2.1 目次 アレジオン点眼液 0.05% 第 2 部 ( モジュール 2): CTD の概要 ( サマリー ) 2.1 第 2 部 ( モジュール 2) から第 5 部 ( モジュール 5) の目次 参天製薬株式会社 1

アレジオン点眼液

0.05%

第

2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー）

2.1 第 2 部（モジュール 2）から第 5 部

（モジュール

5）の目次

第

2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー）

2.1 第2 部（モジュール 2）から第 5 部（モジュール 5）の目次 2.2 緒言 2.3 品質に関する概括資料 2.4 非臨床に関する概括評価 2.5 臨床に関する概括評価 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表 2.6.1 緒言 2.6.2 薬理試験の概要文 2.6.3 薬理試験の概要表 2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.5 薬物動態試験の概要表 2.6.6 毒性試験の概要文 2.6.7 毒性試験の概要表 2.7 臨床概要 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 2.7.2 臨床薬理の概要 2.7.3 臨床的有効性の概要 2.7.4 臨床的安全性の概要 2.7.5 参考文献 2.7.6 個々の試験のまとめ

第

3 部（モジュール 3）：品質に関する文書

3.1 第3 部（モジュール 3）目次 3.2 データ又は報告書 3.2.S 原薬（エピナスチン塩酸塩、 ） 3.2.S.1 一般情報（エピナスチン塩酸塩、 ） 3.2.S.1.1 名称 3.2.S.1.2 構造 3.2.S.1.3 一般特性 3.2.S.2 製造（エピナスチン塩酸塩、 ） 3.2.S.2.1 製造業者 3.2.S.3 特性（エピナスチン塩酸塩、 ） 3.2.S.3.1 構造その他の特性解明 3.2.S.3.2 不純物 3.2.S.4 原薬の管理（エピナスチン塩酸塩、 ） 3.2.S.4.1 規格及び試験方法 3.2.S.4.2 試験方法（分析方法） 3.2.S.4.3 試験方法（分析方法）のバリデーション 3.2.S.4.4 ロット分析 3.2.S.5 標準品又は標準物質（エピナスチン塩酸塩、 ） 3.2.S.6 容器及び施栓系（エピナスチン塩酸塩、 ） 3.2.S.7 安定性（エピナスチン塩酸塩、 3.2.S.7.1 安定性のまとめ及び結論 3.2.S.7.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施 3.2.S.7.3 安定性データ 3.2.P 製剤（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.P.1 製剤及び処方（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.P.2 製剤開発の経緯（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.P.2.1 製剤成分 3.2.P.2.2 製剤

3.2.P.2.6 溶解液や使用時の容器／用具との適合性 3.2.P.3 製造（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.P.3.1 製造者 3.2.P.3.2 製造処方 3.2.P.3.3 製造工程及びプロセス・コントロール 3.2.P.3.4 重要工程及び重要中間体の管理 3.2.P.3.5 プロセス・バリデーション／プロセス評価 3.2.P.4 添加剤の管理（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.P.4.1 規格及び試験方法 3.2.P.4.2 試験方法（分析方法） 3.2.P.4.3 試験方法（分析方法）のバリデーション 3.2.P.4.4 規格及び試験方法の妥当性 3.2.P.4.5 ヒト又は動物起源の添加剤 3.2.P.4.6 新規添加剤 3.2.P.5 製剤の管理（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.P.5.1 規格及び試験方法 3.2.P.5.2 試験方法（分析方法） 3.2.P.5.3 試験方法（分析方法）のバリデーション... ... 添付資料 3.2.P.5-001、3.2.P.5-002 3.2.P.5.4 ロット分析 3.2.P.5.5 不純物の特性 3.2.P.5.6 規格及び試験方法の妥当性 3.2.P.6 標準品又は標準物質（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.P.7 容器及び施栓系（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.P.8 安定性（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.P.8.1 安定性のまとめ及び結論 3.2.P.8.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施 3.2.P.8.3 安定性データ... 添付資料 3.2.P.8-001～3.2.P.8-005 3.2.A その他（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.A.1 製造施設及び設備（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.A.3 添加剤（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.2.R 各極の要求資料（0.05% エピナスチン塩酸塩点眼液） 3.3 参考文献

