水素移動型不斉還元触媒
Asymmetric Transfer Hydrogenation Catalysts
OH
O
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
X
R
OH
N
OH
OR
O
n( )
OH
O
99% yield, 96% ee (S/C = 1000) 78% yield, 95% ee (S/C = 200) 89% yield, 99% ee (S/C = 300) >99% yield, 97% ee (S/C = 200)(S,S)-Ru cat
97% yield, 95% ee (S/C = 200) >99% yield, 98% ee (S/C = 200) 100% yield dl:meso = 98.6:1.4, >99% ee (S/C = 1000) R = CH(CH3)2, n = 0, 94% yield, 75% ee R = C2H5, n = 1, 94% yield, 93% ee R = C2H5, n = 3, 99% yield, 95% ee X = CN, N3, NO2 R = H, CH3, F 67-100% yield, 92-98% ee (S/C = 100-1000)製品案内
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 2
ケトン類の不斉還元
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 2
ベンジル類の不斉還元
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 5
2
級アルコールの速度論的光学分割
⋯⋯⋯⋯⋯ 5
イミン類の不斉還元
⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 6
ケトン類不斉還元の標準的操作法
⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 7
Contents
水素移動型不斉還元触媒
製品案内
光学活性アルコールやアミン類は医薬、農薬等の中間 体として有用な化合物です。これらを効率的に得るため に、ケトンやイミン類の触媒的不斉還元方法の開発は重 要な課題です。 科学技術振興事業団 創造科学技術推進事業（ERATO
） 野依分子触媒プロジェクトによって見出された光学活性 ジアミンを配位子に持つ不斉ルテニウム錯体はケトン類 やイミン類10),13),14)の水素移動型不斉還元反応の触媒と 本反応では2-
プロパノールやぎ酸などの有機化合物を水 素供与体として用いることができます。2-
プロパノール 中の反応は可逆反応であるため、基質の濃度や基質/
触 媒比を調整して行います。これに対し、水素供与体とし てぎ酸を用いる反応は不可逆反応であるため、高い基質 濃度および高い基質／触媒比で反応を行っても、高い光 学純度の光学活性アルコールを高収率で得ることができ ます。 して極めて有効であり、高い光学純度の光学活性アルコ ールや光学活性アミンが高い収率で得られます。 本不斉還元反応は2-
プロパノールやぎ酸等の有機化合 物を水素源とすることから、実験室にあるフラスコなど の器具を用いて簡便に行うことが出来る汎用性の高い方 法です。 弊社では、本不斉還元反応に用いられる取扱い易い調 製済み不斉Ru
錯体を発売開始致しました。Ts
Ts = SO
2C
6H
4-p -CH
31a ; R
n= 1-CH
3-4-CH(CH
3)
21b ; R
n= 1,3,5-(CH
3)
31c ; R
n= 1,2,3,4,5,6-(CH
3)
6H
2N
N
Cl
Ru
R
nTs
Ts = SO
2C
6H
4-p -CH
33a ; R
n= 1-CH
3-4-CH(CH
3)
23b ; R
n= 1,3,5-(CH
3)
3H
N
N
Ru
R
nMs = SO
2CH
32a ; R
n= 1-CH
3-4-CH(CH
3)
2Ms
H
2N
N
Cl
Ru
R
n不斉還元触媒（クロル錯体）
RuCl[(S,S)-Tsdpen](
η
6-arene)
RuCl[(S,S)-Msdpen](
η
