腱 腱鞘炎に対する一般臨床試験 [TOP1] 2/10 治験依頼者名 : アステラス製薬株式会社旧山之内製薬株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM177) 診断及び主な組み入れ基準 治験薬, 用量, 投与方法及びロット番号治験実施計画書で規定された治験

治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 旧 山之内製薬株式会社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.5.2-5 (審査当局使用欄) 治験の標題：YM177 臨床試験－腱・腱鞘炎－ 治験識別番号：41771/TOP1 治験責任医師名： 治験実施施設： 他 計11 施設 公表文献：未公表 治験期間： カ月間 20 年 月 日～20 年 月 日 開発のフェーズ：第Ⅲ相試験 目 的 肘・手の腱・腱鞘炎患者に対する YM177 100mg 1 日 2 回投与の有効性及び安全性に ついて検討する． 試験デザイン 多施設非盲検非比較試験 被 験 者 数 (計画時及び 解 析 時 ) 計画時：組み入れ症例 70 例 解析時：組み入れ症例 80 例，解析対象例 80 例 有効性FAS 解析対象例： 79 例，有効性 PPS 解析対象例： 74 例 安全性解析対象例： 80 例 診 断 及 び 主 な 組 み 入 れ 基 準 以下の選択基準をすべて満たし除外基準に抵触しない肘・手の腱・腱鞘炎患者（狭 窄性腱鞘炎（de Quervain 病)，屈筋腱腱鞘炎，腱周囲炎，腱付着部炎等）を対象と した．なお，性別は不問とした． 【選択基準】 (1) 0 週観察時の評価部位における各疼痛症状（安静時痛，自動運動痛，圧痛，症 状誘発試験による疼痛）のいずれかが中等度（かなり認められる）以上の患者 (2) 0 週観察時の患者の疼痛評価（VAS）が 40mm 以上の患者 (3) 同意取得時における年齢が 20 歳以上の患者 (4) 本人から文書同意を取得した患者 (5) 0 週観察時の診療区分が外来の患者 【除外基準】 (1) 評価部位の症状が外傷，腫瘍，感染，リウマチに起因すると考えられる患者 (2) 肩関節周囲炎，頸肩腕症候群の患者 (3) YM177 の投与歴を有する患者 (4) 0 週観察前 12 週未満（83 日以内）に他の治験薬の投与を受けた患者 (5) 消化管出血又は消化性潰瘍を合併している患者 (6) 治験期間中に，評価部位に対する何らかの外科的処置が行われることが予定 されている患者 (7) NSAID，スルフォンアミド（サルファ剤）に対する薬物過敏症の既往・合併を 有する患者 (8) アスピリン喘息の既往・合併を有する患者 (9) 悪性腫瘍を合併している患者（ただし，治験薬投与開始前 5 年以上悪性腫瘍の 治療が行われず再発がないと判断された患者は対象としてもよいこととした） (10) 重篤な合併症（付録「医薬品等の副作用の重篤度分類基準について」でグレー ド3 を参考とした）を有する患者 (11) 妊婦，授乳中の患者，妊娠している可能性のある患者又は治験期間中に妊娠を 希望する患者 (12) 治験期間中に「併用薬及び併用療法」で規定する治療が必要とされる患者 (13) 0 週観察前 1 週未満に NSAID，鎮痛剤（麻薬・非麻薬）又は麻酔剤の投与を受 けた患者（ただし，評価部位以外への外用剤，評価部位以外の小手術に伴う局 所麻酔剤，100 mg/日以下のアスピリンの投与を受けた患者は対象としてもよ いこととした．NSAID 又は鎮痛剤を含む感冒用配合剤については，0 週観察前 2 日以内に服用している患者を対象外とした）

治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 旧 山之内製薬株式会社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.5.2-5 (審査当局使用欄) 診 断 及 び 主 な 組 み 入 れ 基 準 (14) 0 週観察前 2 週未満に副腎皮質ホルモンの投与を受けた患者（ただし，評価部 位以外への副腎皮質ホルモンの局所投与を受けた患者は対象としてもよいこ ととした） (15) 評価部位に対して，0 週観察前 1 週未満に装具，副子等による外固定による治 療を受けた患者 (16)その他，治験責任医師又は治験分担医師が治験対象として不適当と判断した患者 治験薬，用量， 投 与 方 法 及 び ロ ッ ト 番 号 YM177 100mg 錠 ：1 錠中 YM177 を 100mg 含有する白色錠 投与方法 ：1 日 2 回（朝食後，夕食後)，それぞれ 1 錠を服用した． ロット番号 ：KN1777T 治験実施計画書で規定 された治験薬投与期間 2週間 前 治 療 薬 ・ 併 用 薬 規 定 【併用禁止薬・併用禁止療法】 (1) NSAID，鎮痛剤，麻酔剤，副腎皮質ホルモン（経口，注射*_{，坐剤，評価部位} への外用） *_{評価部位以外への局所注射は併用可能} (2) 入院を要する大規模な手術，全身麻酔を要する手術 (3) 評価部位への注入，外科的処置 (4) 評価部位に対する装具，副子等の外固定 (5) 胃腸薬（利胆薬以外)* *_{治験薬服薬開始後に消化管障害が発現し，胃腸薬により治験継続が可能と判断} された場合は併用可能 (6) クマリン系抗凝固剤 (7) リチウム剤 (8) フルコナゾール (9) デキストロメトルファン (10) パロキセチン (11) 他の治験薬（適応未承認薬） 【併用制限薬・併用制限療法】 (1) アスピリン：1 日内服量が 100mg 以下で 0 週観察前と同一条件の場合に限り併 用可能（81mg⇔100mg の変更は可能） (2) 感冒用配合剤（NSAID，鎮痛剤を含む合剤)：観察日前 2 日以内は不可とした (3) 理学療法：0 週観察前と同一条件の場合に限り併用可能 (4) 精神神経用薬：0 週観察前と同一条件の場合に限り併用可能．ただし，催眠鎮 静薬は頓用での併用のみ可能

