冠 動 脈 ス テ ン ト 留 置 術 後 に お け る 抗 血 小 板 薬 2 剤 併 用 療 法 の 安 全 性 と 有 効 性 に 対 す る 抗 潰 瘍 薬 の 影 響
T h e I m p a c t o f A n t i u l c e r D r u g s o n S a f e t y a n d E f f i c a c y o f D u a l - a n t i p l a t e l e t T h e r a p y a f t e r C o r o n a r y S t e n t I m p l a n t a t i o n
平 成 2 5 年 度 論 文 博 士 申 請 者
安 武 夫 （ Ya s u, Ta ke o ）
指 導 教 員
庄 司 優
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目 次
序 章
1 章 ． D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 と 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト に 対 す る ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 併 用 の 影 響
1 . は じ め に 2 . 方 法
2 . 1 対 象 症 例 2 . 2 評 価 2 . 3 統 計 解 析 3 . 結 果
4 . 考 察
2 章 ． D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 に 対 す る H2 受 容 体 拮 抗 薬 と プ ロ ト ン ポ ン プ 阻 害 薬 の 発 生 抑 制 効 果 の 比 較
1 . は じ め に 2 . 方 法
2 . 1 対 象 症 例 2 . 2 評 価 2 . 3 統 計 解 析 3 . 結 果
4 . 考 察
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第 3 章 上 部 消 化 管 出 血 低 リ ス ク 症 例 に お け る 、D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 と 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト に 対 す る H2 受 容 体 拮 抗 薬 の 影 響 1 . は じ め に
2 . 方 法
2 . 1 対 象 症 例 2 . 2 評 価 2 . 3 統 計 解 析 3 . 結 果
4 . 考 察
終 章
1 . 総 括 と 結 論 2 . 結 語
参 考 文 献
謝 辞
4
序 章
日 本 は 高 齢 化 社 会 や 食 の 欧 米 化 に 伴 い ，動 脈 硬 化 や 生 活 習 慣 病 罹 患 患 者 が 増 加 し ，虚 血 性 心 疾 患 の 発 生 が 増 加 し て い る 。厚 生 労 働 省 の 平 成 2 3 年 人 口 動 態 統 計 で は ， 心 疾 患 が 死 因 の 第 2 位 （ 1 5 . 6 % ） で あ る 。そ の う ち 虚 血 性 心 疾 患 に よ る 死 亡 は 約 半 数 の 7 万 8 千 人 を 占 め る 。
虚 血 性 心 疾 患 の 治 療 に は ，カ テ ー テ ル に よ る 内 科 的 な 経 皮 的 冠 動
脈 イ ン タ ー ベ ン シ ョ ン（ P e r cut a ne o us co ro na ry i nt e r v e nt i o n; P CI ）
と 外 科 的 な 冠 動 脈 バ イ パ ス 手 術 が あ る 。冠 動 脈 疾 患 の 治 療 に お い て
は ，狭 窄 ま た は 閉 塞 し た 冠 動 脈 の 血 行 再 建 が 重 要 で あ り ，侵 襲 性 の
低 い P CI が 主 流 を 占 め る 。 P CI の 冠 動 脈 ス テ ン ト 留 置 術 に 使 用 さ
れ る 冠 動 脈 ス テ ン ト は ，金 属 製 ス テ ン ト よ り も ，長 期 的 に 再 狭 窄 を
抑 制 す る こ と が 可 能 な 薬 剤 溶 出 性 ス テ ン ト （ D rug -e l ut i ng
st e nt ; D ES ） が 多 数 の 症 例 に 使 用 さ れ て い る 。 し か し ， D ES は 血
管 内 皮 の 修 復 反 応 の 遅 延 を き た す た め ，血 栓 性 閉 塞 で あ る ス テ ン ト
血 栓 症 の 発 生 リ ス ク を 長 期 的 に 抱 え て し ま う 。そ の た め ，ス テ ン ト
血 栓 症 の 発 生 率 は 1 % 未 満 と 低 い も の の ， 発 生 す れ ば 致 命 的 と な り
得 る こ と か ら ， D ES 留 置 後 は ア ス ピ リ ン と ク ロ ピ ド グ レ ル に よ る
抗 血 小 板 薬 2 剤 併 用 療 法 （ dua l -a nt i pl a t e l e t t he ra py : D AP T ） を
最 低 で も 1 年 間 継 続 す る こ と が 推 奨 さ れ て い る
1 )。 長 期 の D AP T
は ， 消 化 管 出 血 や 脳 出 血 な ど の 重 篤 な 出 血 性 合 併 症 が 問 題 と な る 。
重 篤 な 出 血 性 合 併 症 が 発 生 す る と ， 止 血 処 置 と し て ， D AP T を 中 止
せ ざ る を 得 な い 。そ の 結 果 ，ス テ ン ト 血 栓 症 や 心 血 管 イ ベ ン ト の 発
生 リ ス ク が 増 加 す る た め ，出 血 性 合 併 症 の リ ス ク マ ネ ジ メ ン ト は 非
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常 に 重 要 と な る 。出 血 性 合 併 症 の 中 で ，上 部 消 化 管 出 血 は 抗 潰 瘍 薬 に よ る 発 生 抑 制 が 期 待 で き る 。D AP T で 用 い る ア ス ピ リ ン は 上 部 消 化 管 出 血 の リ ス ク 因 子 で あ り ，ク ロ ピ ド グ レ ル と の 併 用 に よ り ，さ ら に リ ス ク が 上 昇 す る
2 )。 過 去 の ca se -co nt ro l st u dy で ， 重 度 の 消 化 管 出 血 に 対 す る ハ ザ ー ド 比 は 非 抗 血 小 板 薬 療 法 群 に 対 し て ，ク ロ ピ ド グ レ ル 単 剤 群 で 1 . 1 ，ア ス ピ リ ン 単 剤 群 で 1 . 8 ， D AP T 群 で 7 . 4 と 報 告 さ れ て い る
3 )。そ の た め ，上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 抑 制 に 対 し て ，プ ロ ト ン ポ ン プ 阻 害 薬 （ pro t o n -pum p i nhi b i t o rs: P P I ）の 併 用 が 2 0 0 8 年 の 米 国 心 臓 病 学 会 財 団 / 消 化 器 病 学 会 / 心 臓 協 会 の 抗 血 小 板 薬 療 法 の 消 化 管 障 害 リ ス ク 低 減 に 関 す る エ キ ス パ ー ト コ ン セ ン サ ス ガ イ ド
4 )で は 推 奨 さ れ て ， 臨 床 現 場 で も 頻 用 さ れ て い る 。
D AP T で 使 用 さ れ る チ エ ノ ピ リ ジ ン 系 の ク ロ ピ ド グ レ ル は 血 小
板 の P 2 Y1 2 受 容 体 に 不 可 逆 的 に 結 合 し ， 血 小 板 凝 集 を 抑 制 す る 。 同 チ エ ノ ピ リ ジ ン 系 で あ る チ ク ロ ピ ジ ン よ り も 血 液 毒 性 や 肝 障 害 の 発 生 が 少 な く ， 安 全 性 が 高 い 。 ク ロ ピ ド グ レ ル は チ ト ク ロ ー ム P 4 5 0 ( CYP ) 1 A2 ， 2 B6 ， 2 C9 ， 2 C1 9 と 3 A に よ り 活 性 化 さ れ る プ ロ ド ラ ッ グ で あ る 。 CYP 2 C1 9 遺 伝 子 多 型 は ク ロ ピ ド グ レ ル 抵 抗 性
