文構想 のデザイン，データ収集，分析及び解釈に貢献した． 春日悠岐，大澤大和，高野智圭，山田隆太郎，小川え りか，Pham Thi Kim Ngan は論文のデータ収集・分析・ 解釈及び論文作成または重要な知的内容にかかわる批判 的な校閲に関与した． 石毛美夏，浦上達彦，渕上達夫，牛島廣治，森岡一朗 は論文の構想やデザイン，データ分析および解析に相応 の貢献があり，批判的校閲や論文の指導を行った． 本論文に関して，開示すべき利益相反関連事項はない． 文 献 1） 伊藤雅，山下照夫，皆川洋子．ヒトパレコウイルス感染 症．モダンメディア 2007; 53: 329–336.
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