6-arene)
Ru[(S,S)-Tsdpen](
η
6-arene)
不斉還元触媒（アミド錯体）
1
．ケトン類の不斉還元
1)-11)（光学活性
2
級アルコールの合成）
※RuCl(Tsdpen)(
η
6-arene)
と等電子構造を持つCp
＊RhCl(Tsdpen)
やCp
＊IrCl(Tsdpen)
の供給に 関しても、ご相談承ります。《水素源の選択》
1)−12)R = CH
397% ee
R = C
2H
597% ee
R = m-Cl 98% ee
R = p -Cl 93% ee
R = m-OCH
396% ee
93% ee
98% ee
OH
(S,S)-cat
(S,S)-cat = [RuCl
2(mesitylene)]
2−(S,S)-TsDPEN−KOH(
モル比1:2:5)
O
Ar
R
+
O
OH
s
Ar
93
∼98% yield
R
+
(CH
3)
2CHOH
OH
R
OH
OH
OH
R
S/C = 1000
96% ee
S/C = 200
R = m-Cl 97% ee
R = p -Cl 95% ee
R = m-OCH
398% ee
R = p -OCH
397% ee
OH
(S,S)-1b
O
Ar
R
OH
s
Ar
93∼99% yield
28 ℃
R
OH
HCOOH/N(C
2H
5)
3R
S/C = 200
83% ee
S/C = 200
96% ee
S/C = 200
R = CH
299% ee
R = (CH
2)
299% ee
S/C = 200
70% yield, 83% ee
OH
OH
R
OH
OH
S/C = 200
97% ee
OH
●
2-
プロパノールを水素源とする反応
1), 3), 5)−7), 9)●ぎ酸を水素源とする反応
2), 3), 5)前述した単純ケトン類以外に、以下に示すように分子内 に炭素−炭素多重結合やヘテロ原子を含む官能基を持つ ケトン類の反応も、官能基を損なうことなく効率的に進 行し、高い光学純度の光学活性アルコールを与えます。 例えば、アセチレンケトンの反応により、
97% ee
のア セチレンアルコールが高い収率で得られます。また、フ ラン環やチオフェン環を持つケトン類の反応も良好に進 行し、高い光学純度のアルコールを与えます。 また、分子内にピリジル基を持つケトンも良好に反応し、95% ee
の光学活性ピリジルアルコールを与えます。こ の反応は、分子内にピリジル基、炭素−炭素二重結合お よびエステル基などの複数の官能基を持つケトンの反応 に応用され、carbonic anhydrase inhibitor
，MK-0417
の鍵中間体の合成が達成されています。 さらに、反応条件を制御して非対称な
1,2-
ジケトンを反 応することにより、光学活性α-
ヒドロキシケトンと光 学活性1,2-
ジオールが作り分けできます。 また、2
位にシアノ基、アジド基やニトロ基を持つアセ トフェノン類の反応も効率的に進行し、光学活性アルコ ールを与えます。これらは、通常の還元剤により容易に 還元され、医薬品の合成中間体として有用な光学活性ア ミノアルコールに誘導できます。《基質の選択》
cat : (S,S)-3b
S/C = 200
>99%, 97% ee
4)cat : (S,S)-1a
S/C = 200
>97%, 95% ee
6)cat : (S,S)-1a
S/C = 300 (10 ℃)
89%, 99% ee
7)cat : (S,S)-1a
S/C = 200 (40 ℃)
78%, 95% ee
7)R = H ; X = CN 100%, 98%ee
R = H ; X = N
365%, 92%ee
R = H ; X = NO
290%, 98%ee
R = F ; X = NO
295%, 96%ee
R = CH
3; X = NO
267%, 95%ee
cat : (S,S)-1a
n = 1 94%, 93% ee
5)n = 3 99%, 95% ee
2)cat : (S,S)-1b
S/C = 200
>99%, 98% ee
2), 3), 5)cat : (S,S)-1b
S/C = 200
47%, 98% ee
2), 3), 5)cat : (R,R)-1b
S/C = 200