5 )
や 臨 床 転 帰 に 影 響 を 及 ぼ す 要 因 と し て 報 告 さ れ て い る
6 , 7 )。ま た ，
CYP 2 C1 9 は P P I の 代 謝 に も 関 わ っ て い る
8 )。 そ の た め ， P P I は ク
ロ ピ ド グ レ ル と の 相 互 作 用 の 可 能 性 が 考 え ら れ て い た 。特 に オ メ プ
ラ ゾ ー ル は 強 い C YP 2 C1 9 阻 害 作 用 を 介 し て ，ク ロ ピ ド グ レ ル の 抗
血 小 板 作 用 の 減 弱 を 示 唆 す る 研 究 や 臨 床 転 帰 に 影 響 を 及 ぼ す と い
う 研 究 が 報 告 さ れ た
9 )。 相 反 し て ， ク ロ ピ ド グ レ ル と P P I の 相 互 作
用 は 臨 床 転 帰 に 影 響 を 及 ぼ さ な い と す る 報 告 も 存 在 し ，混 沌 と し た
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状 況 で あ る
1 0 )。 現 在 の と こ ろ ， 明 確 な 根 拠 を 示 す 研 究 は 報 告 さ れ て い な い 。こ の よ う な 背 景 で ， D AP T の 有 効 性 を 犠 牲 に し な い 出 血 性 合 併 症 発 生 抑 制 の た め の 薬 物 治 療 の 探 究 を 目 標 と し た 。
第 1 章 で は ，代 謝 過 程 に CYP 2 C1 9 の 寄 与 が 少 な い ラ ベ プ ラ ゾ ー
ル の 併 用 が ，D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 と 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト に
影 響 す る か に つ い て 検 討 を 行 っ た 。 2 0 1 0 年 の 米 国 心 臓 病 学 会 財 団 /
消 化 器 病 学 会 / 心 臓 協 会 の 抗 血 小 板 薬 療 法 の 消 化 管 障 害 リ ス ク 低 減
に 関 す る エ キ ス パ ー ト コ ン セ ン サ ス ガ イ ド で は ，消 化 性 潰 瘍 ま た は
上 部 消 化 管 出 血 の 既 往 が な い 症 例 に お い て ，ク ロ ピ ド グ レ ル と P P I
の 相 互 作 用 問 題 も 考 慮 し ， H 2 受 容 体 拮 抗 薬 （ hi st a m i ne
H2 -re ce pt o r a nt a g o ni st : H2 RA ）も 選 択 肢 の ひ と つ で あ る と 報 告 し
た 。 そ こ で ， 第 2 章 で は 上 部 消 化 管 出 血 低 リ ス ク 症 例 に お け る ，
D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 に 対 す る H2 RA と P P I の 発 生 抑 制 効
果 の 比 較 を 行 っ た 。さ ら に ， P P I の 長 期 使 用 に よ る 弊 害 が 報 告 さ れ ，
上 部 消 化 管 出 血 低 リ ス ク D AP T 施 行 全 症 例 に P P I を 投 与 す べ き か
ど う か は 疑 問 で あ る 。そ こ で ，第 3 章 で は 上 部 消 化 管 出 血 低 リ ス ク
症 例 に お け る ，D A P T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 と 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト
に 対 す る H2 RA の 影 響 に つ い て 研 究 を 行 っ た 。
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第 1 章 D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 と 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト に 対 す る ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 併 用 の 影 響
1 . は じ め に
ラ ベ プ ラ ゾ ー ル は ， 非 酵 素 的 還 元 反 応 が 主 代 謝 経 路 で あ り ， CYP 2 C1 9 の 寄 与 が 少 な い 。 そ の た め ， オ メ プ ラ ゾ ー ル や ラ ン ソ プ ラ ゾ ー ル と は 異 な り ，ク ロ ピ ド グ レ ル へ の 影 響 が 少 な い の で は な い か と の 仮 説 を 立 て た 。本 章 で は ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 併 用 に よ る 消 化 管 出 血 や 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト の 発 生 状 況 に つ い て 後 ろ 向 き コ ホ ー ト 研 究 を 行 っ た 。
2 . 方 法
2 . 1 対 象 症 例
2 0 0 6 年 6 月 か ら 2 0 0 9 年 3 月 の 期 間 に 湘 南 鎌 倉 総 合 病 院 循 環 器 科 に て D ES を 留 置 し た 4 2 3 例 を 対 象 と し た 。除 外 基 準 は D AP T を 1 年 未 満 に 中 止 し た 症 例 ， 転 院 や 追 跡 不 能 症 例 , 上 部 消 化 管 出 血 を 惹 起 さ せ る 可 能 性 が あ る 薬 剤（ 非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症 薬 ，シ ク ロ オ キ シ ゲ ナ ー ゼ - 2 阻 害 薬 ， ス テ ロ イ ド ）， H2 RA ， オ メ プ ラ ゾ ー ル ， ラ ン ソ プ ラ ゾ ー ル の 併 用 と し た 。 ま た ， H2 RA と オ メ プ ラ ゾ ー ル ， ラ ン ソ プ ラ ゾ ー ル 以 外 の 粘 膜 保 護 薬 ， ワ ル フ ァ リ ン ， 抗 血 小 板 薬 ， O T C の 使 用 は 除 外 基 準 と し な か っ た 。
最 終 的 に 3 0 2 例 が 本 章 の 該 当 と な り ， 観 察 期 間 は 3 9 5 . 1 ± 2 7. 7
日 で あ っ た（ 図 1 ）。D ES 留 置 後 1 年 間 D AP T に ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 1 0
m g を 併 用 し た 1 0 3 例 を D AP T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 と し た 。 一 方 ，
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D AP T の み で 抗 潰 瘍 薬 非 併 用 の 1 9 9 例 は D AP T 群 と し た 。 両 群 と も ， D AP T と し て ク ロ ピ ド グ レ ル （ 5 0 -7 5 m g ）と ア ス ピ リ ン 腸 溶 錠
（ 1 0 0 -2 0 0 m g ）を 少 な く と も 1 年 間 継 続 し た 。す べ て の 症 例 は D ES 留 置 1 年 前 後 に 冠 動 脈 造 影 を 施 行 し た 。
2 . 2 評 価
