最近の臨床試験の成果：臨床試験が私たちにもたらすもの：肺がん領域

Teikyo Cancer Center 1

帝京大学医学部附属病院腫瘍内科

帝京がんセンター

高野 利実

2009年9月27日

CNJシンポジウム「がんの臨床試験・治験」

肺がん領域における

最近の臨床試験の成果

Toshimi Takano 2 _{2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験} 化学療法 手術 経_過 観 察

肺がん治療の流れ

Toshimi Takano 3 _{2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験}

進行・再発非小細胞肺がん

Toshimi Takano 4 _{2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験}

進行・再発非小細胞肺がん

Toshimi Takano

Toshimi Takano 6 _{2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験} R A N D O M I Z E TC カルボプラチン AUC 6, day1 パクリタキセル 200 mg/m2_{, day1} every 3 weeks GP シスプラチン 80 mg/m2_{, day1} ゲムシタビン 1000 mg/m2_{, day1,8} every 3 weeks NP シスプラチン 80 mg/m2_{, day1} ビノレルビン 25 mg/m2_{, day1,8} every 3 weeks IP シスプラチン 80 mg/m2_{, day1} イリノテカン 60 mg/m2 _{, day1,8,15} every 4 weeks

進行非小細胞

肺がん

層別化因子

病期IIIB/IV

PS 0/1

性別

LDH

アルブミン

Ohe Y et al :Ann Oncol. 18:317-323, 2007

vs.

FACS試験

Toshimi Takano 7 _{2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験} 0 365 730 100 50 0 Su rv iv al Pro ba bilit y (%) Median 12.3 mos 14.2 mos 1-yr 51% 59% Carboplatin+Paclitaxel Cisplatin+Irinotecan TC IP 0 365 730 100 50 0 Su rv iv al Pro ba bilit y (%) Median 11.4 mos 14.2 mos 1-yr 48% 59% Cisplatin+Vinorelbine Cisplatin+Irinotecan NP IP 0 365 730 50 0 Su rv iv al Pro ba bilit y (%) 100 Median 14.8 mos 14.2 mos 1-yr 60% 59% Cisplatin+Gemcitabine Cisplatin+Irinotecan GP IP 生存期間 中央値(月) 1年生存率 (%) IP 14.2 59 TC 12.3 51 NP 11.4 48 GP 14.8 60

FACS試験：生存期間

Toshimi Takano

8 _{2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験}

シスプラチン＋ペメトレキセド

Scagliotti GV: J Clin Oncol 26:3543, 2008

ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ＋ｹﾞﾑｼﾀﾋﾞﾝより軽い副作用で同等の効果

Toshimi Takano 9 _{2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験}

肺がんの標準的化学療法

ファーストライン化学療法

白金（プラチナ）製剤

と

第3世代抗がん剤

の2剤併用

白金製剤

第3世代抗がん剤

シスプラチン

カルボプラチン

ペメトレキセド

パクリタキセル

ドセタキセル

ゲムシタビン

ビノレルビン

イリノテカン

Toshimi Takano

Toshimi Takano 11 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験

肺癌の分子標的治療薬

EGFR-TKI

：ゲフィチニブ、エルロチニブ

抗VEGFモノクローナル抗体

：ベバシズマブ

抗EGFRモノクローナル抗体

：セツキシマブ

マルチキナーゼ阻害剤

：

バンデタニブ、スニチニブ、ソラフェニブ

次世代EGFR-TKI

：

ネラチニブ、BIBW2992、PF00299804、XL647

抗IGF-1Rモノクローナル抗体

ALK阻害薬

その他たくさん

Toshimi Takano 12 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験

ゲフィチニブ（イレッサ）

上皮成長因子受容体

(EGFR)チロシンキナーゼ阻

害薬(EGFR-TKI)

1日1錠の内服

日本では

2002年7月

、

進行非小細胞肺癌治療薬

として承認（世界初）

日本人の

奏効率

（癌が縮小する確率）は

約30%

副作用（

肺障害

）が社会問題化

Toshimi Takano

13 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験

IPASS (Iressa Pan-Asian Study)

