140-144，2016
癌の進行は緩徐なことが多く，RAI不応な患者の中でも適 切な治療対象の見極めが重要である。このため，使用する 分子標的薬に特徴的な副作用が患者の日常生活に与える影 響も十分に考慮した総合的な判断が必要となる。本稿では， 分化型甲状腺癌（diff erentiated thyroid cancer，DTC）に おける分子標的薬の現状と適正使用について解説する。
DTC
に対する分子標的治療薬 DTCの予後は一般的に良好であり，外科的治療と再発 リスクに応じたRAIが治療の主役である。しかし，RAI不 応なDTCの10年生存割合は10％とRAI感受性のDTCの56 ％と比較して予後は不良であり［５］，有効な薬物療法も永 らく存在しなかった。そのような状況の中，m-TKIであ るSORおよびLENのRAI不応分化型甲状腺癌に対する有効 性 が 相 次 い で ラ ン ダ ム 化 第 Ⅲ 相 試 験 に お い て 示 さ れ はじめに これまで放射性ヨウ素治療（RAI）に不応な転移・再発 分化型甲状腺癌に対する薬物療法はドキソルビシンが治療 選択肢の一つであったが，その有効性は不十分なものであ った［１］。しかし，2014年にmulti-target kinase inhibitor （m-TKI）であるソラフェニブの有効性が証明され［２］， レンバチニブも第Ⅲ相試験において明らかな有効性が示さ れ［３, ４］，RAI不応転移・再発分化型甲状腺癌の治療オ プションが充実することとなった。一方で，分化型甲状腺 別冊請求先：〒650-0017 兵庫県神戸市中央区楠町７-５-１ 神戸大学医学部附属病院腫瘍・血液内科 清田尚臣 E-mail address：[email protected]分化型甲状腺癌に対する分子標的治療の現状と展望
神戸大学医学部附属病院腫瘍・血液内科
清田 尚臣
Current status and future perspective of molecular targeting treatment for differentiated
thyroid cancer
Department of Medical Oncology and Hematology, Kobe University Hospital Naomi Kiyota
これまで放射性ヨウ素治療（RAI）に不応な転移・再発分化型甲状腺癌に対する薬物療法はドキソル ビシンが治療選択肢の一つであったが，その有効性は不十分なものであった［１］。しかし，2014年に multi-target kinase inhibitor（m-TKI）であるソラフェニブ（sorafenib：SOR）の有効性が証明され， 新たな治療オプションとして日本でも使用できるようになった［２］。さらに，レンバチニブ（lenvatinib： LEN）も第Ⅲ相試験において明らかな有効性が示され［３, ４］，RAI不応転移・再発分化型甲状腺癌の治 療オプションがさらに充実することとなった。一方で，その使用にあたっては適応の慎重な判断と適切 な管理が非常に重要な課題である。本稿では，このような分化型甲状腺癌（diff erentiated thyroid can-cer，DTC）における分子標的薬の適正使用と今後の展望について解説する。
Key words： 分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer），放射性ヨウ素治療（radioactive iodine
treatment），ソラフェニブ（sorafenib），レンバチニブ（lenvatinib）
甲状腺癌の薬物療法について
特集１
た［２, ３］。SORはVEGFR-1,2,3，RET，RAF，PDGF-β を阻害することでその効果を発揮する薬剤であり，肝細胞 癌や腎細胞癌においても有効性が示されている［６, ７］。 LENはVEGFR-1,2,3，FGFR-1,2,3,4，RET，KIT，PDGF-αを阻害することでその効果を発揮する［３, ８, ９］。この ようなm-TKIがDTCに有効である理由としては，DTCに おいてVEGFの発現と予後が相関するという報告と［10］， 後述するような乳頭癌（papillary thyroid carcinoma，PTC） の40％程度に認めるとされる