診 療 録 を 用 い て 診 断 ， 臨 床 検 査 値 ， 処 方 歴 ， 薬 剤 管 理 指 導 記 録 を も と に 患 者 背 景 お よ び 服 薬 歴 の 調 査 を 行 い ，診 療 録 に 記 載 さ れ て い る 診 断 や 臨 床 転 帰 を も と に 安 全 性 お よ び 有 効 性 に つ い て 評 価 し た 。
安 全 性 の 評 価 項 目 は 累 積 上 部 消 化 管 出 血 非 発 生 率 と し ，観 察 期 間 中 に お け る D AP T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 お よ び D AP T 群 の 上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 数 を 比 較 し た 。上 部 消 化 管 出 血 は 吐 血 や 下 血 の 症 状 や 進 行 性 の 貧 血 に 対 し て ，内 視 鏡 的 に 潰 瘍 か ら の 出 血 が 確 認 さ れ た も の と 定 義 し た 。 さ ら に ， 上 部 消 化 管 出 血 の 重 症 度 を T h r o m b o l y si s In My o ca r di a l I nfa rct i o n の 基 準
11）を 用 い て ，ベ ー ス ラ イ ン か ら の ヘ モ グ ロ ビ ン 低 下 が 3 g / dl 未 満 を m i ni m a l b l e e di ng ， 3 -5 g / dl を m i no r b l e e di ng ， 5 g / dl を 超 え る 出 血 を m a j o r b l e e di ng と 定 義 し ， 評 価 し た 。ま た ，下 部 消 化 管 出 血 に つ い て も 上 部 消 化 管 出 血 と 同 様 の 定 義 に て ， 発 生 数 を 調 査 し た 。
有 効 性 の 評 価 項 目 は 累 積 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト 発 生 率 と し ，観 察 期
間 中 に お け る D A P T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 お よ び D AP T 群 の 主 要 有 害
心 イ ベ ン ト 発 生 数 を 比 較 し た 。主 要 有 害 心 イ ベ ン ト の 定 義 は 心 関 連
死 ， 急 性 冠 症 候 群 ， ス テ ン ト 血 栓 症 ， 標 的 病 変 再 血 行 再 建 と し た 。
さ ら に ， ス テ ン ト 血 栓 症 は Aca de m i c Re se a rc h Co nso rt i um
9
de fi ni t i o n
1 2 )に 準 じ ， 急 性 (D ES 留 置 後 2 4 時 間 以 内 ), 亜 急 性 (2 4 時 間 か ら 3 0 日 ) ， 遅 発 性 (3 0 日 か ら 1 年 ) と ク ラ ス 別 け し ， 評 価 し た 。
本 章 の 研 究 は 「 疫 学 研 究 に 関 す る 倫 理 指 針 」 に 準 じ ， 湘 南 鎌 倉 総 合 病 院 倫 理 委 員 会 の 許 可 を 得 て 実 施 し た 。
2 . 3 統 計 解 析
患 者 背 景 は 2 群 間 に つ い て ， Ma nn -Whi t ne y U t e st ま た は χ
2t e st を 行 っ た 。 2 群 の 患 者 背 景 の 比 較 に つ い て ， 年 齢 ， 体 格 指 数 （ b o dy m a ss i nde x ： BMI ）， 留 置 ス テ ン ト 数 は Ma nn -W hi t ne y U 検 定 を 用 い ， そ の 他 の 項 目 に 関 し て は χ
2検 定 を 用 い た 。 累 積 上 部 消 化 管 出 血 非 発 生 率 お よ び 累 積 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト 発 生 率 に つ い て は K a pl a n -Me i e r 生 存 曲 線 を 用 い ，l o g -ra nk 検 定 を 行 っ た 。有 意 水 準 を 0 . 0 5 と 設 定 し ， コ ッ ク ス 比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル を 用 い て ， ハ ザ ー ド 比 お よ び 9 5 % 信 頼 区 間 （ co nfi de n ce i nt e rv a l ： 以 下 ， C I ） を 算 出 し た 。 統 計 解 析 は S P S S v e r. 11 . 0 を 用 い た 。
3 . 結 果
患 者 背 景 は ， 心 筋 梗 塞 の 既 往 と 虚 血 性 心 疾 患 の 家 族 歴 が D AP T +
ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 で 有 意 に 多 か っ た 。 ま た ， D AP T + ラ ベ プ ラ ゾ ー
ル 群 に お い て は ， D ES の 留 置 数 お よ び カ ル シ ウ ム 拮 抗 薬 や β 遮 断
薬 の 使 用 が 有 意 に 多 か っ た （ 表 1 ）。 観 察 期 間 に 上 部 と 下 部 を 含 む
消 化 管 出 血 は D A P T 群 で 1 6 例 （ 8 % ）， D AP T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 で
4 例 （ 3 . 9 % ） に 認 め ら れ ， 上 部 消 化 管 出 血 に お い て は D AP T 群 で 7
10
例 ， D AP T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 で 1 例 に 認 め ら れ た （ 表 2 ）。 累 積 上 部 消 化 管 出 血 非 発 生 率 は 2 群 間 に お い て 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た ( p = 0.19) （ 図 2 ）。 ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 投 与 に よ る 上 部 消 化 管 出 血 発 生 の ハ ザ ー ド 比 は ， 0 . 2 7 [95 % co nfi de nce i nt e rv a l (CI ) 0 . 0 3 -2 .2 2 , p = 0.22] で あ っ た 。上 部 消 化 管 出 血 を 発 生 し た 症 例 の う ち ，D AP T 群 の 3 例 に m a j o r b l e e di ng が 認 め ら れ た が ， D AP T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 で は 1 例 も 認 め ら れ な か っ た （ 表 3 ）。 下 部 消 化 管 出 血 に お い て も 2 群 間 に 差 は 認 め ら れ な か っ た ( p = 0. 50) （ 図 3 ）。 下 部 消 化 管 出 血 の 詳 細 は 憩 室 出 血 6 例 ，虚 血 性 腸 炎 2 例 ，大 腸 癌 1 例 ，大 腸 ポ リ ー プ 1 例 ，痔 核 1 例 ，小 腸 潰 瘍 1 例 で あ っ た 。上 部 と 下 部 を 合 わ せ た 消 化 管 出 血 と し て も 2 群 間 に 差 は 認 め ら れ な か っ た ( p = 0. 17) 。 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト は 追 跡 期 間 中 に D AP T 群 で 1 3 例 （ 6 . 9 % ），