治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 旧 山之内製薬株式会社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.5.2-5 (審査当局使用欄) 有効性及び安全評価項目及び評価時期 評 価 基 準 観察時期 被験者登録 0週 （服薬前） 1週 2週 又は 中止後 追跡調査 選択基準・除外基準の確認 文書同意取得 ●1) 被験者背景 前治療調査・休止2) 治験薬処方 ● (●)6) 治験薬服薬状況・残薬回収 ● ● 併用薬・併用療法状況 ● ● ● 腱・腱鞘炎の評価3) _{● ● ●} 概括重症度 ● 改善度の評価4) ● ● 総合評価5) _● 有害事象 臨床検査 ● ● ● 1) 同意取得時に選択基準をすべて満たし，除外基準に抵触しないことが確認されれば，0週時として治 験を開始した 2) 除外基準13.～15.に関わる前治療を0週観察前に休止する場合 3) 臨床症状の程度（各項目)，日常生活動作障害，患者の疼痛評価（VAS)，患者の全般評価（VAS)， 医師の全般評価（VAS） 4) 患者の改善度評価 5) 最終全般改善度，概括安全度 6) 来院ごとに処方する場合 1. 有効性 (1) 主要評価項目： 最終全般改善度 最終観察時に，治験期間中に得られたすべての成績を総合的に判断して5 段階 ［著明改善，中等度改善，軽度改善，不変，悪化］で判定した．ただし，有効性 に関する理由で中止した症例で，治験薬服薬中止日から最終観察時までのずれ が時期の取り扱い規定の2 日間を上回った場合は，服薬中止日における患者の 印象を聴取し，最終全般改善度を判定した． (2) 副次評価項目： ・患者の改善度評価 0 週観察時を除く各観察時期の 0 週観察時と比較した治験薬の効果に関する印 象を5 段階［とても良くなった，良くなった，少し良くなった，変わらない， 悪くなった］で評価した． ・臨床症状の程度 各観察時期に評価部位の臨床症状（安静時痛，自動運動痛，圧痛，症状誘発試 験による疼痛及び可動域制限）の程度を，4 段階［症状なし，軽度（少し認め られる)，中等度（かなり認められる)，高度（著明に認められる)］で評価した． 症状誘発試験は，治験責任医師又は治験分担医師が，罹患部位に応じた適当な 方法により，罹患腱を他動的牽引することによって疼痛を誘発し，その程度を 評価した． ・日常生活動作障害 各観察時期における日常生活動作障害の程度を，4 段階［なし（障害なし)，軽 度（少し障害があるが普通にできる)，中等度（かなり障害があるが補助なしで できる)，高度（補助を要する)］で評価した．

治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 旧 山之内製薬株式会社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.5.2-5 (審査当局使用欄) 評 価 基 準 ・患者の疼痛評価（VAS） 被験者自身が，各観察時期における評価部位の疼痛の程度を，100mm アナログ スケール（左端：痛みなし～右端：もっともひどい痛み）を用いて評価した． ・患者の全般評価（VAS） 被験者自身が，各観察時期における全般的な症状の程度を，100mm アナログス ケール（左端：症状は全くない～右端：これ以上のひどい状態は考えられない） を用いて評価した． ・医師の全般評価（VAS） 治験責任医師（又は治験分担医師）が，各観察時期における患者の全般的な症 状の程度を，100mm アナログスケール（左端：症状は全くない～右端：これ以 上のひどい状態は考えられない）を用いて評価した． ・効果不十分による投与中止 2. 安全性 (1) 有害事象： 治験薬が投与された際に起こる，あらゆる好ましくない医学的事象（症状，身 体徴候，臨床検査値の異常）を有害事象とした． 被験者の状態，合併症，併用薬，治験薬投与との時間的関係等を勘案して，治 験薬と有害事象との関連性を4 段階［関連なし，たぶん関連なし，たぶん関連 あり，関連あり］で判定した．治験薬との関連性が「たぶん関連あり」又は「関 連あり」のいずれかに該当したものを「治験薬との関連性が否定できない有害事 象（副作用）」と定義した． 治験薬との関連性 関連なし たぶん関連なし たぶん関連あり 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象（副作用）として集計した． (2) 臨床検査： 治験開始時（治験薬投与前）及び2 週後又は中止時に実施した．また，臨床的 に意味のある変動（目安：治験薬投与前後で20%以上の変化）について，その 異常変動の有無について判定し，治験薬との関連性を4 段階［関連なし，たぶ ん関連なし，たぶん関連あり，関連あり］で判定した．治験薬との関連性が「た ぶん関連あり」又は「関連あり」のいずれかに該当したものを「治験薬との関連 性が否定できない臨床検査値異常変動」と定義した． 治験薬との関連性 関連なし たぶん関連なし たぶん関連あり 関連あり 治験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動として集計した． (3) 有害事象による投与中止 (4) 概括安全度： 治験終了時又は中止時に，治験薬投与中の副作用の発現状況を総合して4 段階 ［安全である，ほぼ安全である，やや問題がある，問題がある］で判定した． 安全である ：関連性の否定できない有害事象の出現なし ほぼ安全である：関連性の否定できない有害事象が出現したが，特に処置を必 要とせず投与継続可能と判断される程度 やや問題がある：関連性の否定できない有害事象が出現し，処置を必要とする が，投与継続可能と判断される程度 問題がある ：関連性の否定できない重篤な有害事象があり，投与継続が不

治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 旧 山之内製薬株式会社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.5.2-5 (審査当局使用欄) 統 計 手 法 (1) 患者背景の解析：

