緒 言
Allergic bronchopulmonary aspergillosis はアスペル ギルスを抗原として発症する PIE 症候群の一型である．
今回我々は喘息の増悪を伴わないで肺に浸潤影を認めた 症例をアレルギー学的検討により ABPA と診断し，抗 真菌剤イトラコナゾールを投与し著効を認めた．ABPA の治療としては，一般に増悪する喘息症状も含め副腎皮 質ステロイドホルモン（以下ステロイド）による治療が 行われる．本例では喘息症状の増悪を欠いていたことも あり抗真 菌 剤 投 与 の み が 行 わ れ 著 効 が 認 め ら れ た．
ABPA の病態や治療を考える上で興味ある症例と思わ れたので報告する．
症 例
症例：23 歳，男性．
主訴：発熱，咳嗽，喀痰．
既往歴：小児期より気管支喘息．9 歳，13 歳，14 歳 のときに肺炎．
家族歴：喘息を含め特記事項は認めない．
職業歴：家具組立作業．
現病歴：小児期より気管支喘息にて
β
刺激薬とテオ フィリン薬の内服加療中であった．平成 7 年 11 月，肺 炎に罹患し抗生剤投与により軽快した．平成 8 年 2 月，発熱，咳嗽，喀痰を主訴に来院した．この時，特に呼吸 困難は認めなかった．血液検査にて白血球増多，CRP 陽性，胸部 X 線検査にて左肺に浸潤影を認め，肺炎と して抗菌剤（レボフロキサシン（LVFX）300 mg 日）投 与を 4 日間行うも陰影は改善せず，精査加療のため入院 となった．
入院時現症：身長 175 cm，体重 55 kg，体温 37.7℃，
脈 拍 77 分 整，血 圧 128 78 mmHg，貧 血，黄 疸 な く，
表在リンパ節は触知しなかった．胸部聴診にては心音清 澄，肺野ラ音（−）．腹部，四肢に異常は認めなかった．
入院時検査成績（Table 1）：CBC では白血球数 14,600 mm3と増加しており，CRP は 5.5 mg dl，IgE RIST 値 は 5,300 IU ml と高値を示し，好中球は 54％ であった が，好酸球は 25％ と高度の好酸球増多が認められた．
特異的 IgE 抗体はハウスダスト，ブタクサ，ヨモギ，
スギ等に陽性を示し，真菌類ではアスペルギルスのみ陽 性（RAST score＋5）を示した．ゲル拡散法を用いた沈 降抗体検査では
Aspergillus fumigatus（以下 Af）抗原の
み陽性を示したが，ラテックス凝集法によるアスペルギ ルス循環抗原は陰性を示した．さらに Af 抗原の皮内反 応では即時型および遅延型（ツ反型，48 時間後）とも 陽性を示し，遅発型（アルサス型，5 時間後）は陰性を 示した．患者末梢血リンパ球の特異的幼若化反応はダニ●症 例
Itraconazole が有効であったアレルギー性気管支肺アスペルギルス症の 1 例
藤森 良昭
1）多田 慎也
1）片岡 幹男
1）瓦家 正志
1）井久保 卯
1）堀場 昌英
1）岡原 正幸
1）武原 英樹
1）原田 実根
1）田辺 耕三
2）要旨：症例は 23 歳男性．気管支喘息の治療経過中に，発熱，咳嗽，喀痰と伴に胸部 X 線検査にて左上下肺 野に浸潤影を認めたが，呼吸困難や喘鳴は伴っていなかった．抗生剤投与により発熱，CRP，白血球増多 は改善したが，肺浸潤影，好酸球増多に変化はみられなかった．アレルギー学的検索の結果，アスペルギル スに対する皮内反応およびリンパ球幼若化反応の陽性所見などより Allergic bronchopulmonary aspergillo- sis（以下 ABPA）と診断した．治療としてステロイド投与は行わず抗真菌剤イトラコナゾールの投与を行っ たところ，症状の改善と共に胸部 X 線像での肺浸潤影の消失，末梢血好酸球増多の軽減，血清 IgE 値の低 下を認めた．アスペルギルスに有効な抗真菌剤の単独投与は ABPA の治療に有効と考えられる．
キーワード：アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA），抗真菌剤，イトラコナゾール，IgE，末梢 血好酸球増多
Allergic bronchopulmpnary aspergillosis（ABPA），Antifungal agent，Itraconazole，IgE，Pe- ripheral blood eosinophilia
〒700―0914 岡山市鹿田町 2 丁目 5―1
1）岡山大学医学部第 2 内科
〒712―8061 倉敷市神田 2 丁目 3―33
2）水島第一病院内科
（受付日平成 9 年 4 月 18 日）
Table 1 Laboratory data on admission