D AP T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 で 9 例 （ 8 . 7 % ） に 発 生 し た 。 ス テ ン ト 血 栓 症 は ， D AP T +ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 で 亜 急 性 ス テ ン ト 血 栓 症 を 1 例 ， D AP T 群 で 遅 発 性 ス テ ン ト 血 栓 症 を 1 例 発 生 し た 。 2 群 間 に お け る 累 積 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト 発 生 率 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た ( p = 0 . 5 6 ) （ 図 4 ）。 ま た ， ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 併 用 に よ る 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト 発 生 の ハ ザ ー ド 比 は ， 1 . 2 8 (9 5 % CI 0 . 5 4 -3 . 0 0, p = 0.56) で あ っ た 。
4 . 考 察
本 章 の 研 究 か ら ， ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 併 用 に て 上 部 消 化 管 出 血 に お け
る m a j o r b l e e di ng の 発 生 は 認 め ら れ な か っ た 。 し か し ， 累 積 上 部
消 化 管 出 血 非 発 生 率 に 差 は 認 め ら れ ず ，ラ ベ プ ラ ゾ ー ル の 上 部 消 化
11
管 出 血 の 発 生 抑 制 効 果 を 確 認 す る こ と は 出 来 な か っ た 。一 方 ，主 要 有 害 心 イ ベ ン ト の 発 生 に お い て は ラ ベ プ ラ ゾ ー ル に よ る 影 響 が 非 常 に 小 さ い と 考 え ら れ た 。
D AP T に よ る 消 化 管 出 血 は M AT CH t ri a l で は 2 . 5 %
1 3 )， B AT st udy で は 1 . 0 %
1 4 )と 報 告 さ れ て い る 。 本 章 の 結 果 を MAT C H t ri a l や BAT st udy と 同 様 の 定 義 に て ，消 化 管 出 血 を 再 評 価 す る と D AP T 群 で 4 . 0 %，D AP T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 で 1 . 9 %で あ り ，両 群 を 合 わ せ る と 3 . 3 %で あ っ た 。 MAT CH t ri a l や BAT st udy よ り も ， 消 化 管 出 血 が 高 頻 度 で あ っ た こ と は ，ワ ル フ ァ リ ン 併 用 を 除 外 基 準 に 含 ま な か っ た こ と が 要 因 と な っ た 可 能 性 が あ る 。さ ら に ，BAT st udy で は D AP T 群 に ア ス ピ リ ン と シ ロ ス タ ゾ ー ル の 併 用 も 含 ま れ て お り ，消 化 管 出 血 の 頻 度 が 少 な か っ た と 考 え ら れ た 。本 章 の 研 究 で は ヘ リ コ バ ク タ ー ・ ピ ロ リ 感 染 が 上 部 消 化 管 出 血 の リ ス ク 因 子 と な る が ，感 染 の 有 無 を 評 価 す る こ と が で き て い な か っ た 。ま た ，対 象 症 例 の ア ス ピ リ ン と ク ロ ピ ド グ レ ル の 投 与 量 は 統 一 で は な か っ た が ，投 与 量 と 上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 に 相 関 は 見 ら れ な か っ た （ 表 3 ）。 D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 に 対 す る P P I の 効 果 は ， 冠 動 脈 疾 患 2 0 , 5 9 6 症 例 の 後 ろ 向 き コ ホ ー ト 研 究 で は ク ロ ピ ド グ レ ル に P P I の 併 用 を 行 い 消 化 管 出 血 に よ る 入 院 が 有 意 に 抑 制 さ れ た と の 報 告 が あ る
1 5 )。 ま た ， P CI 施 行 後 の m a j o r b l e e di ng に よ り ， 院 内 死 亡 率 が 有 意 に 上 昇 し ， 出 血 関 連 死 が 1 2 % と の 報 告
1 6 )が あ り ， P P I を 使 用 す る こ と の メ リ ッ ト や ， m a j o r b l e e di ng を 抑 制 す る こ と の 重 要 性 が 報 告 さ れ て い る 。
ス テ ン ト 血 栓 症 は 冠 動 脈 ス テ ン ト 留 置 後 に 発 生 す る 稀 な イ ベ ン
12
ト で あ る が ， 死 亡 率 が 2 0 ～ 3 0 % と 致 死 率 の 高 い 病 態 で あ る 。 国 内 に お い て ，ス テ ン ト 血 栓 症 の 発 生 率 は D ES 留 置 後 1 年 以 内 に 0 . 6 8 % と の 報 告 が あ る
1 7 )。 本 章 の 結 果 で は ， ス テ ン ト 血 栓 症 が D AP T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 で 1 . 0 % ， D AP T 群 で 0 . 5 % で あ り ， ラ ベ プ ラ ゾ ー ル
は D AP T 期 間 に お け る ス テ ン ト 血 栓 症 の リ ス ク 上 昇 に 影 響 し な か
っ た 。 D AP T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 は D AP T 群 と 比 較 し ， 心 筋 梗 塞 の 既 往 と 虚 血 性 心 疾 患 の 家 族 歴 が 有 意 に 多 く ，主 要 有 害 心 イ ベ ン ト の 発 生 リ ス ク が 高 か っ た に も 関 わ ら ず ，D AP T 群 と 差 を 認 め な か っ た 。 本 章 の 結 果 か ら ，ラ ベ プ ラ ゾ ー ル は ク ロ ピ ド グ レ ル の 血 小 板 凝 集 抑 制 効 果 を 減 弱 さ せ な い ，ま た は 臨 床 転 帰 に 影 響 を 及 ぼ さ な い 程 度 の 減 弱 で あ る か も し れ な い と 考 え ら れ た 。同 様 に ，国 内 未 発 売 で あ る パ ン ト プ ラ ゾ ー ル や エ ソ メ プ ラ ゾ ー ル に お い て は 血 管 拡 張 薬 刺 激 性 リ ン 蛋 白 質 リ ン 酸 化 反 応 や 血 小 板 凝 集 測 定 で わ ず か な 影 響 の み で あ っ た と の 報 告 が あ る
1 8 )。 Ra y ら は ク ロ ピ ド グ レ ル と パ ン ト プ ラ ゾ ー ル の 併 用 に て 重 大 な 心 血 管 イ ベ ン ト の 増 加 に 寄 与 し な い と 報 告 し て い る
1 5 )。 P P I と ク ロ ピ ド グ レ ル に よ る 薬 物 相 互 作 用 の 問 題 は ，オ メ プ ラ ゾ ー ル の よ う に C YP 2 C1 9 阻 害 作 用 の 強 い P P I だ け の ド ラ ッ ク エ フ ェ ク ト で あ り ，ク ラ ス エ フ ェ ク ト で は 無 い の か も し れ な い 。
他 に ， CYP 2 C1 9 遺 伝 子 多 型 の 問 題 が あ る 。日 本 人 の CY P 2 C1 9 po o r
m e t a b o l i ze r の 頻 度 は 欧 米 人 よ り も 高 頻 度 で あ り ， CYP 2 C1 9 po o r
m e t a b o l i ze r の 遺 伝 子 多 型 が * 2 / * 2 ， * 3 / * 3 ， * 2 / * 3 で あ る
1 9 )。 最 近
の 研 究 で は C YP 2 C1 9 po l y m o rphi s m が ス テ ン ト 血 栓 症 や 心 血 管 イ