有効性解析対象（FAS（Full Analysis Set)，PPS（Per Protocol Set)）及び安全性解 析対象について行った．データの性質に応じて度数集計，要約統計量を算出した． 計量値項目については，いくつかのカテゴリーに分類し度数集計も行った． (2) 主要評価項目（最終全般改善度）の解析： ｢著明改善」又は「中等度改善」と判定された症例の割合を改善率とし，最終全 般改善度における改善率を算出した．また，最終全般改善度判定の頻度及び割 合を算出した． (3) 副次的評価項目の解析： 患者の改善度評価は，各観察時点の改善率（｢とても良くなった｣又は「良くな った」の割合｣及び改善度判定の頻度及び割合を算出した．各臨床症状の程度， 日常生活動作障害，患者の疼痛評価(VAS)，患者の全般評価(VAS)，医師の全 般評価(VAS)は，0 週観察時に対する各観察時点の変化量について集計した． 効果不十分による投与中止について集計した． (4) 有害事象，臨床検査値異常変動の解析： 有害事象，臨床検査値異常変動は発現率を算出した．有害事象による投与中止 について集計した．概括安全度は「安全である」と判定された症例の割合，判 定の頻度及び割合を算出した． 症 例 の 取 扱 い 20 年 月 日に症例検討会を行い， も参考に，20 年 月 日に症例の取り扱いを決定した． (1) 有効性解析対象例： 解析対象集団として，FAS と PPS を定義した．FAS 解析対象例は，治験薬を 1 回以上服薬し，有効性に関する評価項目（主要評価項目，副次評価項目を問わ ず）が投与後に1 項目でも測定されている症例を対象とした．PPS 解析対象例 は，FAS に含まれる症例のうち，有効性の評価に影響しない程度に選択基準を 満たし，かつ，除外基準に抵触しない症例を対象とした．FAS 解析対象例を主 要な解析対象集団とし，参考としてPPS 解析対象例においても同様の検討を行 った． (2) 安全性解析対象例： 治験薬を1 回以上服薬し，治験薬投与後に安全性に関する情報が得られている 症例を対象とした． 報告書の日付 20 年 月 日作成

（１）症例の内訳

本治験に組み入れられた症例数は80 例であり，全例に治験薬が投与された． 治験薬投与例 80 例 組み入れ症例 80 例 治験完了 76 例 治験中止 4 例 中止理由 有害事象及び患者の希望 ： 2 例 患者の希望 ： 2 例 組み入れ症例の内訳 解析対象集団の構成 解析対象集団 例数 治験薬投与例 80 安全性解析対象例 80 安全性解析除外の理由と除外例数 該当症例なし

（２）有効性の結果

本試験の有効性データは，本申請における臨床データパッケージには含めなかった．なお， 有効性データの詳細は臨床試験報告書（添付資料 5.3.5.2 - 5）に示す．

（３）安全性の結果

1）有害事象 有害事象発現率は 23.8%（19 例）であった．器官別大分類ごとにみると消化管障害が最 も高く（15.0%)，その主な事象は嘔気，下痢，舌疾患（舌荒れ）であったが，消化管潰瘍 等は認められなかった．有害事象の程度別では，嘔気の1 件及び緑内障の 1 件が中等度で あった他は，すべて軽度であった． 副作用発現率は 16.3%（13 例）であった．器官別大分類ごとにみると消化管障害が最も 高く（11.3%)，その主な事象は嘔気，舌疾患（舌荒れ）であった．副作用の程度別では， 嘔気の1 件が中等度であった他は，すべて軽度であった． 有害事象の発現率 投与群 YM177 100mg BID WHO ART 器官別大分類 基本語 すべての有害事象 関連性が否定 できない有害事象 安全性解析対象例数 80 全事象 19(23.8%)［30］ 13(16.3%)［17］ 消化管障害 12(15.0%)［13］ 9(11.3%)［10］ 嘔気 4(5.0%)［5］ 3(3.8%)［4］ 下痢 2(2.5%)［2］ 1(1.3%)［1］ 口内炎 1(1.3%)［1］ 1(1.3%)［1］ 消化不良 1(1.3%)［1］ 1(1.3%)［1］ 腹痛 1(1.3%)［1］ 0 便秘 1(1.3%)［1］ 1(1.3%)［1］ 舌疾患 2(2.5%)［2］ 2(2.5%)［2］ 皮膚･皮膚付属器障害 1(1.3%)［1］ 1(1.3%)［1］ 皮膚乾燥 1(1.3%)［1］ 1(1.3%)［1］ 中枢･末梢神経系障害 3(3.8%)［5］ 1(1.3%)［1］ 頭痛 2(2.5%)［2］ 1(1.3%)［1］ めまい 1(1.3%)［1］ 0 知覚減退 2(2.5%)［2］ 0 自律神経系障害 1(1.3%)［1］ 0 緑内障 1(1.3%)［1］ 0 精神障害 3(3.8%)［4］ 2(2.5%)［3］ 食欲不振 1(1.3%)［1］ 0 傾眠 2(2.5%)［3］ 2(2.5%)［3］ 呼吸器系障害 2(2.5%)［2］ 0 咽頭炎 1(1.3%)［1］ 0 上気道感染 1(1.3%)［1］ 0 一般的全身障害 4(5.0%)［4］ 2(2.5%)［2］ 顔面浮腫 2(2.5%)［2］ 2(2.5%)［2］ 発熱 1(1.3%)［1］ 0 倦怠（感） 1(1.3%)［1］ 0 有害事象の発現件数の集計は，総括報告書では実施していない． 発現例数(発現率)[発現件数] 2）死亡及びその他の重篤な有害事象 治験薬投与開始後に死亡及び死亡以外の重篤な有害事象は認められなかった．

3）投与中止を引き起こした有害事象 投与中止を引き起こした有害事象の発現率は 2.5%（2 例）であり，事象は嘔気及び口内 炎（各1 例）であった． 投与中止を引き起こした有害事象の発現率 投与群 YM177 100mg BID WHO ART 器官別大分類 基本語 投与中止を 引き起こした有害事象 関連性が否定できない 投与中止を引き起こした 有害事象 安全性解析対象例数 80 全事象 2 (2.5%)［2］ 2 (2.5%)［2］ 消化管障害 2 (2.5%)［2］ 2 (2.5%)［2］ 嘔気 1 (1.3%)［1］ 1 (1.3%)［1］ 口内炎 1 (1.3%)［1］ 1 (1.3%)［1］ 有害事象の発現件数の集計は，総括報告書では実施していない． 発現例数(発現率)[発現件数] 4）臨床検査値 臨床検査値異常変動発現率は9.1%（7 例）であった．主な項目は，尿糖陽性 3.9%であっ た．関連性が否定できない臨床検査値異常変動発現率は 2.6%（2 例）であり，白血球数減 少及びβ2-マイクログロブリン上昇（各 1 例）であった． 臨床検査値異常変動の発現率 YM177 100mg BID 臨床検査値異常変動 _{臨床検査値} 異常変動 関連性が 否定できない 臨床検査値 異常変動 安全性解析対象例数 80 全臨床検査値異常変動 7/77(9.1%) 2/77(2.6%) 血液学検査 白血球数減少 1/77(1.3%) 1/77(1.3%) 血液生化学検査 総ビリルビン上昇 1/77(1.3%) 0/77(0.0%) GOT 上昇 1/77(1.3%) 0/77(0.0%) GPT 上昇 1/77(1.3%) 0/77(0.0%) AL-P 上昇 1/77(1.3%) 0/77(0.0%) γ-GTP 上昇 1/77(1.3%) 0/77(0.0%) 尿 検 査 β2-マイクログロブリン上昇 1/77(1.3%) 1/77(1.3%) 尿糖陽性 3/77(3.9%) 0/77(0.0%) 便 検 査 便潜血陽性 1/61(1.6%) 0/61(0.0%) 発現例数/解析対象例数(発現率) 注）治験薬投与前または投与後のデータが未測定または評価期間外であること により欠測となった項目（臨床検査値異常変動が「有」と判定された症例 を除く）については，臨床検査値異常変動の解析から除外した．

