温熱化学療法の現況と問題点

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54 シンポジウム癌治療の進歩 (東女医大誌第55巻第2

号

)

頁 154-157 昭和60年2月j

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5 )

温熱化学療法の現況と問題点

東京女子医科大学第一外科学教室(主任:和田寿郎教授〕ナガラ講師長柄ヒデオ

英男

(受付昭和59年11月8日〕

Thermochemotherapy in Cancer Treatment Hideo NAGARA

Department of Surgery， 1， Tokyo Women's Medical College

Some kinds of anti-cancer agents were reported to show thermal enhancemant of their effect and hyperthermic treatment with administration of such agents is called “thermo-chemotherapy" .

Systemic hyperthermia induced by extracorporeal circulation was carried out in63 patients with advanced malignancy. Among these cases

，

anti-cancer drugs were administered in 31 cases at the beginning of extracorporeal circulation. Eight of 20 cases， in which cisplatin was administered， showed partial remission. In the case of ACNU-administered patients， two of11also showed partial remission‘

Hyperthermia and thermo-chemotherapy are considered to be promising methods for cancer therapy. 1.緒百温熱療法は悪性腫虜細胞と正常細胞の熱に対する感受性の違いを利用し，癌の治療を行なおうとするもので，既に20年以上の臨床あるいは基礎的な研究の歴史がある.図1りはDeweyらの晴乳動物の培養細胞(チャイニーズ・ハムスターCHO 系)の実験結果を示した.横軸には温熱処理の時間で，縦軸はそれぞれの温度での温熱処理後の生存する細胞の数を現している .

42SC

を境として短時間の熱処理で生存細胞数は激減している. 図22 )では閉じ培養細胞の系を使った実験で，横軸には抗癌剤の濃度がとられており，縦軸にはやはり処理後の生存細胞数がとられている. 42'C と37'Cでの薬剤の効果は1，000倍という事になる. この場合の薬剤はシスプラチンである.ACNU，アドリアマイシン，ブレオマイシン等が同様の効果のあることが確認されている.これが温熱化学療法の最も基礎的となる実験結果である.すなわち温熱処理と化学療法剤の併用を行い相乗的な効果を得る事が出来るという訳である. 154 11. 対象と方法従来我々東京女子医大第1外科においては体外 1.0

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6

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EXPOSURE TO HYPERTHERMIA (MINUTES)

図l 培養細胞にHO系〉に対する温熱処理の効果.

42SC以上では短時間の温熱処理により生存細胞数

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1.0 c o -ぢ E 比国 c = E _コ

ω

3 r

c

001 ₄₃0 C 0001 ₁_.₀ ₂_.₀ ₃_.₀ ₄_.₀ ₅_.₀ Drug Concentration(珂/m!.) 図2 Cis-DDP併用による温熱処理の効果. Cis-DDP を併用し1時間の温熱処理を 3TCと430 Cで行なった結果を示したものであある.同じ薬物濃度でも430 C の細胞生存率は極めて低い値となっている. 循環による全身温熱療法を行なってきた.約3年間に対象となった患者は男

3

9

例女

2

4

例の計

6

3

例で，年齢は

2

3

歳から

7

3

歳までで平均は

5

歳である. 一般状態は劣悪な症例が多く

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で3と4に集中していた.原発巣別では肺癌が最も多く次いで胃癌，乳癌，下部消化管の順になっている.また組織別の集計では腺癌が

5

2

例と多くをしめていた(表1). 表1 対象63例の内訳(?) male 39 f'emale 24 total 63 旦~ 24-73 y/o average=55:t12 performance status primary Tumor cases lung ca. 16 stomach ca 15 breast ca. 8 colo-rectal ca 8 Others 17 p.s. No. case

。

5 1 5 2 9 3 21 4 23 averageニ2.82 histological Diaynosis cases adeno ca 52 squamous cell ca. 4 small cell ca 2 sarcomas 2 transitional cell ca. 2 semmoma 2 55 これらの症例に対して 1田から4回の体外循環全身温熱療法を行なった.

2

回の症例が

2

7

例と一番多くなっているが，治療の回数は期待される効果が達成されたり，あるいは全身状態の悪化により治療が継続出来なくなった為で，一応4回の治療を1クールと考えている.体温は直腸温

4

0 .

5

から

4

2 .

5

0

C Swan-Ganz c

a

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r

によって測定した肺動脈の血液の温度では

4

1.

7

から

4

2 .

2

0 Cであった.また体外循環時間は平均約4時間で， 410 C以上に体温が維持された時間は平均

3

時間であった (表2). これらの症例の中で

1

例にはACNUを，

2

0

例にはシスプラチンを体外循環開始と同時に投与した.

1

1 . 結果シスプラチンとの併用を行った

2

0

例では完全寛解

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を示した例はなかったが 8例では部分寛解

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を呈した.とくに乳癌の再発に対しては4例中3 例に，また醇癌の2例では 2例とも

PR

が見られ，かなり有効率が高かった(表

3)

.

