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(1)ジェネリック医薬品協議会平成22年4月22日. 国立医薬品食品衛生研究所薬品部川西徹.

(2) 本日の話題本日話題 背景 後発医薬品とバイオ後続品 ‐ 何が同じで何が違う？？何が同じで何が違う？？‐‐. ガイドラインガイドライ 今後の課題 ナノメディシンの評価.

(3) 本日の話題本日話題 背景 後発医薬品とバイオ後続品 ‐ 何が同じで何が違う？？何が同じで何が違う？？‐‐. ガイドライン 今後の課題 ナノメディシンの評価.

(4) バイオ後続品ガイドラインバイオ後続品ガイドライ  新有効成分医薬品とも後発医薬品とも異なる “バイオ. 後続品の申請区分を新設：医薬食品局長通知後続品” （薬食発第0304004 号平成21年3月4日）  “バイオ後続品の品質・安全性・有効性確保のためのバイオ後続品の品質安全性有効性確保のための指針” ：審査管理課長通知（薬食審査発第 0304007 3 号平成平成21年3月4日）年3月日）  “バイオ後続品に係る一般的名称及び販売名の取扱いについて”：いにいて審査管理課長通知（薬食審査発第 0304011 号平成21年3月4日）. 4.

(5) 日欧米で認可された主なバイオ後発医薬品（バイオシミラー,, バイオ後続品）（バイオシミラー名称. 先行品. 後続品. 開発企業. Glucagon Hyaluronidase Hyaluronidase Hyaluronidase Calcitonin. GlucaGen Amphadase Hydase Hylenex Fortical. Novo Nordisk Amphastar PrimaPharm Halozyme Therap Upsher Smith. Somatropin Somatropin Somatropin Somatropin. Genotropin Genotropin Humatrope. Tev-Tropin Omnitrope Somatropin BS Sandoz Valtropin. Epoetin Epoetin Epoetin Epoetin Epoetin Epoetin. Eprex/Erypo Eprex/Erypo Eprex/Erypo Eprex/Erypo Eprex/Erypo Espo Neupogen Neupogen Neupogen Neupogen Neupogen Neupogen Neupogen. alfa alfa alfa zeta zeta kappa. Filgrastim Filgrastim Filgrastim Filgrastim 石井博士井博 Filgrastim (国立衛研）Filgrastim Filgrastim 提供. 欧州. 承認年米国日本. -. 1998 2004 2005 2005 2005. -. Teva/Ferring Sandoz Sandoz BioPartners, LG Life. 2006 2006. 2005 2006 2007. 2009 -. Binocrit Epoetin alfa Hexal Abseamed Silapo Retacrit Epoetin alfa BS JCR. Sandoz Hexal Biotech Medicine Arzneimittel Stada Arzneimittel Hospira JCR. 2007 2007 2007 2007 2007 -. -. 2010. Tevagrastim Ratiograstim Biograstim Filgrastim Ratiopharm Zarzio Filgrastim Hexal Nivestim. Teva Generics Rationpharm CT Arzneimittel Ratiopharm Sandoz Hexal Biotech Hospira. 2008 2008 2008 2008 2009 2009 2010. -. 5.

(6) バイオ医薬品後発品の規制の国際的動向  欧州では化成品後発品とは別カテゴリーの. SBMP(Similar Biological Medicinal Product (略してバ “SBMP(Similar イオシミラー Biosimilar product)) ” として規制  ３つの基本ガイドライン（総論、品質評価、非臨床・臨床評価）に加. えて、非臨床・臨床評価ガイドライン補遺として先発品の有効成分に応じた４つのガイドライン（ヒトインスリン、成長ホルモン、エリスロポエチン、G-CSF）、さらに２つの非臨床・臨床評価ガイドライン補遺ドラト（イタ補遺ドラフト（インターフェロン-アルファ、低分子量ヘパリン）低分子量パリ）.  米国でも法整備が進行中：  連邦食品医薬品化粧品法：. ルート（既存）  公衆保健サービス法：. “Follow-on products” 後発医薬品とは別の簡略申請の. 簡略申請のための法改正を議会で審議.  WHOにおいても、ガイドライン作成中  国内の既承認先発バイオ医薬品との同等性・同質性データを必. 須とする方策  先発バイオ医薬品の文献データ等との比較のみで可とする方策. 6.