5）バイタルサイン 本試験では，バイタルサインの測定は予め設定していなかったため，実施していない． 6）概括安全度 概括安全度による安全率（｢安全である」と判定された症例の割合）は80.0%であり，｢問 題がある」と判定された症例はなかった． 概括安全度 安全度判定 安全率 安全である ほぼ安全で ある やや問題が ある 問題がある % （例数） 両側95%CI 安全性 解析対象例 （n=80） 80.0% (64) 16.3% (13) 3.8% (3) 0.0% (0) 80.0% (64) 70.6-89.4 7）有用度 本試験では，有用度の評価は予め設定していなかったため，実施していない．

（４）結論

安全性では，有害事象発現率は23.8%であり，嘔気の 1 例及び緑内障の 1 例が中等度であ った他はすべて軽度で，重篤な有害事象は認められなかった．臨床検査値異常変動発現率は 9.1%であった．また，概括安全度による安全率は 80.0%で，｢問題がある」と判定された症例 はなかった． 以上より，YM177 100mgBID の腱・腱鞘炎患者に対する安全性が確認された．

治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 旧 山之内製薬株式会社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.5.2-6.1 (審査当局使用欄) 治験の標題：YM177 長期投与試験 ―慢性関節リウマチ― 治験識別番号：41771/RLN3 治験責任医師名： 治験実施施設： 他 計13 施設 公表文献：未公表 治験期間： カ月間 20 年 月 日～20 年 月 日 開発のフェーズ：第Ⅲ相試験

目 的 慢性関節リウマチ患者を対象とし，YM177 200mg BID（300mg BID，400mg BID に増 量可能）を長期（52 週間）に投与した時の安全性及び有効性を検討する． 試験デザイン 多施設非盲検非比較試験 被 験 者 数 (計画時及び 解 析 時 ) 計画時：組み入れ症例 150 例 解析時：組み入れ症例 156 例 有効性FAS 解析対象例：156 例，有効性 PPS 解析対象例：133 例 安全性解析対象例：156 例 診 断 及 び 主 な 組 み 入 れ 基 準 以下の選択基準をすべて満たし，かつ除外基準のいずれにも該当せず，被験者候補と して適切であると治験責任医師又は治験分担医師が判断した慢性関節リウマチ患者 を対象とした．なお性別及び0 週観察時における診療区分（入院・外来）は不問とし た． 【選択基準】 (1) アメリカリウマチ学会（ACR）の診断基準（1987 年）により慢性関節リウマチ と診断された患者 (2) 同意取得時における年齢が 20 歳以上の患者 (3) 本人から文書同意を取得した患者 【除外基準】 (1) 0 週観察時前 12 週未満（83 日以内）に治験薬の投与を受けた患者 (2) 消化管出血又は消化性潰瘍を合併している患者．又は，0 週観察時前 2 週未満(13 日以内)にH2受容体拮抗剤，プロトンポンプ阻害剤，プロスタグランジン製剤， スクラルファートの投与を受けた患者 (3) 治験期間中に治験薬の安全性及び有効性の評価に影響を及ぼすと考えられる手 術が予定されている患者 (4) 0 週観察時前 8 週未満（55 日以内）に新たな抗リウマチ剤・免疫調節剤・免疫抑 制剤の投与を開始した患者 (5) 0 週観察時前 2 週未満（13 日以内）に副腎皮質ホルモン（経口剤，注射剤，坐剤） の投与を新たに開始した患者 (6) NSAID，スルフォンアミド（サルファ剤）に対する薬物過敏症の既往・合併を有 する患者 (7) アスピリン喘息の既往・合併を有する患者 (8) 悪性腫瘍を合併している患者 ただし，0 週観察時前 5 年以上悪性腫瘍の治療が行われず再発がないと判断され た患者は対象としてもよいこととした． (9) 重篤な合併症（｢医薬品等の副作用の重篤度分類基準について」でグレード 3 を 参考とする）を有する患者 (10) 妊婦，授乳中の患者，妊娠している可能性のある患者又は治験期間中に妊娠を希 望する患者 (11) 治験期間中に「併用薬・併用療法」で規定する併用禁止薬が必要とされる患者 (12) その他，治験責任医師又は治験分担医師が治験対象として不適当と判断した患者