BRAF
V600E変異に代表されるMAPキナーゼ経路の活性化や濾胞癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）における
RAS
変異やPTEN
欠失に伴う PI3K/AKT経路の活性化など，治療標的となりえる腫瘍 増殖のメカニズムが存在することが挙げられる［10，11］。 このため，SORやLEN以外にもDTCに対して有効性が示 唆されるm-TKIが多く開発されてきた（表1
）［12～19］。 この中でもSORは，DECISION試験において，LENはSE-LECT試験においてRAI不応DTCを対象にプライマリーエ ンドポイントである無増悪生存期間（PFS）の有意な改善 を認めた（表2
）［２～４］。DTC
に対するSOR
およびLEN
の適正使用について DECISION試験およびSELECT試験において，RAI不応 DTCに対するSORとLENの有効性が示されたが，両試験 におけるRAI不応の定義を示す（表3
）。適切な前処置を 行った上でRAIを行いこれらの定義を満たす場合には，予 後が不良であること，治療継続しても腫瘍の縮小が期待で きないこと，そして累積投与量が600mCiを超えると二次 癌の発生が増加することなどが示されている［５，20］。実 際に，SLECT試験のRAI不応の定義別サブ解析において も，RAI不応の３つの定義のいずれを満たした場合（重複 あり）でもプラセボ群のPFS（中央値）は3.6～3.7カ月と 予後不良であり，いずれの場合でもLENによる有意なPFS 改善効果が示されている［21］。一方で，RAIに対して感受 性があるDTCについては，RAIで長期生存が得られる可 能性がある［５］。このためRAIが施行可能な患者に対して はそちらを優先すべきである。また，RAI不応でないDTC DECISION試験 プラセボ ソラフェニブ Hazard Ratio P-value奏効割合 0.5％ 12.2％ - ＜0.0001
無増悪生存期間（中央値） 5.8カ月 10.8カ月 0.59（0.45～0.76） ＜0.0001 全生存期間（中央値） Not reached Not reached 0.80（0.54～1.19） 0.138 SELECT試験 プラセボ レンバチニブ Hazard Ratio P-value
奏効割合 1.5％ 64.8％ - ＜0.001
無増悪生存期間（中央値） 3.6カ月 18.3カ月 0.21（0.14～0.31） ＜0.001 全生存期間（中央値） Not reached Not reached 0.73（0.50～1.07） 0.10 表 2 . DECISION試験およびSELECT試験の結果
表 1 . 分化型甲状腺で有効性が示唆された分子標的薬
薬品名 VEGF-R1 VEGF-R2 VEGF-R3 PDGFR標的分子FGFR KIT RET Others
Vandetanib ● ● EGFR Sunitinib ● ● ● ● ● ● FLT3 Axitinib ● ● ● Sorafenib ● ● ● ● ● ● RAF，FLT3 Motesanib ● ● ● ● ● ● Pazopanib ● ● ● ● ● Lenvatinib ● ● ● ● ● ● ● 表 3 . DECISION試験とSELECT試験におけるRAI不応の定義 DECISION試験 SELECT試験 登録前14カ月以内にRECISTによる増悪が確認 登録前13カ月以内に独立画像判定（RECIST）による増 悪が確認 上記かつ以下のうち１つ以上を満たす ・ 放射性ヨウ素取り込みのない標的病変を有する ・ 放射性ヨウ素取り込みのある病変であっても， ✓ 登録前16カ月以内のRAI後に増悪が確認されて いる ✓ 登録前16カ月以上前の場合，２回以上のRAI歴 と直近のRAI後16カ月以内に増悪が確認 ・ RAIの累積線量で600mCi以上の治療を受けている 上記かつ以下のうち１つ以上を満たす ・放射性ヨウ素取り込みのない標的病変を有する ・放射性ヨウ素取り込みのある病変であっても， ✓ 登録前12カ月以内のRAI後に増悪が確認されて いる ・RAIの累積線量で600mCi以上の治療を受けている