(7) バイオ後続品評価の三つの側面  後発医薬品として  バイオ医薬品として  生物学的同等性bioequivalency 生物学的同等性bi i l. 同等性／同質性comparability の評価を考えるモデルとして.

(8) 本日の話題本日話題 背景. 後発医薬品とバイオ後続品 ‐ 何が同じで何が違う？？何が同じで何が違う？？‐‐ ガイドライン 今後の課題今後課題 ナノメディシンの評価.

(9) 後発医薬品とは？  先発医薬品の独占的販売期間（特許期間や再審査. 期間）の終了後に販売される。  先発医薬品と  同一の薬物を 同同一量含有し量含有し  同一の経路から投与され 同同一の用法・用量での用法用量で  同一の効能・効果を有する医薬品.  そのため、一般名(generic そのため一般名(generic name)で呼ぶことができる. 医薬品 → 欧米では一般名で処方箋に記載されることが欧米では般名で処方箋に記載されることが多いので「ジェネリック医薬品」ともよばれる。.

(10) ジェネリック医薬品：ほとんどのケースで、なぜ臨床での有効性･安全性の確認が必要ないのだろう？での有効性安全性の確認が必要ないのだろう？  医薬品の効果、作用は、作用を示す部位での薬. 物の濃度に依存.  （１）有効成分が同一、（２）有害作用を示すような. レベルの不純物は含まれていない、（３）作用を示レベルの不純物は含まれていない（３）作用を示す部位での有効成分の濃度が同じ、であれば、有効性安全性上では同じと考えることができる。有効性･安全性上では同じと考えることができる。  ヒトでの有効性･安全性は臨床試験で確認する必ト有効性安全性は臨床試験確認する必. 要はない。.

(11) 承認申請の申請区分と添付が必要な資料. イ：起原等；ロ：製法及び規格；ハ：安定性；ニ：薬理作用；ホ：ADME；ヘ：非臨床安全性；ト：臨床試験. 製造方法. 加速試験生物学的同等性. 加速試験. 規格及び試験方法.

(12) バイオ医薬品後発品の評価の般論バイオ医薬品後発品の評価の一般論  低分子化学合成医薬品の後発品は、主として低分子化学合成医薬品の後発品は主として  (1)有効成分の同一性  (2)不純物の確認  (3)製剤の安定性  (4)製剤の生物学的同等性  (5)製造の一定性. の視点から評価が行われる。.  バイオ医薬品後発品の評価の視点も同様と考えら. れる。しかし，有効成分の特性の違い，あるいは分析法の限界等から，評価の現実に大きな違いがある。 12.

(13) 有効成分の同性評価の視点から有効成分の同一性評価の視点から  一次構造（アミノ酸配列）の同一性を示すことは容易であるが、. 高次構造の同一性を確認することは困難な場合が少なくない（←解析手法の限界）。（←解析手法の限界）  そこで生物活性が重要な指標になるが、臨床効果に直結したヒト型タンク質の生物活性測定法は少なく、また同性を保ヒト型タンパク質の生物活性測定法は少なく、また同一性を保証するものではない。  さらに翻訳後修飾等により分子多様性を示す有効成分については同性の定義すら困難であるては、同一性の定義すら困難である。  したがって有効成分においても目標は「同一性」評価でなく、「類似性」の評価となる。となる. →. ジェネリックでなく「バイオ後続品」という名称 13.

(14) エリスロポエチンの構造 S. S. NH 2- A-P-P-R-L-I-C-D- S-R-V -L-E- R-Y-L-L-E- A-K-E- A-E-N-I-T-T-G-C-A-E-H-C-S S HOOCA-L-G-Q-W -V -E-V-A-Q-Q-G-V -E-M-R-K-W-A-Y-F-N-V-K-T-D-P-V-T-I-N D S L G L T S R EA-V -L-R-G-Q-A-L-L-V-N-S-S-Q-P-W-E-P-L-Q-L-H-V-D- K-A-V-S-G-L-R-S- L C A E D-A-T-I-T-R-L-P-A-A-S-A-A-D-P-P-S-I-A-E D A T I T R L P A A S A A D P P S I A E -K-Q-A-G-L-A-R-L-L KQAGLARLL G T T F Y N-linked glycans R L K-L -K-G-R-L-F-N-S-Y-V -R-F-L-K O-linked glycans. L N E.