治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 旧 山之内製薬株式会社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.5.2-6.1 (審査当局使用欄) 治験薬，用量， 投 与 方 法 及 び ロ ッ ト 番 号 YM177 100mg 錠：1 錠中 YM177 を 100mg 含有する白色錠 投 与 方 法 ：1 日 2 回（朝食後，夕食後)，それぞれ 2 錠を服用した．なお， 被験者の状況に応じて1 回 3 錠，1 回 4 錠に段階的に増量する ことを可能とした． ロット番号 ：KB1775T，KB1776T，KH177BT のうちのいずれか 治験実施計画書で規定 された治験薬投与期間 52週間 前 治 療 薬 ・ 併 用 薬 規 定 【併用禁止薬・併用禁止療法】 (1) NSAID，鎮痛剤： 経口剤，坐剤，注射剤は治験期間中の併用を禁止した．ただし，関節炎以外の 症状・疾患に対し，14 日以内で連続して併用することは可能とした．また，血 小板凝集抑制に対するアスピリン（100mg/日以内）は併用可能とした． (2) 局所麻酔剤以外の麻酔剤 (3) 副腎皮質ホルモン（プレドニゾロン換算で 10mg/日を超える経口剤） (4) H2受容体拮抗剤，プロトンポンプ阻害剤，プロスタグランジン製剤，スクラル ファート： 0 週観察時前 2 週（13 日）～治験期間中の併用を禁止とした．ただし，治験薬 投与開始後に消化器症状が発現し，これらの消化性潰瘍剤により治験継続が可 能と判断された場合に限り併用を可能とした． (5) クマリン系抗凝固剤 (6) リチウム剤 (7) フルコナゾール (8) デキストロメトルファン (9) パロキセチン (10) 他の治験薬（適応未承認薬） 【併用制限薬・併用制限療法】 (1)副腎皮質ホルモン（プレドニゾロン換算で 10mg/日以内の経口剤）坐剤，注射剤： 0 週観察時前 2 週（13 日）～治験薬投与開始後 4 週（27 日）の新規投与開始を 禁止した． (2)抗リウマチ剤・免疫調節剤，免疫抑制剤： 0 週観察時前 8 週（55 日)～治験薬投与開始後 4 週（27 日）の新規投与開始を禁 止した． 評 価 基 準 有効性及び安全性の評価項目及び評価時期 週数 項 目 ０ 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 中 止 時 追 跡 調 査 選択基準・除外基準の確認 ● 文書同意取得・症例登録 ● 被験者背景 ● 抗ﾍﾘｺﾊﾞｸﾀｰﾋﾟﾛﾘIgG 抗体検査 ● 前治療調査・併用禁止薬中止 ● 治験薬服薬状況・残薬回収 併用薬・併用療法状況 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● 疼痛関節数1) _{● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●} 腫脹関節数1) _{● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●} 患者の疼痛評価1) _{● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●} 患者の疾患活動性全般評価1) _{● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●} 医師の疾患活動性全般評価1) _{● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●} 患者の身体機能評価(mHAQ)1) _{● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●} CRP1) _{● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●} 有害事象(自他覚症状・身体徴候) ●2) 臨床検査 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●2) 血漿中未変化体濃度 ● ● ● ●3)

治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 旧 山之内製薬株式会社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.5.2-6.1 (審査当局使用欄) 評 価 基 準 1. 有効性 (1) 疼痛関節数，腫脹関節数，患者の疼痛評価（VAS)，患者の疾患活動性全般評価 （VAS)，医師の疾患活動性全般評価（VAS)，患者の身体機能評価（mHAQ)，CRP (2) ACR 改善基準（変法）による改善判定： 以下の①及び②を満たす場合「改善」とする． ①疼痛関節数 及び 腫脹関節数 いずれも20%以上改善． ②患者の疼痛評価（VAS)，患者の疾患活動性全般評価（VAS)，医師の疾患活動 性全般評価（VAS)，患者の身体機能評価（mHAQ）の 4 項目のうち 3 項目にお いて20%以上改善． ACR 改善基準による改善判定： 以下の①及び②を満たす場合「改善」とする． ①疼痛関節数 及び 腫脹関節数 いずれも20%以上改善． ②患者の疼痛評価（VAS)，患者の疾患活動性全般評価（VAS)，医師の疾患活動 性全般評価（VAS)，患者の身体機能評価（mHAQ)，CRP の 5 項目のうち 3 項 目において20%以上改善． (3) 効果不十分による投与中止 2. 安全性 (1) 有害事象： 治験薬が投与された際に起こる，あらゆる好ましくない医学的事象（症状，身体徴 候，臨床検査値の異常）を有害事象とした． 被験者の状態，合併症，併用薬，治験薬投与との時間的関係等を勘案して，治験薬 と有害事象との関連性を4 段階（関連なし，たぶん関連なし，たぶん関連あり，関 連あり）で判定し，治験薬との関連性が「たぶん関連あり」又は「関連あり」のい ずれかに該当したものを「治験薬との関連性が否定できない有害事象（副作用）」 と定義した． 治験薬との関連性 関連なし たぶん関連なし たぶん関連あり 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象（副作用）として集計した． (2) 臨床検査： 0 週観察時（治験薬投与前）及び 4，8，12，16，20，24，28，32，36，40，44， 48，52 週時又は中止時に実施した．また，臨床的に意味のある変動（目安：治験 薬投与前後で20%以上の変化）について，その異常変動の有無について判定し，治 験薬との関連性を4 段階（関連なし，たぶん関連なし，たぶん関連あり，関連あり） で判定した．治験薬との関連性が「たぶん関連あり」又は「関連あり」のいずれか に該当したものを「治験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動」と定義 した． 治験薬との関連性 関連なし たぶん関連なし たぶん関連あり 関連あり 治験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動として集計した． (3) 有害事象による投与中止 3. 薬物動態 慢性関節リウマチ患者における薬物動態解析を目的として，4，8 及び 12 週時（又は 12 週時以前の中止時）に血漿中未変化体濃度の測定を行った．

治験依頼者名：アステラス製薬株式会社 旧 山之内製薬株式会社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（YM177） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.5.2-6.1 (審査当局使用欄) 統 計 手 法 (1) 患者背景の解析：