に対するSORやLENの有効性および安全性は確立してお らず，安易な使用は控えるべきである。 実際に両試験の結果から，どのような患者にSORおよび LENなどのm-TKIの投与を考えるかが臨床の現場では最 も重要なポイントである。RAI不応の定義は両試験で若干 異なるものの，前述のような理由からRAI不応であるDTC 患者は治療の候補となりえる。しかし，単に放射性ヨウ素 取り込みがないだけであれば，10年生存割合は70％との報 告［22］もあり，予後の良い患者が含まれていることに注意 が必要である。このため，単にRAI不応の定義を満たすだ けでm-TKIを開始するのではなく，「この約１年の間に明 らかな病勢の進行を認めていること」という条件も満たす こと重要である。さらに注意すべきことは，RAI不応転移・ 再発DTCの患者は，このような状況であっても必ずしも 有症状ではなく通常の日常生活を送っていることも多いこ とである。このため，後述するような予想される副作用が 患者の日常生活に与える影響，臨床的な病勢の増悪速度や それに伴う症状の程度，そして他の治療選択肢（救済手術 や放射線治療（外照射）など）の可能性など，いくつもの 条件を考慮したうえで最終的なm-TKIによる治療開始時 時期を見極めるべきである。また，一旦治療を開始すれば 適切な副作用管理を行いつつ可能な限り適切な治療強度を 維持して長期間継続する工夫も必要となる。十分な支持療 法を行えなければ不十分な治療となり，結果として期待さ れる効果が得られなければ，患者にとっては辛いだけの治 療になりえる。以上のことから，これからの甲状腺癌の診 療は，甲状腺外科医・耳鼻科医・放射線科医・腫瘍内科 医・看護師・薬剤師などで構成される多職種診療チームで の対応が必須といえる。
SOR
およびLEN
に特徴的な有害事象 DECISION試験においてSOR群で，SELECT試験におい てLEN群に認められた頻度の高い有害事象を表4
に示し た。SORとLENで頻度に差があるものの，手足症候群・ 下痢・皮疹・倦怠感・体重減少・高血圧・たんぱく尿など は共通して注意すべき有害事象であり適切な対処が必要と なる。SORに特に頻度が高い手足症候群は患者の日常生活 への影響も大きく，その対策は非常に重要である。尿素配 合クリームの予防投与の有用性はランダム化試験で示され ており［23］，処方例（表5
）のような対応を積極的に行う と共に，日常生活における注意点の指導も重要である。ま た，高血圧・たんぱく尿はLENに特に頻度が高く注意す べき有害事象である。高血圧とたんぱく尿の両方への効果 を期待して，アンギオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）・ DECISION試験 SELECT試験 ソラフェニブ レンバチニブAny grade Grade 3/4 Any grade Grade 3/4
手足症候群 76％ 20％ 32％ ３％ 下痢 69％ ６％ 60％ ８％ 脱毛 67％ - 11％ -皮疹 50％ ５％ 16％ ０％ 倦怠感 50％ ６％ 59％ ９％ 体重減少 47％ ６％ 46％ 10％ 高血圧 41％ 10％ 68％ 42％ 食欲不振 32％ ２％ 50％ ５％ 粘膜炎 23％ ２％ 36％ ４％ 嘔気 21％ ０％ 41％ ２％ たんぱく尿 ０％ ０％ 31％ 10％ 減量が必要となった有害事象 64％ 68％ 休薬が必要となった有害事象 66％ 82％ 有害事象による中止 19％ 14％ 治療関連死亡 0.5％ ２％ 表 4 . ソラフェニブとレンバチニブに特徴的な有害事象 目的 処方例 皮膚の保湿，ベースのスキンケア 尿素配合薬 ヘパリン類似物質 ケラチナミンコーワクリーム20％® ウレパール® ヒルドイドソフト® 皮膚の発赤・疼痛の緩和 ステロイド軟膏・クリーム Very strong：マイザー®，リンデロン® Strongest：デルモベート® 痛み・かゆみの軽減 NSAIDs 抗ヒスタミン薬 ロキソニン® アレロック® 表 5 . 手足症候群に対する処方例