第

4 部（モジュール 4）：非臨床試験報告書

4.1 第4 部（モジュール 4）目次 4.2 試験報告書 4.2.1 薬理試験 4.2.1.1 効力を裏付ける試験 4.2.1.1.1 モルモットにおけるNDK-801ED のヒスタミン誘発アレルギー性結膜 炎モデルに対する効果... 4.2.1.1-001 4.2.1.1.2 マウス能動感作アレルギー性結膜炎モデルの血管透過性亢進に対す るDE-114 点眼液の効果... 4.2.1.1-002 4.2.1.1.3 ANTIINFLAMMATORY ACTIVITY. EFFECTS ON INFLAMMATORY

CELL ACCUMULATION AND PATHOLOGICAL FINDINGS IN THE CONJUNCTIVAE OF NORMAL AND ALLERGIC RATS ... 4.2.1.1-003 4.2.1.1.4 HISTAMINE RELEASE INTO THE CONJUNCTIVAE AFTER ANTIGEN

CHALLENGE IN RATS. ... 4.2.1.1-004 4.2.1.2 副次的薬理試験 4.2.1.3 安全性薬理試験 4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験 4.2.2 薬物動態試験 4.2.2.1 分析法及びバリデーション報告書

4.2.2.1.1 WAL 801 (0.3%, w/v) OPHTHALMIC SOLUTION/PENETRATION INTO THE AQUEOUS HUMOR AFTER SINGLE INSTILLATION INTO THE EYE OF PIGMENTED RABBITS... 4.2.2.1-001 4.2.2.1.2 Bioanalytical Method Validation for the Quantitation of Epinastine (AGN

198027) in Rabbit and Monkey Plasma Using Liquid Chromatography

Tandem Mass Spectrometry... 4.2.2.1-002 4.2.2.2 吸収

4.2.2.2.1 WAL 801 0.3% OPHTHALMIC SOLUTION/DETERMINATION OF PHARMACOKINETIC PARAMETERS AND BIOAVAILABILITY AFTER: -A SINGLE INSTILLATION INTO THE CONJUNCTIVAL SAC OF PIGMENTED RABBIT EYES, -A SINGLE INTRAVENOUS

ADMINISTRATION IN PIGMENTED RABBITS ... 4.2.2.2-001 4.2.2.3 分布

4.2.2.3.3 14C-EPINASTINE HYDROCHLORIDE OCULAR TISSUE DISTRIBUTION STUDIES IN CYNOMOLGUS MONKEYS

FOLLOWING REPEATED OPHTHALMIC ADMINISTRATION ... 4.2.2.3-003 4.2.2.3.4 In Vitro Binding of 14C-Epinastine to Ocular Bovine Melanin... 4.2.2.3-004 4.2.2.4 代謝

4.2.2.4.1 Structure Elucidation of Human Hepatic Microsomal Metabolite of

Epinastine... 4.2.2.4-001 4.2.2.4.2 Metabolite Profiles in Ocular Tissues of Cynomolgus Monkey Following

Repeated Ocular Administrations of 14C-Epinastine Hydrochloride .... 4.2.2.4-002 4.2.2.5 排泄 4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用（非臨床） 4.2.2.7 その他の薬物動態試験 4.2.3 毒性試験 4.2.3.1 単回投与毒性試験 4.2.3.1.1 塩酸エピナスチン (WAL801CL) のウサギにおける単回点眼による眼 刺激性試験... 4.2.3.1-001 4.2.3.1.2 塩酸エピナスチン (WAL801CL) のウサギにおける頻回点眼による眼 刺激性試験... 4.2.3.1-002 4.2.3.2 反復投与毒性試験

4.2.3.2.1 4-WEEK LOCAL OCULAR TOLERANCE STUDY OF WAL 801 EYE DROPS BY INSTILLATION INTO THE CONJUNCTIVAL SAC OF

RABBITS... 4.2.3.2-001 4.2.3.2.2 4-Week Local Ocular Tolerance Study with WAL801CL Eye drops by

Instillation into the Conjunctival sac of Rabbits ... 4.2.3.2-002 4.2.3.2.3 13-Week Local Ocular Tolerance Study with WAL 801 CL Eye drops by

Instillation into the Conjunctival sac of Rabbits ... 4.2.3.2-003 4.2.3.2.4 Local Ocular Tolerance Study with WAL 801 CL Eye Drops in Rabbits after

Repeated Twice Daily Administration for 13 Weeks and Comparison to

with Their Irritating Effects ... 4.2.3.2-004 4.2.3.2.5 EPINASTINE: A 6-MONTH OCULAR TOXICITY STUDY IN RABBITS