有効性解析対象（FAS（Full Analysis Set），PPS（Per Protocol Set））及び安全性解 析対象について行った．データの性質に応じて頻度及び症例割合，又は要約統計量 を算出した．計量値項目については，いくつかのカテゴリーに分類し度数集計も行 った． (2) 疼痛関節数，腫脹関節数，患者の疼痛評価（VAS），患者の疾患活動性全般評価（VAS）， 医師の疾患活動性全般評価（VAS），患者の身体機能評価(mHAQ)，CRP の解析： 各評価時点の実測値及び0 週観察時に対する各評価時点の変化量について，要約統 計量及び平均値の両側95%信頼区間を算出した． ACR 改善基準（変法）による改善判定，ACR 改善基準による改善判定の解析： ACR 改善基準（変法）による改善判定及び ACR 改善基準による改善判定にて改善 した症例の割合を改善率とし，各評価時点の改善率及び改善率の両側95%信頼区間 を算出した． 上記の有効性評価項目については，有効性解析対象例の全症例及び最終投与量別 （200mgBID 投与例，300mgBID 以上増量例）について集計した． 効果不十分により投与を中止した症例の中止率を算出し，効果不十分による投与中 止までの期間について集計した． (3) 有害事象及び臨床検査値異常変動の解析： 有害事象及び臨床検査値異常変動の発現率を算出した．また，有害事象により投与 を中止した症例の中止率を算出し，有害事象による投与中止までの期間について集 計した．有害事象発現率については，安全性解析対象例の全症例及び有害事象発現 時の投与量（200mgBID 投与時，300mgBID 以上増量時）について集計し，臨床検査 値異常変動発現率については，安全性解析対象例の全症例及び最終投与量別 （200mgBID 投与例，300mgBID 以上増量例）について集計した． (4) 薬物動態解析： 薬物動態解析対象例について母集団薬物動態モデルの構築及び薬物動態の変動要因 となり得る共変量探索を行った．薬物動態解析計画書を別途作成し，解析方法の詳 細はこれに記載した．また，本試験のデータのみでは300mgBID 又は 400mgBID 増 量時あるいは空腹下投与時の曝露量に関する情報は十分ではなく，母集団薬物動態 解析は別途，他試験と併合して行うこととした． 症 例 の 取 扱 い 20 年 月 日に症例検討会を行い， 20 年 月 日に症例の取り扱いを決定し た． (1) 有効性解析対象集団： 解析対象集団として，FAS と PPS を定義した．FAS 解析対象例は，治験薬を 1 回以 上服薬し，有効性に関する評価項目が投与後に1 項目でも測定されている症例を対象 とした．PPS 解析対象例は，FAS に含まれる症例のうち，有効性の評価に影響しない 程度に選択基準を満たし，かつ，除外基準に抵触しない症例を対象とした．FAS 解 析対象例を主要な解析対象集団とし，参考として PPS 解析対象例においても同様の 検討を行った． (2) 安全性解析対象集団： 治験薬を1 回以上服薬し，治験薬投与後に安全性に関する情報が得られている症例を 対象とした． (3) 薬物動態解析対象集団： 治験薬を2 日以上服薬し，治験薬投与後に血漿中未変化体濃度測定値が得られてい る症例を対象とした． 報告書の日付 20 年 月 日作成 20 年 月 日改訂

（１）症例の内訳

本試験に組み入れられた症例は 156 例であり，すべての症例に治験薬が投与された． 200mgBID より投与を開始し，投与終了までに増量を行わなかった症例は 111 例であった． 200mgBID より投与を開始し，その後 300mgBID 以上に増量を行った症例は 45 例であった． 組み入れ症例の内訳 解析対象集団の構成 治験薬投与例 例数 治験薬投与例 156 FAS解析対象例 156 （FAS解析除外例） 0 PPS解析対象例 133 （PPS解析除外例） 23 安全性解析対象例 156 （安全性解析除外例） 0 FAS 解析除外の理由と除外例数 該当症例なし PPS 解析除外の理由と除外例数 計 PPS 解析除外例数 23 投与期間不足（84 日未満） 18 治験薬投与期間 服薬率不足 7 NSAID 併用違反 2 副腎皮質ホルモン併用違反 3 併用禁止薬・禁止療法 0 週観察時前 8 週未満に抗リウマチ剤投与開始 1 評価の欠測 投与後データなし 1 （複数の項目に該当する症例あり） 安全性解析除外の理由と除外例数 該当症例なし 組み入れ症例数 （治験薬投与例数） 156 例 300mgBID 以上（増量あり） 45 例 中止理由 有害事象 ： 6 例 効果不十分 ： 4 例 その他 ： 1 例 200mgBID（増量なし） 111 例 中止・脱落 33 例 投与完了 78 例 中止理由 有害事象 ： 17 例 効果不十分 ： 5 例 その他 ： 16 例 投与完了 35 例 中止・脱落 10 例 （複数の項目に該当する症例あり） （複数の項目に該当する症例あり）

投与量変更例数 投与量変更推移 例数(%) 200mgBID（増量なし） 111（71.2%） 200mgBID→300mgBID 36（23.1%） 200mgBID→300mgBID→200mgBID 5（ 3.2%） 200mgBID→300mgBID→400mgBID 3（ 1.9%） 200mgBID→300mgBID→400mgBID→300mgBID 1（ 0.6%）

（２）有効性の結果

1）患者背景（FAS 解析対象例） 本治験前の治療として NSAID を使用していた症例の割合は，93.6%（146/156 例）であ った． 主な患者背景（FAS 解析対象例）（1） 症例数 （n=156） 男 27 （17.3%） 性別 女 129 （82.7%） 平均±SD 範囲 59.81±10.860 25.0-82.0 65 歳未満 100 （64.1%） 年齢 （歳） 65 歳以上 56 （35.9%） 外来 142 （91.0%） 外来→入院 5 （3.2%） 外来→入院→外来 8 （5.1%） 診療区分 外来→入院→外来 →入院→外来 1 （0.6%） 身長 （cm） 平均±SD 範囲 154.34±7.813 129.6-180.5 平均±SD 範囲 56.82±9.120 40.0-79.0 60kg 未満 17 （63.0%） 体重（男） （kg） 60kg 以上 10 （37.0%） 平均±SD 範囲 50.73±8.832 30.0-84.3 50kg 未満 59 （45.7%） 体重（女） （kg） 50kg 以上 70 （54.3%） 平均±SD 範囲 11.12±9.466 0.7-58.0 5 年未満 45 （28.8%） 罹病期間 （年） 5 年以上 111 （71.2%） Ⅰ 12 （7.7%） Ⅱ 22 （14.1%） Ⅲ 57 （36.5%） Stage Ⅳ 65 （41.7%） 1 15 （9.6%） 2 94 （60.3%） 3 45 （28.8%） Class 4 2 （1.3%） 有 146 （93.6%） NSAID 前治療 無 10 （6.4%） 有 139 （89.1%） 合併症 無 17 （10.9%） 有 39 （25.0%） 消化器系疾患 合併 無 117 （75.0%） 症例数（割合）