(15) バイオ後続品の類似性評価日欧米エポエチンアルファ先行品と後続品の糖鎖の類似性（川崎博士ら（国立衛研)提供）日本. ＥＵ. ＵＳ. エポエチンアルファ先行品. エスポー（キリン）. Eprex (Jassen-Cilag ). Epogen (Amgen ). エポエチンアルファ後続品. アルファ後続(JCR). ① Binocrit, Epoetin alfa Hexal ② Retacrit, Silapo, Abseamed. 欧州先行品及び後続品. 日米欧先行品. TetraNA4. Relative e abundance 10. 20. 30 Time (min). US. EU 後続品 ①. EU. EU 後続品 ②. 40. +Ac +Ac +Ac +Ac. EU 先行品. Jpn. 50 10. 20. 30 Time (min). 40. 50. 1200. 1250 m/z. 1300.

(16) 不純物評価の視点から 後発医薬品は、通常先発品と不純物パターンは異後発医薬品は通常先発品と不純物パターンは異. なるものの、化学合成医薬品の場合、ICH不純物ガイドライン（ICH-Q3A-Q3C)に準じた基準で安全性評価が可能と考えられる 同一不純物については先発品より少ない 先発品より多い不純物、あるいは新たな不純物はICH不純. 物ガイドラインに従って評価. しかし多くのバイオ医薬品においては、不純物の生. 物作用も種特異性を示す可能性が高く、安全性に関物作用も種特異性を示す可能性が高く安全性に関する最終的な確認は臨床試験データによるところが大と考えられる 16.

(17) 医薬品製剤中の不純物の評価の原則 → 後発品も新薬と同様の考え方で審査されている. 武藤正樹、緒方宏泰、増原慶壮著「ジェネリック医薬品導入実務マニュアル」ぱる出版 (2006).

(18) 不純物評価の視点から 後発医薬品は、通常先発品と不純物パターンは異後発医薬品は通常先発品と不純物パターンは異. なるものの、化学合成医薬品の場合、ICH不純物ガイドライン（ICH-Q3A-Q3C)に準じた基準で安全性評価が可能と考えられる 同一不純物については先発品より少ない 先発品より多い不純物、あるいは新たな不純物はICH不純. 物ガイドラインに従って評価. しかし多くのバイオ医薬品においては、不純物の生. 物作用も種特異性を示す可能性が高く、安全性に関物作用も種特異性を示す可能性が高く安全性に関する最終的な確認は臨床試験データによるところが大と考えられる 18.

(19) バイオ医薬品の構成成分添加物. 原薬有効成分. 目的物質目的物質関連物質目物質関物質. 製剤混入汚染物質. 不純物目的物質由来不純物工程由来不純物保存中の分解物（目的物質由来不純物）.

(20) 物的同等価点生物学的同等性評価の視点から(1) 生物学的同等性評価の視点から (1)  多くの化学合成医薬品では、作用部位での有効成. 分の濃度の同等性（循環血中に吸収されて作用す分濃度同等性（循環中吸収れ作用する医薬品はバイオアベイラビリティーの同等性）を示すことにより生物学的に同等とされる。 → 静注投与製剤は通常生物学的同等性試験は必要ない  バイオ後続品においては、対照先発品との有効成分の同一性が明確ではない製品が多く、体内分布、代謝排泄に違が生じる可能性もある代謝、排泄に違いが生じる可能性もある → 静脈内投与製剤であっても通常は臨床薬物動態PKの比較は必要 20.

(21) 物的同等価点生物学的同等性評価の視点から(2) 生物学的同等性評価の視点から (2)  （有効成分が同一という前提にたてない）タンパク. 質性医薬品においては、 “作用部位での濃度の同等性＋生物活性の同等性” によって生物学的同等性が現されるので、血中濃度の推移の同等性のみをもって生物学的同等とはいえない  → 定量的な評価が可能な有効性の代替マー定量的な評価が可能な有効性代替カーが設定できる製剤においては、臨床PD試験による比較、あるは / よる比較、あるいはPK/PDの比較が生物学的同等比較が物学的同等性を確認する上で重要  タンパク質性医薬品の体内動態の定量的解析は、方法論的に限界がある場合も少なくない 21.

(22) 製剤の安定性評価の視点から タンパク質性医薬品の安定性に関係する要因タンク質性医薬品の安定性に関係する要因. は多々あり、加速試験データからの安定性予測性は限定的 実時間、実保存条件による長期安定性評価が実時間実保存条件よる長期安定性評価が. 基本.