ACE阻害薬を中心にカルシウム拮抗薬なども組み合わせ た降圧薬による管理を積極的に行う［24，25］。その他にも 低カルシウム血症やTSHの上昇，頻度は低いもののSOR のBRAF阻害作用に関連したケラトアカントーマ/皮膚有 棘細胞癌など多岐に亘る有害事象に気を配る必要がある。 さらに，血管新生阻害薬や分子標的薬に共通する注意すべ き重篤な有害事象（高血圧クリーゼ，ネフローゼ，可逆性 白質脳症，消化管穿孔，出血，血栓症など）が存在する。 これらの重篤な有害事象発現頻度は高くないものの，万一 生じた場合には致命的となることもあるため，両薬剤共に 慎重に適応を判断し治療を進める必要がある。 甲状腺癌における今後の治療開発について DTCにおいては，腫瘍の発生・増殖・進行に関わると 考えられるような遺伝子異常がいくつか知られている （表
6
）［26，27］。RET
/PTC
rearrangement，BRAF
遺伝 子変異，NTRK
（neurotrophic receptor-tyrosine
kinase
） rearrangement，RAS
遺 伝 子 変 異，PPAR-γ
rearrange-ment，TP53
遺伝子変異，TERT promoter
遺伝子変異な どがそれにあたる。このような遺伝子異常は，PTCにお けるMAP kinase pathwayの活性化やFTCにおけるRAS
変 異やPTEN
欠失に伴うPI3K/AKT経路の活性化など，治療 標的となりえる腫瘍増殖のメカニズムと関係しているとも いえる［10，11］。しかし，現時点でRAI不応DTCに有効 性を示しているSORやLENの主な標的はVEGFRであり， 上記のような遺伝子異常を直接的に標的とする分子標的薬 の報告は少ない。ただし，BRAF
V600E遺伝子変異を有する PTCについてはいくつかの報告がある。MD Anderson Cancer CenterのBRAF阻害薬であるvemurafenibのoff la-bel experienceにおいて，15例中７例（47％）にPRが得ら れており［28］，同じBRAF阻害薬のdabrafenibのPhase Ⅰ 試験に登録されたBRAF
V600E遺伝子変異を有するPTCおい て も ９ 例 中 ３ 例（33 ％） のPRを 得 て い る［29］。 現 在， TKI不応かつRAI不応のDTCに対してもBRAF阻害薬は単 独またはMEK阻害薬との併用で開発が進められており結 果が待たれる。また，RAI不応DTCに対してMEK阻害薬 のselumetinibやBRAF阻害薬のdabrafenibを投与すること で放射性ヨウ素取り込みを回復させる試みも検討されてい る［30，31］。これが実現すれば，分子標的薬を長期間内服 する必要がなくなるため非常に需要な研究といえる。 おわりに 本稿で解説したような分子標的薬の特徴を理解して適正 かつ安全に使用するには，がん薬物療法に関して十分な知 識と経験を有する医師が中心となり施設での多職種診療体 制の整備を行うことが必須である。また施設内での体制整 備だけでなく，施設間での連携体制の構築も重要であり， 日本甲状腺外科学会・日本内分泌外科学会・日本甲状腺学 会・日本頭頸部外科学会・日本臨床腫瘍学会が協力して甲 状腺癌診療連携プログラムを立ち上げている（http:// www.jsmo.or.jp/thyroid-chemo/）。今後，甲状腺癌に対す る診療体制が整備され，本稿で紹介したような新規薬剤の 開発が進むことで，さらにより良い治療が甲状腺癌患者さ んに届けられることを期待したい。 【文 献】1． Gottlieb JA, Hill CS Jr : Chemotherapy of thyroid cancer with adriamycin. Experience with 30 patients. N Engl J Med 290 : 193-197, 1974
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TERTpromoter mutation 11％ 17％ 43％ 40％ 表 6 . 甲状腺癌に特徴的な遺伝子異常［26，27］
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