ACNUとの併用では

1

例中

2

例で

PR

を認めた.ACNUの対象となった症例は肺癌が5例，胃癌

5

例，跨脱癌

1

例で肺癌・胃癌の各

1

例で

PR

であった(表 4入しかしながら肺癌・胃癌はシスプラチン併用に於いても有効率は低い.なおこれらの効果の判定にはWHOの化学療法の判定基準表2 体外循環温，熱療法の回数.最高温及び時間 number of treatment cessions Nos. cases 1 12 2 27 3 12 4 12 total 150 n n m m AUAU q r “ 円， a a u k d ℃ ℃ ± + 一 P U 9 “ A 宮内 J q L q 4 マ a A U dA 官 a n τ S 斗企 n x u ( 一 n 一 2 1 E L 勺， o -A U 噌i s -4 4 白一 F L -a -ρ ν

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(3)

155-56

表3 Extracarporeal Systemic Hyperthermia with

Cisplatim Primary _NO.Pt _CR _PR _NC _PD Tumor Lung 5 1 3 1 Breast 4 3 l Colon 2 1 1 Sarconas 2 2 Headand N eck 2 2 Pancreas 2 2 B1adder 1 1 Ovarivm 1 1 Stomach 1 1 Total 20 8 10 2 CR

…

complete remission PR

…

partial remission NC

…

no chang PD…pregressive disease

表 4 Extracarporeal Systemic Hyperthermia with

ACNW Primary _No.Pt _CR _PR _NC _PD Tumor Stomach ₅ ₁ ₁ ₃ Caruiroma Lung ₅ ₁ ₄ Caruiroma B1adder ₁ ₁ Caruiroma Total 11 2 6 3 L一一一一一ー CR …complete remission PR・'partialremission NC

…

no chang PD

…

progressive disease. を用いて判定を行なった.

I

V

.

合併症シスプラチンは腎機能および骨髄に対する影響が強く，単独でも重大な合併症の原因となっている.図

3

で、はノ、イパーサーミアとシスプラチン併用の腎機能に及ぼす影響を検討した.グラフ横軸にはシスプラチンの投与量を縦軸にはクレアチニンおよび

BUN

の治療後の最高値を示した.クレアチニンはシスプラチンの投与量に比例して直線的な増加を示し， y =1.

58X +0.75

の回帰直線をとなった.一方

BUN

は

1.5mgjkg

付近より急激な増加を示す症例があり， 1.

5-2.0mg

の聞に闘値のようなものがあるように思われた. Max.Cr mg/dl Creatinine 6.0 5.0 4.0 3.0 Z 2.0

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2

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0.50 l.00 l.50 2.00 CDDP mg/kg Max.BUN BUN 150 100 50 Z.

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I • 司F 0.50 l.50 2.00 CDDP mg/kg l.00 臨3 Cis-DDP併用温熱療法と腎機能.1.5mg/kg以上の投与ではクレアチニン， BUNとも高い値を示した図

4

では骨髄に対する影響を見たもので，横軸には前と同じくシスプラチン投与量縦軸には上段では白血球数の下段では血小板数の治療後の最低値を示した.体外循環後の白血球の増加の傾向やまた直後の血小板の減少などその影響は複雑で一定した傾向を示さなかった.しかしこれらの副作用はかなり深刻なもので，回復の為に長時間を要した症例もあった

V

.

考察シンポジウムで取上げられた演題は，各分野でのそれぞれの先端で，今更ながら癌の治療における最近の着実な進歩がうかがえるものであった. そのなかの我々の立場は末期癌の治療ということ

(4)

-156-ν!in.oWBC 131 X 10"1

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10 9 WBC

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4 ー 3

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0.50 1.00 1.50 2.00 CDDP mg/kg Min. Platelet X 10' 30 Plate let 20

.

10

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0.50 1.00 1.50 2.00 CDDP mg/kg 図4 Cis-DDP併用温熱療法と骨髄機能.体外循環の影響とCis-DDPの影響が複雑で一定の傾向はない. 57 で他の演者とは多少異なるものであった. 癌の治療は早期発見，早期治療というのは今更言うまでもない事であろう.しかし外科的に切除が可能な症例はむしろ少なく，放射線治療や化学療法の適応となる症例の方が多い事も事実である.それらの症例に対して出来るだけ多くの治療法が用意され，いわゆる集学的治療が行なわれる事が望ましい. 温熱療法は未だ充分な成果を上げているとは言いがたく，これから更なる改良，努力が必要と思われる. VI . 結語 (1)体外循環全身温熱療法を63例に施行し12例 (19%)で有効であった.

(

2 )

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との併用では

1 .

5 m

g

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が適切であると考えられた. (3) 効果を高める為に局所温熱療法 (RF， MW)等の併用が必要と思われる. 文献

1)Dewey， W.C.， Hopwood， L.E.， Sapareto， S.A. and Gerweck

，

L.E.: Cellular responses to combinations of hyperthermia and radiation. Radiology 123 463(1977)

2) Meyn， R.E.， Corry， P.M.， Fletcher， S.E. and Demetriades: Thermal enhancement of DN A damage in mammelian cells treated with cis -diamminedechloroplatinum (III). Cancer Research40 1136 (1980)

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