(23) 製造の一定性評価の視点から  基本原則は化学合成医薬品と変わるところはな. い  通常有効成分が不安定であることに配慮  ただし，製造に生物を用いるので，一定性確保に. は独特の視点が必要  セルバンクの一定性確保  製造工程の工程管理の重視.

(24) バイオ後続品の評価  バイオ後続品においては、品質データ、血中濃度の比較. に加えて、多くのケに加えて多くのケースで非臨床スで非臨床、臨床試験による同等臨床試験による同等性／同質性評価 comparability exercise が必要になると思われる。ただし、同等性／同質性を示すための試験の組み合わせと程度は、製品の特性に応じてケースバイケースに判断するのが合理的であろう。.

(25) 承認申請の申請区分と添付が必要な資料. バイオ後続品. 後発医薬品. イ：起原等；ロ：製法及び規格；ハ：安定性；ニ：薬理作用；ホ：ADME；ヘ：非臨床安全性；ト：臨床試験.

(26) 本日の話題 背景 後発医薬品とバイオ後続品 ‐ 何が同じで何が違う？？何が同じで何が違う？？‐‐. ガイドラインガイドライ 今後の課題 ナノメディシンの評価.

(27) バイオ後続品の定義  （１）国内で既に新有効成分含有医薬品として承認さ. れたバイオテクノロジー応用医薬品（以下「先行バイれたバイオテクノロジ応用医薬品（以下「先行バイオ医薬品」という。）と同等／同質の品質、安全性、有効性を有する医薬品として、異なる製造販売業者により開発される医薬品である。  （２）一般にバイオ後続品は品質、安全性及び有効性（２）一般にバイオ後続品は品質安全性及び有効性. について、先行バイオ医薬品との比較から得られた同等性／同質性を示すデータ等に基づき開発できる。.

(28) ガイドラインの適用対象  微生物や培養細胞を用いて生産され、高度に精製され、微生物や培養細胞を用いて生産され、高度に精製され、一連の連の. 適切な分析方法により特性解析ができる遺伝子組換えタンパク質（単純タンパク質及び糖タンパク質を含む）、ポリペプチド及びそれらの誘導体並びにそれらを構成成分とする医薬品（例えば、例えば抱合体）  細胞培養技術を用いて生産される非組換えタンパク質医薬品、細胞培養技術を用いて生産される非組換えタンパク質医薬品. あるいは組織及び体液から分離されるタンパク質やポリペプチドのような上記の範疇以外の医薬品であっても、高度に精製され、品質特性解析可能な医薬品には適用できる場合がある  抗生物質、合成ペプチド及び合成ポリペプチド、多糖類、ビタミン. 、細胞の代謝産物、核酸を有効成分とする医薬品、アレルゲン抽細胞の代謝産物核酸を有効成分とする医薬品アレルゲン抽出物、病原微生物を弱毒化・不活化したものや抽出物等を抗原とした従来型のワクチン、細胞又は全血若しくは細胞性血液成分（血球成分）には適用されない.

(29) バイオ後続品の同等性･同質性評価  同等・同質同等同質 comparable とは？と？  「同等性／同等性／同質性」とは、同質性」とは、｢先行バイオ医薬品に対先行イオ医薬品に対. して、バイオ後続品の品質特性がまったく同一であるとうとを意味するあるということを意味するのではなく、はなく、（１）品質特性において類似性が高く、かつ（２）品質特性に何らかの差異があったとしても、最終製品の安全性や有効性に有害な影響を及ぼさないと科学的に判断できることを意味する。.

(30) バイオ後続品の同等性･同質性評価（２）  バイオ後続品の同等性／同質性評価においてはICH Q5E. ガイドライン: 「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）の製造工程の変更にともなう同等性製造程変更ともなう同等性／同質性評価」に記載されているコンセプトに基づいた適切な試験の実施が必要と考えられる。切な試験の実施が必要と考えられる  すなわち、適宜先行バイオ医薬品を比較対照とし、物理的化学的試験、生物活性試験、さらに非臨床臨床試験デタを学的試験、生物活性試験、さらに非臨床･臨床試験データを組み合わせることにより、同等性／同質性を評価する。  先行バイオ医薬品は、国内で承認されている医薬品であり、先行イオ医薬品は、国内で承認されている医薬品であり、バイオ後続品の開発期間（品質、非臨床、臨床の全開発期間）を通じて同一の製品である必要がある。.