Serology Peripheral blood
mg/dl mm/hr
（−）
mg/gl CRP 5.5 ESR 12 RA
IgG 1,273 /mm3
g/dl % /mm3 RBC 493 × 104 Hb 15.5 Ht 44.1 WBC 14,600
mg/dl mg/dl IU/l IgA 190 IgM 184 IgE（RIST） 5,300 %
% % Nt 54 Ly 14 Mo 3.5
re）
Specific IgE （sco %
Eo 25.5
Aspergillus 5 %
Ba 3
House dust 2 /mm
Plt 36.5 × 104
Ragweed 3 Blood chemistry
Mugwort 3 Japanese cedar 3 g/dl
g/dl TP 8.0 Alb 3.9
Precipitating antibody mg/dl
T-Bil 0.6
（＋）
Aspergillus IU/l
GOT 9
Skin test（aspergillus）
IU/l GPT 9
（＋）
（−）
（＋）
immediate late delayed IU/l
IU/l IU/l γ-GTP 13 ALP 216 LDH 259
0 × 0 Tuberculin skin test mg/dl
BUN 12.5
Lymphocyte blastogenesis mg/dl
Cr 0.8
（S.I.）
mEq/l Na 142
mite 5.7 Aspergillus 13.3 mEq/l
mEq/l K 4.8 Cl 99
Candida 1.9 Blood gas analysis
Pulmonary function test pH 7.432
L % L % VC 3.79
%VC 89.6 FEV1.0 2.66 FEV1.0% 70.2 mmHg
mmHg % PaCO2 41.3 PaO2 77.4 SaO2 95.7
S.I. 5.7，アスペルギルス S.I. 13.3，カンジダ S.I. 1.9 とア スペルギルスで最も高い反応性が認められた．動脈血ガ ス分析では PaO2 77 Torr と軽度低下しており，肺機能 検査では％VC 89.6％，1 秒率 70.2％ と軽度の閉塞性パ ターンを示した．
入院時胸部 X 線検査：左上肺野に辺縁不整な索状の 浸潤影，下肺野に辺縁不整な広範な斑状の浸潤影を認め た（Fig. 1 a）．
入院時胸部 CT 像：左 B1＋2aと B3に中心性気管支拡張 と区域性の浸潤影を，左 B8に中心性気管支拡張と air bronchogram，区域性の浸潤影を認め，更に浸潤影を認 めない右肺の B4，B5，B8にも中心性気管支拡張を認め た（Fig. 2）．
気管支鏡検査：左上下幹の分岐部付近より末梢の粘膜 に発赤，浮腫を認め，左 B1＋2，B3より粘稠な膿性の痰 の排出を認め，左舌区で気管支肺胞洗浄（以下 BAL）， 左 S8にて肺生検を行った．生食 200 ml で行った BAL では，回収率 40％，総細胞数 9.5×106 mm3，細胞分類 はマクロファージ 14.7％，リンパ球 10.2％，好中球 53.5
％，好酸球 21.6％，好塩基球 0％ であり，好中球の増多 と共に末梢血と同様の好酸球増多を認めた．
肺生検組織像：左 S8の肺浸潤影の経気管支肺生検の H-E 染色組織所見は，肺胞壁の軽い浮腫状の肥厚と器質 化病変が認められ（Fig. 3 a），その器質化病変には単核 球と共に多数の好酸球浸潤を認めた（Fig. 3 b）．生検組 織の PAS 染色を行ったが，アスペルギルスの菌体は検 出されなかった．
入院後に頻回の喀痰培養を行ったがアスペルギルスは Fig. 1 (a) Chest X-ray film on admission showed pul-
monary infiltration in left upper and lower lung fields.
(b) Chest X-ray film after treatment with itraconazole showed no infiltration.
Fig. 2 (a) Chest CT scan showed central bronchiecta- sis and segmental infiltration in left B1＋2aand B3. (b) Chest CT scan showing central bronchiectasis, seg- mental infiltration, and air bronchogram in left S8.