X = S 95%, 99% ee
X = SO
295%, 98% ee
2), 3), 5)cat : (R,R)-1b
S/C = 200
68%, 92% ee
2), 3), 5)OH
S
s
OH
s
OH
O
s
O
OH
RX
OH
N
（ ）
O
OC
2H
5OH
nOH
O
OH
OH
N
Cl
OH
CO
2CH
3 RX : CN, N
3, NO
28)cat : (S,S)-1a
S/C = 100−1000 (30 ℃)
R
X
OH
S/C = 1000−2000
Ar = C
6H
5100%, dl :meso = 98.6:1.4, >99% ee
Ar = p -CH
3-C
6H
467%, dl :meso = 96.7:3.3, >99% ee
Ar = p -CH
3O-C
6H
475%, dl :meso = 94.4:5.6, >99% ee
Ar = p -F-C
6H
4100%, dl :meso = 94.2:5.8, >99% ee
(S,S)-1a
O
O
Ar
Ar
DMF, 30
−60 ℃
HCOOH/N(C
2H
5)
3OH
OH
Ar
RAr
ROH
+
O
+
OH
Ar
R
racemic
(S,S)-cat
CH
3COCH
328
℃
O
Ar
R
Ar
R
+
OH
ベンジル類は、ぎ酸/
トリエチルアミン混合溶媒中、室 温という温和な条件下、不斉ルテニウム触媒により速や かに還元され、高い光学純度の光学活性ヒドロベンゾイ ン類をほぼ定量的に与えます。2
．ベンジル類の不斉還元
12)（光学活性ヒドロベンゾインの合成）
2-
プロパノール中での水素移動型不斉還元は可逆反応で あるため、芳香環に電子供与基を持つ還元電位の高いケ トン類の高エナンチオ選択的な還元は困難でした。しか し、不斉ルテニウム触媒によるラセミ体のアルコールの 速度論的光学分割により、高い光学純度の光学活性アル コールが得られるようになりました。この方法は（−）-chokol G
14)や（−）-pentenomycin
15)などの天然物の合 成にも応用されています。3
．
2
級アルコールの速度論的光学分割
5), 13)R = H
3a
36
50
92
R
>80
R = p-OCH
33a
22
47
92
R
>30
R = p-N(CH
3)
23b
30
44
98
R
>30
R = CH
23a
6
47
97
R
>40
R = (CH
2)
23a
6
49
99
R
>50
OH R OH Runreacted alchol
substrate
catalyst
time, h
recovery, %
ee, %
config.
k
f/k
sこれまで、イミン類の触媒的不斉水素化により光学活性 アミンを効率良く合成することは困難でしたが、本触媒 を用いるとイミン類の還元反応が効率的に進行し、高い 光学純度の光学活性アミンが収率良く得られます。
4
．イミン類の不斉還元
5), 16), 17)R
2R
1R
2R
3R
1NR
3(S,S)- or (R,R)-cat
solvent, 28
℃
HCOOH/N(C
2H
5)
3H
N
cat : (S,S)-1a
S/C = 1000
97%, 94% ee (R )
cat : (S,S)-1a
S/C = 200
R = CH
386%, 97% ee (R )
R = C
6H
583%, 96% ee (R )
cat : RuCl[(S,S)-ArSO
2dpen](
η
6-benzene)
Ar = 1-naphthyl
S/C = 100
90%, 89% ee (S )
CH
3O
CH
3O
NH
NH
H
N
R
HN
cat : RuCl[(S,S)-ArSO
2dpen](
η
6-benzene)
Ar = 1-naphthyl
S/C = 200
72%, 77% ee (S )
HN
cat : RuCl[(S,S)-ArSO
2dpen](
η
6-benzene)
Ar = 1-naphthyl
S/C = 200
X = S 82%, 85% ee (S )
X = SO
284%, 88% ee (S )
S
HN
X
ケトン類不斉還元の標準的操作法