(31) バイオ後続品の品質･特性解析  製法開発  特性解析（構造解析、物理的化学的性質、. 生物活性等）  製剤設計  安定性試験  品質特性に関する同等性／同質性の評価試験  構造解析、物理的化学的性質に関する比較試験  生物活性に関する比較試験  免疫原性等に関する比較試験.  規格および試験方法格よび試験方法.

(32) バイオ後続品の非臨床試験  (1) ヒトにおける臨床試験に先立った安全性の確認  (2) 動物を用いた有効性面（薬理試験）、安全性面. （毒性試験）での対照先行バイオ医薬品との同等・同質性評価  バイオ後続品については有効成分に由来する薬理. 作用プロファイルあるいは毒性プロファイルは先発製品において得られているので、新有効成分含有医薬品に比較すると非臨床試験の種類と程度を限定することは可能であろう 32.

(33) バイオ後続品の臨床試験（１）  (1) PK, PD、あるいはPK/PD試験による同等・同質性の確認  ほとんどの製品ではPK試験までの結果では生物学的に同. 等とは結論できない；したがってPDあるいはPK/PD試験による対照先発バイオ医薬品との比較が非常に重要となる；適切なPDマーカーが設定でき、PDやPK/PD試験データによて同等同質性が確認できれば臨床試験による有効よって同等・同質性が確認できれば、臨床試験による有効性の比較が必要とされないケースもあるだろう  (2) 臨床有効性の比較  PK, PD, あるいはPK/PD試験によって同等・同質性について結論が下せないバイオ後続品については臨床有効性をて結論が下せないバイオ後続品については、臨床有効性を示すデータが必要；通常は対照先発バイオ医薬品との比較試験になるが、臨床有効性試験のデザインについてはバイオ後続品の特性に応じてケースバイケースに決定すべき 33.

(34) バイオ後続品の臨床試験（２）  (3) 臨床安全性の確認  PK, PD あるいはPK/PD試験で同等・同質性が示された. 場合においても、何らかの確認は必要；臨床有効性試験を行う場合はあわせて有害事象の種類およびその頻度を行う場合は、あわせて有害事象の種類、およびその頻度を検討するような試験計画で差し支えない.

(35) 市販後調査の重要性  実施される臨床試験が限定されるバイオ後続品につ. いては、免疫原性等の安全性に関わる市販後調査は、免疫原性等安性に関わる市販後調査は極めて重要  市販後調査期間においては、有害事象のトレ市販後調査期間においては、有害事象のトレーサビサビリティー確保の観点からも、対照先発バイオ医薬品とバイオ後続品とを、定の治療期間内に代替またはバイオ後続品とを、一定の治療期間内に代替または混用することは基本的には避ける必要. 35.

(36) 本日話題本日の話題 背景 後発医薬品とバイオ後続品 ‐ 何が同じで何が違う？？何が同じで何が違う？？‐‐. ガイドラインガイドライ. 今後の課題 ナノメディシンの評価.

(37) バイオ後続品の今後の課題後続品今後題－規制の視点から－ バイオ後続品の適用疾患 適用疾患ごとの評価が必要か？. バイオ後続品の後続品 先行品の販売が中止された製品に対する. バイオ後続品は？. 対照とする先行バイオ医薬品は？ 海外の製品に対する後続品は？.

(38) バオ後続品今後課題バイオ後続品の今後の課題－評価法の視点から－ バイオ医薬品の品質特性解析の進歩 タンパク質性医薬品に関する構造と生. 物作用の相関情報の蓄積 バイオ後続品開発における同等/同質性評価における臨床マーカー 免疫原性を含めた臨床安全性予測測.

(39) 本日話題本日の話題 背景 後発医薬品とバイオ後続品 ‐ 何が同じで何が違う？？何が同じで何が違う？？‐‐. ガイドラインガイドライ 今後の課題. ナノメディシンの評価.

(40) ナノメデシとは？ナノメディシンとは？  Nanomedicines are purposely designed p p y g. systems for clinical applications composed of at least one component at d f t l t t t nano‐‐scale size resulting in specific nano g p f properties and characteristics （EMAで検討中の定義）.