... 4.2.3.2-005 4.2.3.2.6 Quantitation of Epinastine in Rabbit Plasma for Study TX 032, Entitled

"Epinastine: a 6-Month Ocular Toxicity Study in Rabbits"... 4.2.3.2-006 4.2.3.2.7 Toxicokinetic Analysis for Study No. TX 032 Entitled "Epinastine: A

6-Month Ocular Toxicity Study in Rabbits" ... 4.2.3.2-007 4.2.3.2.8 Epinastine: A 6-Month Ocualr Toxicity Study in Monkeys ... 4.2.3.2-008

4.2.3.2.9 Toxicokinetic Analysis for Allergan Study No. TX 033 Entitled

"Epinastine: A 6-Month Ocular Toxicity Study in Monkeys" ... 4.2.3.2-009 4.2.3.2.10 Quantitation of Epinastine (AGN 198027) in Monkey Plasma for Study

TX 033, Entitled "Epinastine: a 6-Month Ocular Toxicity Study in

Monkeys" ... 4.2.3.2-010 4.2.3.3 遺伝毒性試験

4.2.3.3.1 WAL 801 CL (batch 1003564): Mutagenicity study using the S.

typhimurium/mammalian-microsome assay (Ames test) ... 4.2.3.3-001

4.2.3.3.2 Epinastine HCL (WAL 801 CL): Mutagenicity study (Ames retest) using the

Salmonella typhimurium/mammalian-microsome assay: Batch comparison

Nos. 1005138 and 1005146 ... 4.2.3.3-002 4.2.3.3.3 Mutagenicity study (retest) for chromosomal aberrations in human

lymphocytes in vitro with epinastine HCL (WAL 801 CL): Batch No.

1003564... 4.2.3.3-003 4.2.3.3.4 Epinastine HCL (WAL 801 CL): Mutagenicity study (retest) for

chromosomal aberrations in human lymphocytes in vitro Batch comparison Nos. 1005138 and 1005146 ... 4.2.3.3-004 4.2.3.3.5 DE-114 点眼液の点眼投与によるウサギ角膜における不定期 DNA 合成 試験... 4.2.3.3-005 4.2.3.4 がん原性試験 4.2.3.5 生殖発生毒性試験 4.2.3.6 局所刺激性試験 4.2.3.7 その他の毒性試験 4.2.3.7.1 抗原性試験 4.2.3.7.2 免疫毒性試験 4.2.3.7.3 毒性発現の機序に関する試験 4.2.3.7.4 依存性試験 4.2.3.7.5 代謝物の毒性試験 4.2.3.7.6 不純物の毒性試験 4.2.3.7.7 その他の試験

4.2.3.7.7.1 Skin Sensitization Study of Epinastine Hydrochloride (WAL801CL) Eye Drops in Guinea Pigs -Supplement Study by Buehler Test-.. 4.2.3.7-001 4.2.3.7.7.2 PHOTOTOXICITY STUDY OF WAL 801 CL EYEDROPS 0.05% BY

第

5 部（モジュール 5）：臨床試験報告書

5.1 第5 部（モジュール 5）目次 5.2 全臨床試験一覧表 5.3 臨床試験報告書 5.3.1 生物薬剤学試験報告書 5.3.2 ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書 5.3.3 臨床薬物動態（PK）試験報告書 5.3.3.1 健康被験者におけるPK 及び初期忍容性試験報告書 5.3.3.1.1 WAL801CL 点眼液 臨床第一相試験－単回投与試験－... 5.3.3.1-001 5.3.3.1.2 WAL801CL 点眼液 臨床第一相試験－連続投与試験－... 5.3.3.1-002 5.3.3.2 患者におけるPK 及び初期忍容性試験報告書

5.3.3.2.1 A Single-Center, Open-Label Study of the Plasma and Tear Pharmacokinetics and Safety Following Topical Administration of Epinastine HCl 0.05% Ophthalmic Solution as a Single Dose Followed by Twice and Three Times Daily Dosing to Patients with Allergic Conjunctivitis... 5.3.3.2-001