ベ ン ト の リ ス ク 要 因 で あ る と 報 告 さ れ て い る
2 0 - 2 2 )。し か し な が ら ，
13
D AP T に P PI を 併 用 し た 集 団 に お い て ， CYP 2 C1 9 遺 伝 子 多 型 は 心 血 管 イ ベ ン ト に 関 与 し な い と の 報 告 も あ る
1 0 )。 S i b b i ng ら は ホ モ 変 異 体 (C YP 2 C1 9 * 2 / * 2 g e no t y pe ) の 患 者 が P CI 後 3 0 日 以 内 に ス テ ン ト 血 栓 症 を 多 く 発 生 し て い る と 報 告 し て い る
2 3 )。本 章 の D AP T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 で 発 生 し た ス テ ン ト 血 栓 症 の 1 例 は P CI 後 3 0 日 以 内 に 発 生 し た 亜 急 性 ス テ ン ト 血 栓 症 で あ っ た こ と か ら ， CYP 2 C1 9 po o r m e t a b o l i ze r を 疑 い ， CYP 2 C1 9 遺 伝 子 多 型 を B ML ゲ ノ ム 解 析 サ ー ビ ス に て 測 定 し た 。 そ の 結 果 ， C YP 2 C1 9 * 3 / * 3 の po o r m e t a b o l i ze r で あ る こ と が 判 明 し ，亜 急 性 ス テ ン ト 血 栓 症 は ラ ベ プ ラ ゾ ー ル に よ る 影 響 で は 無 く ， CYP 2 C1 9 遺 伝 子 多 型 に よ る 影 響 と 判 断 し た 。 C YP 2 C1 9 po o r m e t a b o l i ze r の 頻 度 が 多 い 日 本 人 を 対 象 に し た 研 究 で は ，ク ロ ピ ド グ レ ル の 有 効 性 を 判 断 す る た め に は ， CYP 2 C1 9 遺 伝 子 多 型 の 測 定 が 重 要 で あ る と 考 え ら れ た 。
心 房 細 動 の 合 併 症 に よ り ，D AP T に ワ ル フ ァ リ ン を 併 用 し た 症 例
が 本 章 で は 1 6 例 含 ま れ て い た 。 ワ ル フ ァ リ ン を 併 用 す る こ と に よ
り ，D AP T よ り も 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト の 発 生 が 低 下 す る と の 報 告 が
あ る
2 4）。 し か し ， 出 血 性 合 併 症 の 発 生 に 関 し て は ， 増 加 す る ま た
は し な い と の 相 反 す る 報 告 が あ る
2 4 , 2 5 , 2 6 )。 本 章 で は 出 血 時 の
P T-I N R を 確 認 し て い な い が ， D AP T + ワ ル フ ァ リ ン 併 用 症 例 の 2 5 %
に 上 部 ・ 下 部 消 化 管 出 血 が 見 ら れ ，出 血 性 合 併 症 の 増 加 傾 向 が 認 め
ら れ た 。高 齢 化 に 伴 い ，心 房 細 動 を 合 併 し た 冠 動 脈 ス テ ン ト 留 置 術
施 行 症 例 は 増 加 す る こ と が 予 測 さ れ ， D AP T + ワ ル フ ァ リ ン 併 用 に
お け る 安 全 性 が 危 惧 さ れ る 。最 近 ， 心 房 細 動 を 合 併 し て い る D AP T
症 例 に 対 し ，ク ロ ピ ド グ レ ル と ワ ル フ ァ リ ン の 2 剤 の み で ，出 血 性
14
合 併 症 を 有 意 に 抑 制 し ，心 血 管 イ ベ ン ト も 有 意 に 低 下 し た と の 報 告 が あ り ，対 象 症 例 の 7 0 % が 欧 米 の ワ ル フ ァ リ ン 治 療 域 に 入 っ て い た
2 7）
。し か し ，日 本 で は 心 房 細 動 に 対 す る ワ ル フ ァ リ ン の 治 療 域 は 国 外 と 比 較 し ，低 値 に 設 定 さ れ て い る 場 合 が 多 い た め ，慎 重 に 対 応 す る 必 要 が あ る 。 今 後 ， 日 本 人 に お け る ク ロ ピ ド グ レ ル + ワ ル フ ァ リ ン の 安 全 性 と 有 効 性 ま た は ク ロ ピ ド グ レ ル + 新 規 抗 凝 固 薬 （ ダ ビ ガ ド ラ ン ， リ バ ロ キ サ バ ン ， ア ピ キ サ バ ン ） を 検 討 す る 必 要 が あ る 。
本 章 に は い く つ か の 限 界 が あ る 。1 点 目 は 単 一 施 設 に お け る 後 ろ 向 き コ ホ ー ト 研 究 で あ る こ と 。 2 点 目 は D AP T 群 と D AP T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群 間 に お い て ，心 筋 梗 塞 の 既 往 や 虚 血 性 心 疾 患 の 家 族 歴 に 差 が 認 め ら れ て お り ，主 要 有 害 心 イ ベ ン ト の 発 生 に 影 響 を 及 ぼ し て い た 可 能 性 が あ っ た 。 3 点 目 は 消 化 管 出 血 や 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト の 発 生 率 が 低 か っ た た め ，得 ら れ た 結 果 の 統 計 学 的 検 出 力 が 低 く ，正 確 な 結 果 を 反 映 し て い な い か も し れ な い 。
結 論 と し て ， D E S 留 置 後 の D AP T 施 行 患 者 に お い て ， ラ ベ プ ラ
ゾ ー ル の 消 化 管 出 血 発 生 抑 制 効 果 は 限 ら れ て い た 。ま た ，ラ ベ プ ラ
ゾ ー ル の 併 用 は ス テ ン ト 血 栓 症 を 含 む 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト の 発 生
を 増 加 さ せ な か っ た 。 こ れ ら の 結 果 は CYP 2 C1 9 遺 伝 子 多 型 や P P I
の ド ラ ッ ク エ フ ェ ク ト を 考 慮 し な け れ ば な ら な い 。
15
表 1 . 患 者 背 景
D A P T 群
D A P T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群
p
n 1 9 9 1 0 3
年 齢 6 7 . 4 ± 1 0 . 1 6 9 . 0 ± 9 . 6 0 . 11 3
男 性 ( n , % ) 1 4 4 ( 7 2 . 4 ) 6 9 ( 6 7 . 0 ) 0 . 3 3 2
体 格 指 数 ( k g / m2) 2 3 . 2 ± 3 . 2 2 3 . 6 ± 3 . 9 0 . 5 1 4 高 血 圧 ( n , % ) 1 2 9 ( 6 4 . 8 ) 6 6 ( 6 4 . 1 ) 0 . 8 9 8 耐 糖 能 異 常 ( n , % ) 7 9 ( 3 9 . 7 ) 3 6 ( 3 5 . 0 ) 0 . 4 2 1 脂 質 異 常 ( n , % ) 11 5 ( 5 7 . 8 ) 7 0 ( 6 8 . 0 ) 0 . 0 8 5
喫 煙 ( n , % ) 5 4 ( 2 7 . 1 ) 2 5 ( 2 4 . 3 ) 0 . 5 9 1
慢 性 腎 臓 病 ( n , % ) 推 算 糸 球 体 濾 過 量
< 6 0 m l / m i n / 1 . 7 3 m2
7 5 ( 3 7 . 7 ) 4 0 ( 3 8 . 8 ) 0 . 8 4 6
血 液 ・ 腹 膜 透 析 ( n , % ) 9 ( 4 . 5 ) 1 ( 1 . 0 ) 0 . 1 0 2 心 筋 梗 塞 ( n , % ) 3 5 ( 1 7 . 6 ) 3 3 ( 3 2 . 0 ) 0 . 0 0 4 虚 血 性 心 疾 患 の 家 族 歴