主な患者背景（FAS 解析対象例）（2） 症例数 （n=156） 疼痛関節数 （0 週観察時）（個） 平均±SD 範囲 7.60±6.064 0.0-30.0 腫脹関節数 （0 週観察時）（個） 平均±SD 範囲 5.02±5.713 0.0-29.0 患者の疼痛評価（VAS） （0 週観察時）（mm） 平均±SD 範囲 41.57±22.415 2.0-98.0 患者の疾患活動性 全般評価（VAS） （0 週観察時）（mm） 平均±SD 範囲 44.26±22.126 1.0-98.5 医師の疾患活動性 全般評価（VAS） （0 週観察時）（mm） 平均±SD 範囲 35.76±23.922 2.0-99.0 患者の身体機能 評価（mHAQ） （0 週観察時）（点） 平均±SD 範囲 4.73±4.413 0.0-21.0 CRP （0 週観察時）（mg/dl） 平均±SD 範囲 1.79±2.091 0.1-11.6 2）評価項目（FAS 解析対象例） 本試験は安全性を検討することを主要目的としたことから有効性の主要評価項目は規 定しなかった． ①疼痛関節数，腫脹関節数，患者の疼痛評価(VAS)，患者の疾患活動性全般評価(VAS)， 医師の疾患活動性全般評価(VAS)，患者の身体機能評価(mHAQ)，CRP： CRPを除くいずれの評価項目においても，4週時から改善方向への変化が認められ，52 週にわたって持続した． 各評価時期における主な有効性評価項目の変化量 （FAS解析対象例）(1) 評価時期（n=156) 評価項目 4 週時 8 週時 12 週時 16 週時 20 週時 24 週時 28 週時 疼痛関節数（個） _±3.461 -1.62 _±4.519-2.01 _±4.431-2.25 _±5.114-2.33 _±4.945-2.33 _±5.103 -2.87 _±4.937 -3.10 腫脹関節数（個） -0.44 ±3.700 -0.64 ±3.396 -0.83 ±3.323 -0.83 ±3.840 -1.08 ±3.157 -1.09 ±3.480 -1.10 ±3.414 患者の疼痛評価 （VAS）（mm） -1.92 ±18.193 ±19.932-0.15 ±18.163-0.52 ±21.4230.47 ±22.016-0.84 ±20.855 -1.69 ±22.367 -2.28 患者の疾患活動性 全般評価（VAS） （mm） -2.72 ±16.593 -1.93 ±18.948 -2.21 ±19.723 -1.39 ±21.965 -1.77 ±22.469 -2.59 ±21.195 -3.40 ±22.221 医師の疾患活動性 全般評価（VAS） （mm） -3.34 ±14.119 ±15.447-3.75 ±15.656-3.73 ±16.153-4.03 ±17.178-4.33 ±16.835 -4.43 ±16.759 -5.33 患者の身体機能 評価（mHAQ） （点） -0.44 ±2.235 -0.41 ±2.572 -0.37 ±2.684 -0.31 ±2.895 -0.49 ±2.807 -0.33 ±3.047 -0.45 ±2.930 CRP（mg/dL） _±1.211 0.09 _±1.5310.13 _±1.4710.13 _±1.7330.08 _±1.7060.08 _±1.654 0.12 _±2.142 0.26 （平均±標準偏差）

各評価時期における主な有効性評価項目の変化量 （FAS 解析対象例）(2) 評価時期（n=156） 評価項目 32 週時 36 週時 40 週時 44 週時 48 週時 52 週時 疼痛関節数（個） -3.26 ± 4.933 -3.46 ± 4.631 -3.57 ± 4.990 -3.65 ± 5.120 -3.51 ± 5.291 -3.80 ± 5.141 腫脹関節数（個） -1.13 ± 3.787 -1.04 ± 4.117 -0.96 ± 3.854 -0.99 ± 4.411 -1.09 ± 4.384 -1.14 ± 3.838 患者の疼痛評価 （VAS）（mm） -0.85 ± 23.571 -1.59 ± 23.057 -1.33 ± 21.525 -1.33 ± 22.319 -1.96 ± 21.876 -2.42 ± 22.674 患者の疾患活動性 全般評価（VAS） （mm） -2.92 ± 22.296 -4.59 ± 21.995 -3.69 ± 22.001 -3.90 ± 22.830 -4.32 ± 22.914 -5.05 ± 22.713 医師の疾患活動性 全般評価（VAS） （mm） -5.38 ± 17.135 -5.18 ± 17.634 -5.20 ± 18.555 -5.08 ± 17.787 -4.96 ± 18.458 -6.06 ± 18.528 患者の身体機能 評価（mHAQ） （点） -0.46 ± 2.959 -0.56 ± 2.919 -0.50 ± 2.983 -0.39 ± 3.180 -0.53 ± 3.200 -0.51 ± 3.116 CRP（mg/dL） _{± 1.693}0.09 _{± 1.630}0.05 _{± 1.707}0.16 _{± 2.083}0.16 _{± 1.842}0.06 _{± 1.772} 0.07 （平均±標準偏差） ②ACR 改善基準（変法）による改善率及び ACR 改善基準による改善率： ACR 改善基準（変法）による改善率及び ACR 改善基準による改善率のいずれにおいて も，4 週時から改善が認められ，52 週にわたって持続した． 各評価時期におけるACR改善基準（変法）及びACR改善基準による各改善率（FAS解析対象例） 評価時期 ACR 改善基準（変法） ACR 改善基準 4 週時 9/156 （5.8%） 1.79 ～ 9.75 12/156 （7.7%） 3.19 ～ 12.19 8 週時 14/156 （9.0%） 4.17 ～ 13.78 15/156 （9.6%） 4.67 ～ 14.56 12 週時 11/156 （7.1%） _{2.71 ～ 11.39} 17/156 （10.9%） _{5.69 ～ 16.11} 16 週時 13/156 （8.3%） 3.68 ～ 12.99 19/156 （12.2%） 6.73 ～ 17.63 20 週時 11/156 （7.1%） 2.71 ～ 11.39 14/156 （9.0%） 4.17 ～ 13.78 24 週時 19/156 （12.2%） 6.73 ～ 17.63 23/156 （14.7%） 8.86 ～ 20.63 28 週時 13/156 （8.3%） 3.68 ～ 12.99 18/156 （11.5%） 6.20 ～ 16.87 32 週時 18/156 （11.5%） 6.20 ～ 16.87 26/156 （16.7%） 10.50 ～ 22.84 36 週時 19/156 （12.2%） 6.73 ～ 17.63 23/156 （14.7%） 8.86 ～ 20.63 40 週時 16/156 （10.3%） 5.18 ～ 15.34 23/156 （14.7%） 8.86 ～ 20.63 44 週時 20/156 （12.8%） _{7.25 ～ 18.39} 23/156 （14.7%） _{8.86 ～ 20.63} 48 週時 17/156 （10.9%） 5.69 ～ 16.11 24/156 （15.4%） 9.40 ～ 21.37 52 週時 20/156 （12.8%） 7.25 ～ 18.39 25/156 （16.0%） 9.95 ～ 22.10 例数/解析対象例（改善率） 両側95%信頼区間