ぎ酸とトリエチルアミン中、ルテニウム触媒を用いて①ケトン基質を還元し光学活性アルコールを得る反応2)と②ベン
ジルから光学活性ヒドロベンゾインを得る反応12)の操作例を以下に示します。
不活性ガス雰囲気下、シュレンクフラスコにケトン基質（
5.0 mmol
）とRuCl
［（S,S
）-Tsdpen
］（mesitylene
）（15.5 mg,
0.025 mmol
）を仕込む。 ぎ酸/
トリエチルアミン混合物注1（5
：2
）2.5 ml
を仕込む。注228 ˚C
で48
時間撹拌する。注3 反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル等で抽出する。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄する。 所定の精製操作により目的とする光学活性アルコールが得られる。注4 不活性ガス雰囲気下、シュレンクフラスコ中で、冷却しながら、トリエチ ルアミン（19.0 ml, 136 mmol
）とぎ酸（8.7 ml, 230 mmol
）を混合する。ベンジル（
11.0 g, 52.3 mol
）注5とRuCl
［（S,S
）-Tsdpen
］-（
p-cymene
）（33.3 mg, 0.523 mmol
）を仕込む。注240 ˚C
で24
時間撹拌する。注3 反応混合物に水を注加し、析出した結晶をろ取する。 エタノールから再結晶により、（R,R
）-
ヒドロベンゾインが得られる。注4 注1
： 原著論文では共沸混合物を用いておりますが、ぎ酸/
トリエチルア ミンを最適な割合で混合したものを、蒸留しないでそのまま使用で きます。 基質によりぎ酸とトリエチルアミンの最適な混合比は異なりますの で、反応する基質に最適な混合比を検討することをお勧めします。①光学活性アルコールの合成
②光学活性ヒドロベンゾインの合成
注1参考文献
注2
： 反応が進行すると二酸化炭素が放出されるため、密閉系にはしないで下さい。例えば、前頁の写真に示すように 不活性ガスのラインにつなげておくか、機密性の高いガス風船に接続して下さい。 注3
： 反応温度を高くしても不斉収率の低下はそれ程大きくありませんので、基質の反応性を考慮し、反応温度や反応 時間を至摘化して下さい。 注4
： 残存する触媒は、有機層をシリカゲルの短いカラムを通してろ過することで除去できます。 注5
： ラセミ体のベンゾインからも、光学活性ヒドロベンゾインが収率良く得られます。詳細は論文をご参照下さい。1) S. Hashiguchi, A. Fujii, J. Takehara, T. Ikariya, R. Noyori,
“Asymmetric Transfer Hydrogenation of Aromatic Ketones Catalyzed by Chiral Ruthenium(II) Complexes”, J. Am.
Chem. Soc., 117, 7562-7563 (1995)
2) A. Fujii, S. Hashiguchi, N. Uematsu, T. Ikariya, R. Noyori,
“Ruthenium(II)-Catalyzed Asymmetric Transfer Hydrogen-ation of Ketones Using a Formic Acid-Triethylamine Mix-ture”, J. Am. Chem. Soc., 118, 2521-2522 (1996)
3)橋口昌平, 藤井章雄, 野依良治, “金属錯体触媒を用いるオレフィ ンおよびケトン類の水素移動型不斉還元反応”,有機合成化学協 会誌, 54, 818-828 (1996)
4) K. Matsumura, S. Hashiguchi, T. Ikariya, R. Noyori,
“Asymmetric Transfer Hydrogenation of α,β-Acetylenic Ketones”, J. Am. Chem. Soc., 119, 8738-8739 (1997) 5) R. Noyori, S. Hashiguchi, “Asymmetric Transfer
Hydrogen-ation Catalyzed by Chiral Ruthenium Complexes”, Acc.