ゲフィチニブの効きやすい腺癌・軽喫煙者が対象

標準的な化学療法とゲフィチニブを比較

日本、中国、香港、台湾、ｲﾝﾄﾞﾈｼｱ、ﾏﾚｰｼｱ、ﾌｨﾘﾋﾟﾝ、ﾀｲ

EGFR遺伝子変異も解析（437例=36%）

R

ゲフィチニブ

カルボプラチン

パクリタキセル

未治療肺腺癌

非～軽喫煙者

1217例

Toshimi Takano 14 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験 609 453 (74.4%) 608 497 (81.7%) N Events HR (95% CI) = 0.74 (0.65, 0.85) p<0.0001 Gefitinib Carboplatin / paclitaxel Median PFS (months) 4 months progression-free 6 months progression-free 12 months progression-free 5.7 61% 48% 25% 5.8 74% 48% 7% 0 4 8 12 16 20 24 Months 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

IPASS: 無進行生存期間

ゲフィチニブがよい傾向？

交差しているのはなぜ？

Toshimi Takano

15 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験

EGFR mutation positive EGFR mutation negative

交互作用 p<0.0001

HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001

No. events gefitinib, 97 (73.5%) No. events C/P, 111 (86.0%)

Median PFS G, 9.5 months Median PFS C/P, 6.3 months

HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001

No. events gefitinib , 88 (96.7%) No. events C/P, 70 (82.4%) Median PFS G, 1.5 months Median PFS C/P, 5.5 months 0 4 8 12 16 20 24 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 P roba bi li ty of pr ogr e s s ion -f ree s u rvi va l 0 4 8 12 16 20 24 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 P roba bi li ty of pr ogr e s s ion -f ree s u rvi va l Gefitinib (n=91) Carboplatin/paclitaxel (n=85) Months Months Gefitinib (n=132) Carboplatin/paclitaxel (n=129)

EGFR変異で異なる結果

EGFR変異あり

EGFR変異なし

EGFR変異があればゲフィチニブの方が有効

EGFR変異がなければ化学療法の方が有効

Toshimi Takano 16 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験

北東日本臨床試験グループ

EGFR変異症例、化学療法 vs.ゲフィチニブ

3日前にESMO (ベルリン)で追加発表

生存期間中央値 28.0 vs 23.6ヶ月 (P=0.353)

Toshimi Takano 17 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験

ベバシズマブ(アバスチン

®

₎

血管新生に関わるVEGFに対するモノクローナル

抗体

ファーストライン化学療法のカルボプラチン＋

パクリタキセルに併用することで延命効果が示

された（

ECOG 4599試験

）

日本でもランダム化比較第II相試験で同様の結

果が示され、間もなく承認される見込み

Toshimi Takano

18 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験

ECOG4599試験：生存期間

Toshimi Takano

19 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験

日本のランダム化比較第II相試験

Toshimi Takano

Toshimi Takano 21 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験

EGFR遺伝子変異があればイレッサを積極的に使う

EGFR遺伝子変異がなければ

リスクとベネフィット

を慎重に判断。

肺障害を起こしやすい人

イレッサが効きやすい人

女性

非喫煙者

腺癌

日本人

EGFR遺伝子変異あり

効果予測因子

男性

喫煙者

扁平上皮癌

日本人

肺線維症あり

危険予測因子

ゲフィチニブのリスクとベネフィット

Toshimi Takano 22 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験

ペメトレキセドは非扁平上皮癌に有効

全体

扁平上皮癌以外

扁平上皮癌

Scagliotti GV:

J Clin Oncol 26:3543, 2008

Toshimi Takano 23 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験

個別化治療

進行非小細胞肺がん

EGFR変異あり

ゲフィチニブ

↓

化学療法

EGFR変異なし

非扁平上皮癌

白金製剤＋

ペメトレキセド

白金製剤＋

第3世代抗癌剤＋

ベバシズマブ

扁平上皮癌

白金製剤＋

第3世代抗癌剤

Toshimi Takano 24 2009年9月27日 CNJシンポ 肺がんの臨床試験

まとめ

肺がん分野では世界から注目される臨床試験が

数多く行われてきた

臨床試験グループ：

JCOG、WJOG、NEJ

など

日本と海外で異なる結果も

人種差？

「東洋の神秘」？

結果の差を生む

分子生物学的背景

が重要

⇒（例）EGFR遺伝子変異

個別化治療

「EGFR変異(+)」「EGFR変異(-)非扁平上皮癌」

「扁平上皮癌」は異なる疾患として扱う

さらなる個別化

が進むのは間違いない

高野利実

E-mail: [email protected]

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