( n , % )
3 0 ( 1 5 . 1 ) 2 9 ( 2 8 . 2 ) 0 . 0 0 7
脳 梗 塞 ( n , % ) 2 3 ( 11 . 6 ) 11 ( 1 0 . 7 ) 0 . 1 8 9 消 化 性 潰 瘍 ( n , % ) 9 ( 5 . 0 ) 7 ( 6 . 8 ) 0 . 4 0 3 冠 動 脈 疾 患 の 診 断
安 定 狭 心 症 ( n , % ) 11 4 ( 5 7 . 3 ) 5 7 ( 5 5 . 3 ) 0 . 7 4 6 急 性 冠 症 候 群 ( n , % ) 5 4 ( 2 7 . 1 ) 2 8 ( 2 7 . 2 ) 0 . 9 9 3 ス テ ン ト 留 置 数 2 . 5 ± 1 . 6 3 . 1 ± 1 . 9 0 . 0 0 4
16 服 用 薬 剤
A C E 阻 害 薬( n , % ) 3 8 ( 1 9 . 1 ) 2 1 ( 2 0 . 4 ) 0 . 7 8 8
A R B ( n , % ) 6 7 ( 3 3 . 7 ) 3 4 ( 3 3 . 0 ) 0 . 9 0 8
C a 拮 抗 薬( n , % ) 7 0 ( 3 5 . 2 ) 4 9 ( 4 7 . 7 ) 0 . 0 3 7 β 遮 断 薬( n , % ) 6 0 ( 3 0 . 2 ) 4 4 ( 4 2 . 7 ) 0 . 0 2 9
H M G - C o A 還 元 酵 素 阻 害 薬
( n , % )
1 3 7 ( 6 8 . 8 ) 8 0 ( 7 7 . 7 ) 0 . 1 0 6
胃 粘 膜 保 護 薬 ( n , % ) 2 6 ( 1 3 . 1 ) 8 ( 7 . 8 ) 0 . 1 6 7 ワ ル フ ァ リ ン ( n , % ) 7 ( 3 . 5 ) 9 ( 8 . 7 ) 0 . 0 5 5
17
表 2 ． 消 化 管 出 血
D A P T 群
D A P T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群
n 1 9 9 1 0 3
消 化 管 出 血 ( n , % ) 1 6 ( 8 . 0 ) 4 ( 3 . 9 ) 上 部 消 化 管 出 血 ( n , % ) 7 ( 3 . 5 ) 1 ( 1 . 0 )
M i n i m a l b l e e d i n g 3 0
M i n o r b l e e d i n g 1 1
M a j o r b l e e d i n g 3 0
下 部 消 化 管 出 血 ( n , % ) 9 ( 4 . 5 ) 3 ( 2 . 9 )
M i n i m a l b l e e d i n g 5 2
M i n o r b l e e d i n g 3 0
M a j o r b l e e d i n g 1 1
18
表 3 . 上 部 消 化 管 出 血 症 例 の 詳 細
年 齢 性 別
群
消 化 性 潰 瘍 の 既 往
出 血 の 重 症 度
D A P T
D E S
留 置 後 か ら の 期 間
8 7 男
D A P T 有
M a j o r
胃 ・ 十 二 指 腸 潰 瘍
ア ス ピ リ ン 1 0 0 m g
ク ロ ピ ド グ レ ル 7 5 m g
5 8 日
5 6 男
D A P T 有
M a j o r
胃 潰 瘍
ア ス ピ リ ン 1 0 0 m g
ク ロ ピ ド グ レ ル 5 0 m g
2 6 3 日
5 0 男
D A P T 無
M a j o r
胃 潰 瘍
ア ス ピ リ ン 2 0 0 m g
ク ロ ピ ド グ レ ル 5 0 m g
2 0 日
7 0 男
D A P T 無
M i n o r
胃 潰 瘍
ア ス ピ リ ン 2 0 0 m g
ク ロ ピ ド グ レ ル 5 0 m g
3 0 9 日
7 2 男
D A P T 無
M i n o r
胃 潰 瘍
ア ス ピ リ ン 1 0 0 m g
ク ロ ピ ド グ レ ル 7 5 m g
ワ ル フ ァ リ ン 2 m g
3 9 日
6 4 男
D A P T 有
M i n o r
胃 潰 瘍
ア ス ピ リ ン 2 0 0 m g
ク ロ ピ ド グ レ ル 5 0 m g
6 5 日
7 5 女
D A P T 無
M i n o r
十 二 指 腸 潰 瘍
ア ス ピ リ ン 1 0 0 m g
ク ロ ピ ド グ レ ル 7 5 m g
1 3 5 日
6 9 男
D A P T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル
無
M i n i m a l
胃 潰 瘍
ア ス ピ リ ン 2 0 0 m g
ク ロ ピ ド グ レ ル 7 5 m g
5 1 日
19
表 4 . 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト
D A P T 群
D A P T + ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 群
n 1 8 8 1 0 3
主 要 有 害 心 イ ベ ン ト ( n , % ) 1 3 ( 6 . 9 ) 9 ( 8 . 7 ) 心 関 連 死 ( n , % ) 2 ( 1 . 1 ) 0 ( 0 ) 急 性 冠 症 候 群 ( n , % ) 0 ( 0 ) 1 ( 1 . 0 ) ス テ ン ト 血 栓 症 ( n , % ) 1 ( 0 . 5 ) 1 ( 1 . 0 )
急 性 0 0
亜 急 性 0 1
遅 発 性 1 0
標 的 病 変 再 血 行 再 建 ( n , % ) 1 0 ( 5 . 3 ) 7 ( 6 . 8 )
20
図 1 . 研 究 デ ザ イ ン
図 2 . 累 積 上 部 消 化 管 出 血 非 発 生 率
21
図 3 . 累 積 下 部 消 化 管 出 血 非 発 生 率
図 4 . 累 積 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト 発 生 率
22
第 2 章 D APT に よ る 上 部 消 化 管 出 血 に 対 す る H2 受 容 体 拮 抗 薬 と
プ ロ ト ン ポ ン プ 阻 害 薬 の 発 生 抑 制 効 果 の 比 較
1 . は じ め に
1 年 間 に 及 ぶ 長 期 間 の D A P T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 に 対 し て P P I
や H2 R A が 使 用 さ れ て い る 。一 方 で ，シ ト ク ロ ム P 4 5 0 （ 以 下 ， C YP ）
2 C1 9 を 介 し た 薬 物 相 互 作 用 に よ り ， 2 0 1 0 年 10 月 ア メ リ カ 食 品 医
薬 品 局 か ら ク ロ ピ ド グ レ ル と オ メ プ ラ ゾ ー ル の 併 用 を 避 け る べ き
で あ る と の 勧 告 が 出 さ れ ， 国 内 に お い て も 併 用 注 意 と な っ た 。 P P I
と ク ロ ピ ド グ レ ル の 薬 物 相 互 作 用 が 臨 床 転 帰 に 影 響 し う る か に つ
い て は 様 々 な 報 告
6 , 2 8 , 2 9 )が あ り ， オ メ プ ラ ゾ ー ル 以 外 の P P I に つ
い て も 影 響 が あ る と し た 報 告 も あ る
6 )。P P I と ク ロ ピ ド グ レ ル の 薬
物 相 互 作 用 の 問 題 は い ま だ 明 確 に な っ て い な い 。一 方 ， H2 R A は 低
用 量 ア ス ピ リ ン 潰 瘍 予 防 の 有 用 性 が 報 告
3 0）さ れ て い る 。 し か し ，
D AP T に 対 し て H2 R A の 上 部 消 化 管 出 血 発 生 抑 制 効 果 に つ い て の
報 告 は 少 な く ， P P I よ り も 抑 制 効 果 が 劣 る と 報 告
3 1 )さ れ て い る 。
そ の た め ， 臨 床 現 場 で は P P I と H2R A の 選 択 に 苦 渋 し て い る 状 況