5.3.3.3 内因性要因を検討したPK 試験報告書 5.3.3.4 外因性要因を検討したPK 試験報告書 5.3.3.5 ポピュレーションPK 試験報告書 5.3.4 臨床薬力学（PD）試験報告書 5.3.5 有効性及び安全性試験報告書 5.3.5.1 申請する適応症に関する比較対照試験報告書 5.3.5.1.1 無症状期のアレルギー性結膜炎を対象とした眼誘発に対する NDK-801ED の有効性および至適濃度の検討－臨床第Ⅱ相試験－ ... 5.3.5.1-001 5.3.5.1.2 アレルギー性結膜炎に対するNDK-801ED のプラセボを対照とした二 重盲検比較試験－臨床第Ⅱ相試験－... 5.3.5.1-002 5.3.5.1.3 季節性アレルギー性結膜炎に対するNDK-801ED のプラセボを対照と した二重盲検比較試験－臨床第Ⅲ相試験－... 5.3.5.1-003 5.3.5.1.4 DE-114 点眼液のアレルギー性結膜炎を対象とした二重盲検比較試験 －第Ⅲ相、検証的試験－... 5.3.5.1-004 5.3.5.1.5 A Single-Center, Double-Masked, Randomized, Vehicle-Controlled Study of

the Efficacy and Safety of Epinastine Hydrochloride 0.05% Ophthalmic Solution Used as a Single Dose on Two Occasions in the Conjunctival Antigen Challenge Model in Patients with History of Allergic

Conjunctivitis... 5.3.5.1-005 5.3.5.1.6 A Multi-Center, Randomized, Double-Masked, Parallel Group Study

Ophthalmic Solution Compared to Vehicle of Epinastine or to Levocabastine 0.05% Ophthalmic Suspension Used Twice Daily for 8 Weeks in an

Environmental Study in Adult and Pediatric Patients with Seasonal Allergic Conjunctivitis... 5.3.5.1-006 5.3.5.2 非対照試験報告書 5.3.5.2.1 アレルギー性結膜炎に対するNDK-801ED の長期投与試験－臨床第Ⅲ 相試験－... 5.3.5.2-001 5.3.5.2.2 DE-114 点眼液のアレルギー性結膜炎を対象とした長期投与試験－第 Ⅲ相－... 5.3.5.2-002 5.3.5.3 複数の試験成績を併せて解析した報告書 5.3.5.3.1 統計解析報告書 DE-114 点眼液 －CTD 用解析－ ... 5.3.5.3-001 5.3.5.4 その他の臨床試験報告書 5.3.6 市販後の使用経験に関する報告書

5.3.6.1 PERIODIC SAFETY UPDATE REPORT Alesion... 5.3.6.1-001

5.3.7 患者データ一覧表及び症例記録 5.3.7.1 被験者データ一覧表（前期第Ⅱ相CAC 試験：N801-CAC） 5.3.7.2 被験者データ一覧表（後期第Ⅱ相試験：N801-FLD） 5.3.7.3 被験者データ一覧表（第Ⅲ相試験：N801-DFT） 5.3.7.4 被験者データ一覧表（第Ⅲ相CAC 試験：01141101） 5.3.7.5 副作用が観察された症例の一覧（第Ⅰ相単回点眼試験：262.194） 5.3.7.6 副作用が観察された症例の一覧（第Ⅰ相反復点眼試験：262.195） 5.3.7.7 副作用が観察された症例の一覧（後期第Ⅱ相試験：N801-FLD） 5.3.7.8 副作用が観察された症例の一覧（第Ⅲ相試験：N801-DFT） 5.3.7.9 副作用が観察された症例の一覧（長期試験①：N801-LTS） 5.3.7.10 副作用が観察された症例の一覧（長期試験②：01141102） 5.3.7.11 臨床検査値異常変動が観察された症例の一覧（第Ⅲ相試験：N801-DFT） 5.3.7.12 臨床検査値異常変動が観察された症例の一覧（第Ⅲ相CAC 試験：01141101） 5.3.7.13 臨床検査値異常変動が観察された症例の一覧（長期試験①：N801-LTS） 5.3.7.14 臨床検査値異常変動が観察された症例の一覧（長期試験②：01141102） 5.3.7.15 臨床検査値の変動図（第Ⅰ相単回点眼試験：262.194） 5.3.7.16 臨床検査値の変動図（第Ⅰ相反復点眼試験：262.195） 5.3.7.17 臨床検査値の変動図（第Ⅲ相試験：N801-DFT） 5.3.7.18 臨床検査値の変動図（第Ⅲ相CAC 試験：01141101）