③300mgBID 以上増量例における有効性： 最終投与量が 300mgBID 以上であった増量例（40 例）では，いずれの評価項目におい ても増量前観察時には0 週観察時に比べ十分な改善効果が認められなかったが，増量後の 52 週時には，CRP を除く全ての評価項目で増量前よりも大きな改善が認められた． 増量例（最終投与量別）における増量前後の 主な有効性評価項目の実測値及び変化量（FAS解析対象例） 評価項目 最終投与量 実測値/ 変化量 0 週観察時 増量前観察時 52 週時 実測値 6.90±6.827 7.65±7.954 4.05±5.063 300mgBID 以上 （n=40） 変化量 － 0.75±5.714 -2.85±4.441 実測値 7.84±5.790 － 3.71±4.206 疼痛関節数 （個） _200mgBID （n=116） 変化量 － － -4.13±5.340 実測値 5.85±5.000 5.75±5.499 3.85±4.633 300mgBID 以上 （n=40） 変化量 － -0.10±4.056 -2.00±3.686 実測値 4.73±5.932 － 3.89±6.007 腫脹関節数 （個） _200mgBID （n=116） 変化量 － － -0.84±3.860 実測値 47.02±22.583 49.50±22.925 41.92±26.902 300mgBID 以上 （n=40） 変化量 － 2.47±22.367 -5.10±22.652 実測値 39.69±22.143 － 38.19±24.193 患者の疼痛 評価（VAS） （mm） 200mgBID （n=116） 変化量 － － -1.49±22.706 実測値 49.32±21.157 50.86±21.586 42.29±27.069 300mgBID 以上 （n=40） 変化量 － 1.54±22.086 -7.04±23.976 実測値 42.51±22.272 － 38.14±23.873 患者の疾患活動性 全般評価（VAS） （mm） _（200mgBID n=116） 変化量 － － -4.37±22.328 実測値 43.12±21.243 45.14±17.706 32.39±21.174 300mgBID 以上 （n=40） 変化量 － 2.01±17.538 -10.74±21.600 実測値 33.22±24.350 － 28.77±26.796 医師の疾患活動性 全般評価（VAS） （mm） _（200mgBID n=116） 変化量 － － -4.45±17.154 実測値 5.27±5.013 4.87±4.957 4.15±5.082 300mgBID 以上 （n=40） 変化量 － -0.40±2.610 -1.12±3.090 実測値 4.54±4.194 － 4.24±4.230 患者の 身体機能評価 （mHAQ） （点） 200mgBID （n=116） 変化量 － － -0.30±3.110 実測値 2.31±2.647 2.98±3.104 2.57±2.872 300mgBID 以上 （n=40） 変化量 － 0.67±1.927 0.26±1.590 実測値 1.61±1.841 － 1.61±1.701 CRP （mg/dL） 200mgBID （n=116） 変化量 － － 0.00±1.832 平均±標準偏差

（３）安全性の結果

投与量別の検討において，有害事象は事象発現時の投与量により 200mgBID 投与時（156 例）及び300mgBID 以上増量時（45 例）に分類し，臨床検査値異常変動は最終投与量により 200mgBID 投与例（116 例）及び 300mgBID 以上増量例（40 例）に分類して集計した． 1）有害事象 有害事象発現率は 86.5%（135 例）であった．器官別大分類ごとの有害事象発現率では， 呼吸器系障害が44.9%（70 例）と最も高く，主な事象は上気道感染（53 例）及び気管支炎 （12 例）であった．次に消化管障害の発現率が 43.6%（68 例）と高く，主な事象は腹痛（26 例），口内炎（16 例），下痢（8 例），消化不良（8 例）及び胃炎（8 例）であった．消化 管潰瘍・出血性事象は胃潰瘍が2 例に，十二指腸潰瘍及びメレナが各 1 例に認められた． 続いて皮膚・皮膚付属器障害の発現率が26.9%（42 例）と高く，主な事象は表皮肥厚（症） （9 例）であった．有害事象の程度は，高度な事象が 4.5%（7 例）に認められたが，他の事 象はいずれも軽度又は中等度であった．有害事象発現割合の経時的推移では，いずれの事 象においても投与期間の延長に伴う発現率の上昇は認められなかった． 副作用発現率は 23.7%（37 例）であった．器官別大分類ごとの副作用発現率では，消化 管障害が15.4%（24 例）と最も高く，主な事象は腹痛（8 例）であった．消化管潰瘍・出血 性事象は，十二指腸潰瘍，胃潰瘍及びメレナが各 1 例にみられたが，いずれも高度ではな かった．次に皮膚・皮膚付属器障害の発現率が 3.8%（6 例）と高く，主な事象としては発 疹（5 例）が認められた．高度な事象は 1.3%（2 例）に認められたが，他の事象はいずれも 軽度又は中等度であった． 発現時投与量別有害事象発現率は，200mgBID 投与時で 78.2%（122/156 例)， 300mgBID 以上増量時で80.0%（36/45 例）であり，増量時に著しい発現率の上昇は認められなかった． 高度な事象は，200mgBID 投与時で 3.8%（6/156 例)，300mgBID 以上増量時で 2.2%（1/45 例）であった． 発現時投与量別副作用発現率は，200mgBID 投与時で 19.9%（31/156 例)，300mgBID 以上 増量時で20.0%（9/45 例）であり，増量時に著しい発現率の上昇は認められなかった．高度 な副作用の発現率は，200mgBID 投与時で 1.3%（2/156 例）であり，300mgBID 以上増量時 には認められなかった．