が あ る 。 2 0 1 0 年 の 米 国 心 臓 病 学 会 財 団 / 消 化 器 病 学 会 / 心 臓 協 会 エ キ
ス パ ー ト コ ン セ ン サ ス ガ イ ド
3 2）で は ， 消 化 性 潰 瘍 ま た は 上 部 消 化
管 出 血 の 既 往 が な い 症 例 に お い て は ，H2 R A も 選 択 肢 の ひ と つ で あ
る と し て い る 。国 内 で ア ス ピ リ ン と ク ロ ピ ド グ レ ル の D A P T に よ る
上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 抑 制 に つ い て H2 R A と P P I の 比 較 を 行 っ た
報 告 は な い 。 本 章 で は ， D ES 留 置 後 に ア ス ピ リ ン と ク ロ ピ ド グ レ
ル に よ る D A P T を 施 行 し ，消 化 性 潰 瘍 ま た は 上 部 消 化 管 出 血 の 既 往
23
が な い 上 部 消 化 管 出 血 低 リ ス ク 症 例 に 対 し て ， H2 RA ま た は P P I の 併 用 症 例 を 対 象 と し ，抗 潰 瘍 薬 の D A P T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 抑 制 効 果 と 安 全 性 に つ い て 後 ろ 向 き コ ホ ー ト 研 究 を 行 っ た 。
2 . 方 法
2 . 1 対 象 症 例
2 0 0 6 年 6 月 ～ 2 010 年 3 月 の 期 間 に 湘 南 鎌 倉 総 合 病 院（ 以 下 ，当 院 ） に て ， 安 定 狭 心 症 ， 急 性 冠 症 候 群 ， 7 5 ％ の ス テ ン ト 再 狭 窄 に 対 し て D ES を 留 置 し た 症 例 を 対 象 集 団 と し た 。 対 象 症 例 の 選 択 基 準 は 対 象 集 団 の う ち ，ア ス ピ リ ン と ク ロ ピ ド グ レ ル に よ る D AP T 施 行 症 例 ， H2 R A ま た は P P I を D APT に 併 用 し た 症 例 と し た 。 除 外 基 準 は 消 化 性 潰 瘍 ま た は 上 部 消 化 管 出 血 既 往 症 例 ，上 部 消 化 管 出 血 以 外 の 要 因 に て D A P T を 1 年 未 満 に 中 止 し た 症 例 ， H2 R A ま た は P P I に よ る 有 害 事 象 以 外 の 要 因 に て H2 R A ま た は P P I を 1 年 未 満 に 中 止 し た 症 例 ，転 院 や 追 跡 不 能 症 例 , 上 部 消 化 管 出 血 を 惹 起 ま た は 助 長 さ せ る 可 能 性 が あ る 薬 剤（ ワ ル フ ァ リ ン ， D AP T 以 外 の 抗 血 小 板 薬 ， 非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症 薬 ， シ ク ロ オ キ シ ゲ ナ ー ゼ - 2 阻 害 薬 ， ス テ ロ イ ド ） の 併 用 を 除 外 基 準 と し た 。 な お ， 胃 粘 膜 保 護 薬 の 使 用 は 除 外 基 準 に 含 め な か っ た 。 対 象 症 例 の う ち H2 R A 併 用 症 例 を D AP T + H2 R A 群 ， P P I 併 用 症 例 を D AP T + P P I 群 に 分 類 し た（ 図 5 ）。
観 察 期 間 は D AP T 開 始 か ら 1 年 以 上 と し ， 後 ろ 向 き コ ホ ー ト 研 究 を 行 っ た 。 既 往 と し て の 慢 性 腎 臓 病 は 推 算 糸 球 体 濾 過 量
< 6 0 m l / mi n/ 1 .7 3 m
2と 定 義 し た 。
24
2 . 2 抗 潰 瘍 薬 の 有 効 性 お よ び 安 全 性 の 評 価
診 療 録 を 用 い て 診 断 ， 臨 床 検 査 値 ， 処 方 歴 ， 薬 剤 管 理 指 導 記 録 を も と に 患 者 背 景 お よ び 服 薬 歴 の 調 査 を 行 い ，記 載 さ れ て い る 診 断 や 臨 床 転 帰 を も と に 抗 潰 瘍 薬 の 有 効 性 お よ び 安 全 性 に つ い て 評 価 し た 。
有 効 性 の 評 価 項 目 は 上 部 消 化 管 出 血 発 生 抑 制 効 果 と し ，観 察 期 間 中 に お け る D AP T + H2 R A 群 お よ び D AP T + P P I 群 の 累 積 上 部 消 化 管 出 血 非 発 生 率 を 比 較 し た 。上 部 消 化 管 出 血 は 吐 血 や 下 血 の 症 状 や 進 行 性 の 貧 血 に 対 し て ，内 視 鏡 的 に 潰 瘍 か ら の 出 血 が 確 認 さ れ た も の と 定 義 し た 。 さ ら に ， 上 部 消 化 管 出 血 の 重 症 度 は T h r o m b o l y si s In My o ca r di a l I nfa rct i o n の 基 準
11）を 用 い て ，D AP T 開 始 時 か ら の ヘ モ グ ロ ビ ン 低 下 が 3 g / dl 未 満 を m i ni m a l b l e e di ng ， 3 -5 g / dl を m i no r b l e e di ng ， 5 g / dl を 超 え る 出 血 を Ma j o r b l e e di ng と 定 義 し た 。
安 全 性 の 評 価 項 目 は H2 R A お よ び P P I に よ る 有 害 事 象 と し ， 観 察 期 間 中 の D AP T + H2 R A 群 お よ び D AP T + P P I 群 の 有 害 事 象 の 発 生 数 を 比 較 し た 。
2 . 3 統 計 解 析
2 群 の 患 者 背 景 の 比 較 に つ い て ，年 齢 は Ma nn -W hi t ne y U 検 定 を
用 い ， そ の 他 の 項 目 に 関 し て は χ
2検 定 を 用 い た 。 累 積 上 部 消 化 管
出 血 非 発 生 率 に つ い て は K a pl a n -M e i e r 生 存 曲 線 を 用 い ， l o g -ra nk
検 定 を 行 っ た 。 有 意 水 準 を 0 . 0 5 と 設 定 し ， コ ッ ク ス 比 例 ハ ザ ー ド
モ デ ル を 用 い て ， ハ ザ ー ド 比 お よ び 9 5 % 信 頼 区 間 （ co nfi de n ce
25
i nt e rv a l：以 下 ， CI ）を 算 出 し た 。ま た ，有 害 事 象 に つ い て は F i she r の 直 接 確 率 検 定 を 行 っ た 。 統 計 解 析 は S P S S v e r. 11 . 0 を 用 い た 。
本 章 の 研 究 は 「 疫 学 研 究 に 関 す る 倫 理 指 針 」 に 準 じ ， 湘 南 鎌 倉 総 合 病 院 倫 理 委 員 会 の 許 可 を 得 て 実 施 し た 。
3 . 結 果
3 . 1 対 象 症 例
対 象 症 例 は 2 9 3 例 で あ り ， D AP T + H2 R A 群 が 11 4 例 ， D AP T + P P I 群 が 1 7 9 例 で あ っ た 。 対 象 症 例 の 観 察 期 間 は 3 8 9 . 5 ± 23 . 2 日 で あ っ た 。対 象 症 例 の 背 景 ，治 療 薬 ， D AP T の 詳 細 を 表 5 に 示 し た 。 H2 RA は ラ ニ チ ジ ン ( n = 7 4 ) ，フ ァ モ チ ジ ン (n = 3 5 ) ，ラ フ チ ジ ン (n = 3 ) ， ニ ザ チ ジ ン (n = 1 ) ， シ メ チ ジ ン (n = 1 ) で あ っ た 。 P P I は ラ ベ プ ラ ゾ ー ル (n = 1 2 7 ) ， ラ ン ソ プ ラ ゾ ー ル (n = 4 9 ) ， オ メ プ ラ ゾ ー ル (n = 2 ) で あ っ た （ 表 6 ）。 2 群 間 に お い て ， 症 例 の 背 景 因 子 お よ び 薬 物 治 療 に 差 は 認 め ら れ な か っ た 。