Table 2 Criteria for the diagnosis of ABPA
the patient Primary
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（１） Episodic bronchial obstruction （asthma）
（２） Peripheral blood eosinophilia
（３） Immediate skin reactivity to Aspergillus antigen
（４） Precipitating antibodies against Aspergillus antigen
（５） Elevated serum immunoglobulin E concentration
（６） History of pulmonary infiltrates （transient or fixed）
（７） Central bronchiectasis Secondary
（once）
（１） Aspergillus fumigatus in sputum
（by repeated culture or microscopic examination）
（＋）
（−）
（２） History of expectoration of brown plugs or flecks
（３） Arthus reactivity （late skin reaction） to Aspergillus antigen
（Rosenberg1）） 検出されず，気管支鏡検査時の採痰培養にのみ
Aspergil-
lus fumigatus
が検出された．以上の臨床経過および検査結果を Rosenberg らの診 断基準1）と比較検討した．本例では肺浸潤影出現時に呼 吸困難発作を認めなかったが，後に実施したアセチルコ リンを用いた気道過敏性試験2）では閾値（Dmin）2.683 単位，反応性（SGrs Grs cont）0.183 min と中等度の亢 進を認めた．二次基準のうち，痰からの
Aspergillus fu-
migatus
検出は 1 回のみで，Af 抗原に対する遅発型皮内反応は陰性であったが，一次基準はすべて満たしており，
ABPA と診断した（Table 2）．
臨床経過（Fig. 4）：入院後，外来で投与していた抗 菌剤は中止し，抗生剤（フロモキセフ（FMOX）2 g 日，
セフォチアム（CTM）4 g 日）投与したところ，解熱 し，CRP 陰性，白血球数は 7,600 mm3と改善を認めた が，咳嗽，喀痰などの症状と肺浸潤影，好酸球増多（32
％，2432 mm3）は改善しなかった．また，IgE RIST 値 は 10,990 IU ml と入院時の約 2 倍に増加していた．こ の時点で気管支鏡の採痰培養から
Aspergillus fumigatus
が検出され，トリアゾール系抗真菌剤イトラコナゾール 200 mg 日投与を開始した．その後徐々に咳嗽と喀痰が 減少し，末梢血好酸球数の減少と IgE RIST 値の低下傾 向がみられ，肺浸潤影も消退傾向を示した．イトラコナ ゾール投与 3 週後には白血球数 4,900 mm3，好酸球 21％（1,029 mm3），IgE RIST 値 6,870 IU ml に低下した．
また胸部 X 線像（Fig. 1 b）では肺浸潤影も完全に消失 した．
退院後はイトラコナゾールを中止し，インタールのネ ブライザー吸入にて経過観察中である．退院 5 カ月後に は白血球数は 4,600 mm3，好酸球は 9％（414 mm3），IgE RIST 値 2,139 U ml とさらに減少がみられ，症状もなく，
経過は良好である．
考 察
肺アスペルギルス症の病型は（1）組織侵入型肺アス ペルギルス症，（2）菌球型肺アスペルギルス症，（3）ア レルギー型アスペルギルス症に大別される3）．ABPA は この内アレルギー型アスペルギルス症に分類され，1952 年にイギリスの Hinson ら4）により報告されて以来，PIE 症候群の一型として注目されている．ABPA の診断に は Rosenberg らの判定基準1）を用いることが一般的であ り，本例もこの基準に照らして ABPA と診断した．
ABPA の病態におけるリンパ球の関与について，Ro- senberg ら1）は全血法による Lymphocyte blastogenesis を行い，6 例中 5 例で 2 倍以上の幼若化率を認めている．
分 離 し た リ ン パ 球 の blastogenesis で Forman ら5）は ABPA と Aspergilloma において Af 抗原に対する高い 反応性を認め，ABPA においてより高率であったと報 告している．本例でも Af 抗原による遅延型皮内反応陽 Fig. 3 Specimen obtained by transbronchial lung bi-
opsy from left S8showed alveolar wall thickening with infiltration of mononuclear cells and abundant eosino- phils (HE staining, left : ×100, right : ×400).