Chem. Res., 30, 97-102 (1997)
6) K. OKano, K. Murata, T. Ikariya, “Stereoselective Synthesis of Optically active Pyridyl Alcohols via Asymmetric Transfer Hydrogenation of Pyridyl Ketons”, Tetrahedron Lett., 41, 9277-9280 (2000)
7) T. Koike, K. Murata, T. Ikariya, “Stereoselective Synthesis of Optically Active α-Hydroxy Ketones and anti-1,2-Diols via Asymmetric Transfer Hydrogenation of Unsymmetrically Substituted 1,2-Diketones”, Org. Lett., 2, 3833-3836 (2000) 8) M. Watanabe, K. Murata, T. Ikariya, J. Org. Chem., in press. 9) M.J. Palmer, M. Wills, “Asymmetric Transfer Hydrogenation
of C=O and C=N Bonds”, Tetrahedron Asymmetry, 10, 2045-2061 (1999)
10) K.-J. Haack, S. Hashiguchi, A. Fujii, T. Ikariya, R. Noyori,
“The Catalyst Precursor, Catalyst, and Intermediate in the RuII-Promoted Asymmetric HydrogenTransfer between Alcohols and Ketones”, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 285-288 (1997)
11) M. Yamamoto, H. Ito, and R. Noyori, “The Metal-Ligand Bifunctional Catalysis. A Theoretical Study on the Ruthe-nium(II)-Catalyzed Hydrogen Transfer Between Alcohols and Carbonyl Compounds”, J. Am. Chem. Soc., 122, 1466-1478 (2000)
12) K. Murata, K. Okano, M. Miyagi, H. Iwane, R. Noyori, T. Ikariya, “A Practical Stereoselective Synthesis of Chiral Hydrobenzoins via Asymmetric Transfer Hydrogenation of Benzils”, Org.Lett., 1, 1119-1121 (1999)
13) S. Hashiguchi, A. Fujii, K.-J. Haack, K. Matsumura, T. Ikariya, R. Noyori, “Kinetic Resolution of Racemic Sec-ondary Alcohols by RuII-Catalyzed Hydrogen Transfer”, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 288-290 (1997)
14) R.M. Kanada, T. Taniguchi, K. Ogasawara, “Asymmetric Hydrogenation Transfer Protocol for Enantiocontrolled Synthesis of (-)-Chokol G”, Chem. Commun., 1998, 1755. 15) Y. Iura, T. Sugahara, K. Ogasawara, “Oxidative Resolution of
2-Cyclopentenols By the Asymmetric Hydrogen Transfer Protocol”, Tetrahedron Lett., 40, 5735-5738 (1999) 16) N.Uematsu, A.Fujii, S.Hashiguchi, T.Ikariya, R.Noyori,
“Asymmetric Transfer Hydrogenation of Imines”, J. Am.
Chem. Soc., 118, 4916-4917 (1996) 17)橋口昌平, 植松信之, 野依良治, “イミン類の不斉還元反応”, 有機 合成化学協会誌, 55, 413-423 (1997) ＜関連特許＞ 1.光学活性アルコール類の製造方法 特開平9-157196 2.光学活性アミン類の製造方法 特開平9-157228 3.ルテニウム−ジアミン錯体及びこれを触媒とする光学活性 アルコール類の製造方法 特開平10-130289 4.光学活性アルコール類の製造方法 特開平10-236986
製品名
Cat.No.
包装 価格（円）製品リスト
■水素移動型不斉還元触媒
Chloro
［（1S, 2S
）-N-
（p-toluenesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
］-（
p-cymene
）ruthenium
（Ⅱ）RuCl
［（S,S
）-Tsdpen
］（p-cymene
） クロル錯体；（S,S
）-1a
Chloro
［（1R, 2R
）-N-
（p-toluenesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
］-（
p-cymene
）ruthenium
（Ⅱ）RuCl
［（R,R
）-Tsdpen
］（p-cymene
） クロル錯体；（R,R
）-1a
Chloro
［（1S, 2S
）-N-
（p-toluenesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
］-（
mesitylene
）ruthenium
（Ⅱ）RuCl