(41) Liposomal - lipidic. ± targeting and imaging agents. polymer-drug Polymer conjugates ± Conjugates targeting/imaging agents. Technology Classes in clinical trial market. 1 drug g PEG (polymer) -protein -aptamer conjugates. Protein/Ab P t i /Ab Conjugates. 2 drugs. combination therapy. Block copolymer micelles. lipidic drug mixtures. nm drug maybe entrapped or covalently bound ± targeting groups. lipidic, protein or polymeric, inorganic. drug non covalently or covalent bound. metallic:- gold, silver Q dots, silver, dots iron oxide (polymer coatings used to stabilise). Crosslinked (Nano) Gels. multilayered nanoparticle. nanocapsule, nanoshell. "Nanoparticles". Bioactive (NB many Synthetic nanoparticles Polymers/Vesicles are not round) NANOTECHNOLOGY & MEDICINES. Nano-sized drug crystals. 41.

(42) 国内既承認医薬品の中でナノメディシンに相当すると考えられる医薬品  Lipid microspheres (Palux Liple (Palux, Liple, Limethason Limethason, Diprivan Diprivan, POPION)  Liposomes (Ambisome Doxil, (Ambisome, Doxil Visudyne)  Polymer conjugated proteins or RNA (SMANCS PEGASYS (SMANCS, PEGASYS, Pegintron, Pegintron SOMAVERT SOMAVERT, Macugen)  Antibody-conjugated Antibody conjugated drugs (MYLOTARG, Zevalin)  Nanocrystal drug (EMEND)  Imaging agent (Resovist) 42.

(43) Lipid microspheres in Japan T d name Trade. compound d. T h l Technology. company. St t Status. i di ti indication. Palux. Alprostadil （ LipoLipo PGE1）. Lipid emulsion (200 300nm) (200-300nm). Taisho (JPN). Market in JPN (1988). Peripheral vascular disorder Generic drug:PRINK ALPROSTADIL etc.. Liple. Alprostadil （ LipoPGE1）. Lipid emulsion (200-300nm). Mitsubishi Tanabe (JPN). Market in JPN (1988). Peripheral vascular disorder Generic drug:PRINK ALPROSTADIL etc.. Limethason. Dexametha sone palmitate. Lipid emulsion (200-300nm). Mitsubishi Tanabe (JPN). Market in JPN (1988). Chronic rheumatoid arthritis. Diprivan. Propofol. Lipid emulsion (200-300nm). Astra Zeneca. Market (1986) in JPN (1995). General Anesthesia Generic drug : “Propofol” etc.. ROPION. Flurbiprofen axetil. Lipid emulsion (200-300nm). Kaken (JPN). Market in JPN (1992). Post operative and cancer pain. oil. Li id monolayer Lipid l Active ingredient. 43 加藤博士（国立衛研）提供.

(44) Liposomal products in Japan Trade name. compound. Technology. company. Status. indication. AmBisome. Amphotericin B. Liposome. Gilead/ Dainippon Sumitomo (JPN). Market (1990) In JPN(2006). Anti fungal. D il/C l Doxil/Caelyx. D Doxorubicin bi i. Li Liposome. Doxil: D il Ortho(Tibotec) , Janssen(JPN) y Caelyx: Schering-Plough. Market M k t (1995) In JPN(2007). A ti cancer Anti. Visudyne. Verteporfin. liposome. QLT/Novartis. Market (2001) In JPN(2004). Age-related macular d degeneration ti. Ｃｖｃｖ. Lipid p bilayer y modification groups such as PEG or targeting groups Active ingredient. around 100 nm. 44 加藤博士（国立衛研）提供.

(45) Polymer conjugated proteins in Japan Trade name. compound. Technology. company. Status. indication. SMANCS. Zinostatin Stimalamer. Polymer conjugated protein. Astellas. Market in JPN(1994). Anti cancer Hepatic Intra-arterial Injection MW: 15,000. PEGASYS. Peginterferon Alfa2a（Genetical Recombination）. PEGylated protein. Roche Chugai. Market (2001) inJPN(2003). Hepatitis C MW: 60,000 (PEG MW40,000). PegIntron. Peginterferon Alfa2b（Genetical Recombination）. PEGylated protein. ScheringPlough→Merck. Market (2000) In JPN(2004). Hepatitis C MW:32,000 (PEG MW12,000). SOMAVERT. Pegvisomant （Genetical Recombination）. PEGylated protein. Pfizer. Market (2002) In JPN(2007). acromegaly MW: 47,000 (PEG MW5,000×5). protein. polymer. 45 加藤博士（国立衛研）提供.