性，患者末梢血リンパ球のアスペルギルス特異的幼若化 反応の高い反応性が認められるなど，IV 型アレルギー 反応の関与が示唆された．教室の成績6）でも ABPA 2 例，
Aspergilloma 6 例にお い て 末 梢 血 リ ン パ 球 の blasto- genesis を検討し，全例でリンパ球の Af 抗原に対する 高い反応性を認め，さらに Af 抗原特異的 IgG レベルと 正の相関も認められているなど，III 型と IV 型アレル ギー反応の関連性を推測している．
急 性 期 ABPA の BAL 所 見 に つ い て，Kauffman ら7）
は浸潤影を認めない右中葉で行い，マクロファージ 35
％，リンパ球 5％，好中球 54％，好酸球 6％ と，好酸球 の軽度の増加とともに好中球の著増を報告している．佐 藤8）らも ABPA 3 例の BAL において，リンパ球，好中 球，好酸球の増加を認めており，本例の BAL 所見と同 様の成績であった．
ABPA の臨床病期は Patterson ら9）により治療方針を 考慮して（1）acute，（2）remission，（3）exacerbation，
（4）corticosteroid-dependent asthma，（5）fibrotic の 5 期に分類されている．本例は臨床経過で喘息の増悪を認 めていないが，アスペルギルスに対する II，III，IV 型 アレルギーが成立しており，検査所見の上でも IgE RIST 値著明高値，アスペルギルス特異的 IgE 抗体陽性，沈 降抗体陽性，好酸球増多，胸部異常影が認められている．
また，9 歳，13 歳，14 歳で肺炎の既往があるが，問診 の限りでは抗生剤の投与しか受けておらず，今回のエピ ソードは ABPA の初発，くり返しの急性増悪，いずれ の可能性も考えられた10）．
一般に acute stage と exacerbation stage における ABPA の治療としては，喘息症状とアスペルギルスに
よるアレルギー反応の抑制を目的としてステロイドが投 与される9）．一方，抗真菌剤（アンフォテリシン B）の 全身投与は，本症がアレルギー機序に基づく疾患である ため，無効とされていた11）．アスペルギルスに対して有 効な抗真菌剤は，これまでこのアンフォテリシン B の みであった．近年，内服が可能で副作用の少ない抗真菌 剤が開発されたことから，ABPA における有効例の報 告12）〜14）が 散 見 さ れ る よ う に な っ た．Denning ら12）は ABPA 6 例にイトラコナゾールの投与を行い，投与ステ ロイドの減量，IgE RIST 値の減少，肺機能の改善（FEV1
の増加）を認めている．さらに，Watkins ら13）はステロ イド依存性 ABPA 症例に対しイトラコナゾールの経口 投与を行い改善を認め，気管支洗浄液や BAL 液，肺組 織内のイトラコナゾール濃度を測定したところ，血中よ りも高値となることを報告している．Germaud ら14）は ABPA 12 例中 6 例にステロイドを投与せず，イトラコ ナゾールを単独で投与して寛解を認めている．本邦では 寺田ら15）が組織侵入型アスペルギルス症に対しても著効 を示すことを報告している．本例では，イトラコナゾー ルの経口投与により咳嗽と喀痰は軽減し，好酸球数，IgE RIST 値も低下が認められ，肺浸潤影は消失し現在も寛 解が続いている．
ABPA において IgE は著明に高値となることが知ら れている．この IgE 産生亢進について，Patterson ら16）
は，ラットにおける寄生虫感染で認められる IgE 産生 亢進と同様にアスペルギルス感作による T リンパ球の Non-specific IgE-stimulating factor 産生，あるいは，Af 抗原の Suppressor T-cell 抑制による機序を推測してい る．ABPA においては肺内に局在するアスペルギルス Fig. 4 Clinical course
に対する過剰なアレルギー反応によって組織破壊を伴う 好酸球の集積が惹起されることから，原因となるアスペ ルギルスに対する治療が中心となるべきである．これま で適切な抗真菌剤が無かったために，治療戦略としては ステロイドによるアレルギー反応の抑制が中心となって いた．アレルギー反応はステロイド投与により効果的に 治療されるが，アスペルギルスに対しては免疫抑制状態 がもたらされる．しかしながら，ステロイド投与でアス ペルギルスの増殖を招いたとの報告はなく，気道閉塞の 改善，気道分泌抑制による肺内環境の変化がアスペルギ ルスの増殖を抑制するものと思われる．一方ステロイド 離脱後に ABPA がしばしば再燃することも知られてい る．イトラコナゾールの経口投与では
Aspergillus fumiga- tus
菌体量の著明な減少が期待され，より根治的な治療 が可能と考えられた．以上より ABPA の急性および増悪期において従来推 奨されているステロイド投与と共に抗真菌剤を投与する ことが基本的治療法であると思われた．
文 献
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Abstract
Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis Effectively Treated with Itraconazole
Yoshiaki Fujimori, Shinya Tada, Mikio Kataoka, Masashi Kawaraya, Shigeki Ikubo, Masahide Horiba, Masayuki Okahara, Hideki Takehara,
Mine Harada and Kozo Tanabe
＊Second Department of Internal Medicine, Okayama University Medical School
＊Department of Internal Medicine, Mizushima Daiichi Hospital
A 23-year-old man with bronchial asthma presented with fever, cough, and sputum. A chest X-ray examina- tion showed pulmonary infiltrations in the left upper and lower lung fields with central bronchiectasis. Although his temperature came down with antibiotics, pulmonary infiltrations persisted with cough and sputum. Following bronchoscopy and an allergological examination, the patient was given a diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) based on Rosenberg's criteria, including peripheral blood eosinophilia, a high serum IgE level, immediate skin reaction to