［（S,S
）-Tsdpen
］（mesitylene
） クロル錯体；（S,S
）-1b
Chloro
［（1S, 2S
）-N-
（p-toluenesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
］-（
mesitylene
）ruthenium
（Ⅱ）RuCl
［（R,R
）-Tsdpen
］（mesitylene
） クロル錯体；（R,R
）-1b
Chloro
［（1S, 2S
）-N-
（methanesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
］-（
p-cymene
）ruthenium
（Ⅱ）RuCl
［（S,S
）-Msdpen
］（p-cymene
） クロル錯体；（S,S
）-2a
Chloro
［（1R, 2R
）-N-
（methanesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
］-（
p-cymene
）ruthenium
（Ⅱ）RuCl
［（R,R
）-Msdpen
］（p-cymene
） クロル錯体；（R,R
）-2a
［（
1S, 2S
）-N-
（p-toluenesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
］-（
p-cymene
）ruthenium
（Ⅱ）Ru
［（S,S
）-Tsdpen
］（p-cymene
） アミド錯体；（S,S
）-3a
［（
1R, 2R
）-N-
（p-toluenesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
］-（
p-cymene
）ruthenium
（Ⅱ）Ru
［（R,R
）-Tsdpen
］（p-cymene
） アミド錯体；（R,R
）-3a
［（
1S, 2S
）-N-
（p-toluenesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
］-（
mesitylene
）ruthenium
（Ⅱ）hydride
RuH
［（S,S
）-Tsdpen
］（mesitylene
） ヒドリド錯体［（
1R, 2R
）-N-
（p-toluenesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
］-（
mesitylene
）ruthenium
（Ⅱ）hydride
RuH
［（R,R
）-Tsdpen
］（mesitylene
） ヒドリド錯体08153-65
1g
22,000
08153-95
200mg
7,000
08154-65
1g
22,000
08154-95
200mg
7,000
08174-65
1g
25,000
08174-95
200mg
8,000
08173-65
1g
25,000
08173-95
200mg
8,000
08176-65
1g
22,000
08176-95
200mg
7,000
08175-65
1g
22,000
08175-95
200mg
7,000
41067-65
1g
21,000
41067-95
200mg
6,500
41066-65
1g
21,000
41066-95
200mg
6,500
41069
照会 照会41068
照会 照会＜品質保証について＞
上記製品の全ロットについて性能試験を実施し品質を保証しております。 例）RuCl
［（S,S
）-Tsdpen
］（p-cymene
）の場合Lot No.
＊＊＊＊＊＊＊＊substrate
yield
hydrobenzoin
dl : meso
optical purity
benzil
100 %
97.8 : 2.2
100% ee
（R,R
）製品名 光学純度
Cat.No.
包装 価格（円）■関連製品 −不斉配位子−
（1S, 2S
）-N-
（p-Toluenesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
（S,S
）-TsDPEN
（1R, 2R
）-N-
（p-Toluenesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
（R,R
）-TsDPEN
（1S, 2S
）-N--
（Methanesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
（S,S
）-MsDPEN
（1R, 2R
）-N
（Methanesulfonyl
）-1,2-diphenylethanediamine
（R,R
）-MsDPEN
＞99% ee
41051-55
5
ｇ40,000
（HPLC
）41051-65
1g
13,000
＞99% ee
41052-55
5g
40,000
（HPLC
）41052-65
1g
13,000
＞99% ee
25954-55
5g
35,000
（HPLC
）25954-65
1g
10,000
＞99% ee
25953-55
5g
35,000
（HPLC
）25953-65
1g
10,000
製品名 光学純度Cat.No.
包装 価格（円）■関連製品 −光学活性化合物−
（1S, 2S
）-
（−）-1,2-Diphenyl-1,2-ethanediamine
（1R, 2R
）-
（＋）-1,2-Diphenyl-1,2-ethanediamine
（S,S
）-
（−）-Hydrobenzoin
（R,R
）-
（＋）-Hydrobenzoin
11445-35
25g
44,000
＞99% ee
11445-55
5g
15,000
（HPLC
）11445-65
1g
4,500
11444-35
25g
44,000
＞99% ee
11444-55
5g
15,000
（HPLC
）11444-65
1g
5,000
18618-35
25g
20,000
＞99% ee
（HPLC
）18618-55
5g
8,000
18617-35
25g
20,000
＞99% ee
（HPLC
）18617-55
5g
8,000
製品名 純度Cat.No.
包装 価格（円）■関連製品 −ルテニウム錯体−
Dichloro
（p-cymene
）ruthenim
（Ⅱ）, dimer
［