(46) Antibody-conjugated drugs in Japan Trade name. compound. Technology. company. Status. indication. MYLOTARG. Gemtuzumab Ozogamicin(Gen etical Recombination) Anti CD33Ab +calicheamicin. Antibodyconjugated targeting. Wyeth Takeda(JPN). Market ( 2000 ) In JPN (2008). acute myeloid leukemia MW:about 152,000. Zevalin. Ibritumomab Tiuxetan （genetical recombination） Antii CD20Ab + yttrium or indium. Antibodyconjugated targeting. Bayer. Market ( 2002 ) In JPN (2008). Anti cancer MW:about 148,000. Active ingredient. 46 加藤博士（国立衛研）提供.

(47) Nanocrystal drug in Japan Trade name. compound. Technology. company. Status. indication. EMEND. Aprepitant. NanoCrystal® (Elan technology). Merck Ono(JPN). Market ( 2003 ) In JPN(2009). antiemetic drug Antagonist of NK1 receptor.. Aqueous Phase Crystalline Drug Substance 100-200nm Polymeric St bili Stabilizer. N Nanoparticle ti l excipients i i t Fumed hydrophilic silica, Hydrophobic colloidal silica For improving flow properties of starting materials. 47 加藤博士（国立衛研）提供.

(48) Imaging Agent in Japan Trade name. Compound. Technology. Company. Status. indication. Resovist. Ferucarbotran. Hydrophilic y p Colloidal Solution of Superparamagnetic Iron Oxide Coated with Carboxydextran (particl size : 57nm). Bayer y. Market ( 2001 ) In JPN(2002). MRI contrast agent for liver. 48 加藤博士（国立衛研）提供.

(49) Premarketing nanomedicines in Japan Trade name. Compound. Technology. Company. ABRAXANE. paclitaxel. albuminconjugated drug. Abraxis Bioscience, Market (2005) ( pp InJPN(application Taiho ((JPN)) for approval). Anti cancer. NK911. Doxorubicin. Block copolymer micelle. Nippon Kayaku (JPN). Clinical Trial (JPN). Anti cancer. NK012. Irinotecan active metabolite t b lit SN38. Block copolymer micelle. Nippon Kayaku (JPN). Clinical Trial (JPN). Anti cancer. NK105. paclitaxel. Block copolymer micelle. Nippon Kayaku (JPN). Clinical Trial (JPN). Anti cancer. paclitaxel. Hydrophilic polymer. Status. indication. Active ingredient. Block copolymer micelle. 49. albumin. ABRAXANE. About 20-100 nm. 加藤博士（国立衛研）提供.

(50) 欧州医薬品庁主催. 医薬品国際ナノメディシンワークショップ  26‐27 April 2010: European Medicines Agency 1st International . Workshop on Nanomedicines  Scope: The workshop will focus on key features of nanomedicines and the emerging scientific knowledge in the field field.  Objective: Explore scientific aspects specific to nanomedicines and share experience at an international level, to anticipate p p future needs.  Outcome: Report on identified issues and emerging science aspects, which may assist future developments in the field and hi h i f d l i h fi ld d may be relevant to future regulatory considerations. To ensure a comprehensive approach, the workshop will address products p pp , p p containing materials in the submicron range..

(51) ナノメディシンの評価を考える Nanomedicines are developed for control of biodistribution of APIs Manufacturing method and P Process control l . Quality attributes (physicochemical properties). Biodistribution i l di bi t bilit including biostability. Therapeutic effect and adverse effect. The knowledge about the relationship between each element is important for ensuring efficacy and safety as medicines. Especially, the knowledge about biodistribution is considered to be the key key.. 51.

(52) 生物学的同等性の指標.  体内動態に関する知識：全身レベル、器官レベル、細胞レ. ベル細胞下レベルベル、細胞下レベル  体内動態と医薬品としての有効性、安全性との関係に関する. 知識  体内動態に重要な影響を及ぼす製剤の重要品質特性に関す. る知識  重要品質特性に影響する製造工程パラメータに関する知識. 的確な製剤設計、合理的な製法･品質管理システム.

(53) ご静聴有り難うございました！！.

(54)