3 . 2 抗 潰 瘍 薬 の 有 効 性 の 比 較
観 察 期 間 中 に 上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 は D AP T + H2 R A 群 で 2 例
（ m i no r b l e e di ng ， m i ni m a l bl e edi ng が 各 1 例 ）， D AP T + P P I 群 で は 1 例（ m i ni m a l b l e e di ng ）発 生 し た 。累 積 上 部 消 化 管 出 血 非 発 生 率 に 差 は 認 め ら れ な か っ た （ p = 0.32 ）（ 図 6 ）。 上 部 消 化 管 出 血 を 発 生 し た 3 例 の 詳 細 を 表 7 に 示 し た 。 H2 R A の P P I に 対 す る 上 部 消 化 管 出 血 発 生 の ハ ザ ー ド 比 は ， 3 . 1 3 （ 9 5 % CI 0 .2 8 -3 4 . 6 , p = 0 . 3 5 ） で あ っ た 。
3 . 3 抗 潰 瘍 薬 の 安 全 性 の 比 較
26
H2 R A ま た は P P I 併 用 に よ る 有 害 事 象 は 5 例 に 認 め ら れ ，
D AP T + H2 R A 群 2 例 （ 1 . 8 % ）， D AP T + P P I 群 3 例 （ 1 . 7 % ） で あ っ た が ， 発 生 頻 度 に 差 は 認 め ら れ な か っ た （ p = 1.00 ）。 有 害 事 象 の 内 訳 と し て D AP T + H2 R A 群 で は 肝 機 能 障 害 が 1 例 ， 発 疹 が 1 例 に 認 め ら れ ， P P I へ 変 更 と な っ た 。 ま た ， D AP T + P P I 群 で は 発 疹 が 1 例 ， 下 痢 が 2 例 に 認 め ら れ た 。 発 疹 の 1 例 と 下 痢 の 1 例 は H2 R A に 変 更 と な り ， も う 1 例 の 下 痢 症 例 は 服 用 中 止 と な っ た 。
4 . 考 察
臨 床 現 場 で は D A P T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 抑 制 目 的 に ， H2 R A ま た は P P I の 併 用 が 汎 用 さ れ て い る 。第 1 章 の 結 果
3 3）で は 抗 潰 瘍 薬 未 使 用 の D AP T 施 行 症 例 に m a j o r b l e e di ng が 認 め ら れ ， 上 部 消 化 管 出 血 発 生 率 が 3 . 5 % で あ り ， Ya suda ら は 3 . 3 % と 報 告
3 4）し て い る 。本 章 で は H2 RA ま た は P P I を 併 用 す る こ と に よ り ， m a j o r b l e e di ng は 認 め ら れ ず ， D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 抑 制 に 抗 潰 瘍 薬 の 併 用 が 必 須 で あ る こ と を 再 確 認 す る こ と が で き た 。
H2 R A と P P I の 選 択 に 関 し て は ，消 化 性 潰 瘍 や 消 化 管 出 血 の 既 往
の あ る 症 例 に 対 し て ， P P I の 併 用 が 推 奨 さ れ て い る も の の
4），そ れ
以 外 の 症 例 で は 明 確 に な っ て い な い 。本 章 で は ，消 化 性 潰 瘍 ま た は
上 部 消 化 管 出 血 の 既 往 の な い 上 部 消 化 管 出 血 低 リ ス ク 症 例 に 対 す
る H2 R A と P P I の 有 効 性 を 比 較 す る た め に 有 効 性 の 指 標 と し た 累
積 上 部 消 化 管 出 血 非 発 生 率 は D AP T + H2 R A 群 で 9 8 . 2 ％ ，
D AP T + P P I 群 で 9 9 . 4 ％ で あ り ， 2 群 間 に 差 を 認 め な か っ た 。 し か
し ，本 研 究 で は 上 部 消 化 管 出 血 の 影 響 因 子 で あ る ヘ リ コ バ ク タ ー ・
27
ピ ロ リ 感 染 の 有 無 が 不 明 で あ っ た 。さ ら に ，後 ろ 向 き コ ホ ー ト 研 究 で あ る た め ，H2 R A と P P I の 用 量 が 医 師 の 裁 量 で 異 な っ た 。そ の た め ，D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 抑 制 の た め に 必 要 な 各 薬 剤 の 投 与 量 を 検 討 す る こ と が 出 来 な か っ た 。
本 章 の 対 象 症 例 の う ち ， 4 5 % が 慢 性 腎 臓 病 を 合 併 し て い た 。 さ ら に ， 慢 性 腎 臓 病 は 虚 血 性 心 疾 患 の 危 険 因 子
3 5 )で あ る た め ， 高 齢 化 に 伴 い 慢 性 腎 臓 病 を 合 併 し た 症 例 が 今 後 増 加 す る こ と が 予 想 さ れ る 。H2 RA は P P I と 異 な り ，腎 機 能 を 考 慮 し た 用 量 調 節 が 必 要 と な る た め ， D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 と H2 R A の 用 量 を 検 討 す る た め に は ，腎 機 能 正 常 症 例 の み を 用 い て 評 価 し な け れ ば な ら な い か も し れ な い 。 D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 発 生 抑 制 の た め の H2 RA の 必 要 量 は ， FAMO U S st ud y
3 0）に て 報 告 さ れ た フ ァ モ チ ジ ン の 投 与 量 が 4 0 m g で あ っ た こ と か ら ， 国 内 で 使 用 で き る 胃 潰 瘍 ， 十 二 指 腸 潰 瘍 治 療 に 準 じ た 投 与 量 で あ る 考 え ら れ ，腎 機 能 正 常 症 例 に 対 し て ， ラ ニ チ ジ ン 3 0 0 m g ， フ ァ モ チ ジ ン 4 0 m g ， ラ フ チ ジ ン 2 0 m g ，ニ ザ チ ジ ン 3 0 0 m g ，シ メ チ ジ ン 8 0 0 m g が 必 要 量 で あ る と 考 え て い た 。実 際 の H2 RA の 投 与 量 は ，腎 機 能 低 下 症 例 の み な ら ず 腎 機 能 正 常 症 例 に 対 し て も ，H2 RA が 減 量 に て 投 与 さ れ て い る 症 例 も 認 め ら れ た 。し か し な が ら ， H2 R A 減 量 症 例 に 上 部 消 化 管 出 血 は 発 生 し て い な か っ た 。そ の た め ， H2 R A の 必 要 投 与 量 に 関 し て は 今 後 検 討 し な け れ ば な ら な い 。 ま た ， D AP T + H2 RA 群 の 上 部 消 化 管 出 血 2 症 例 は ， 上 部 消 化 管 出 血 発 生 抑 制 に 必 要 と 考 え ら れ る 用 量 の
H2 RA が 投 与 さ れ て い た 。こ の 2 症 例 は 消 化 管 出 血 因 子 と し て ，高
齢 （ 8 0 歳 ， 7 2 歳 ） が 共 通 し て い た こ と か ら ， 高 齢 者 に 対 し て は 抗
28
潰 瘍 薬 の 選 択 を 再 検 討 す る 必 要 が あ る か も し れ な い 。
安 全 性 の 指 標 と し た 有 害 事 象 の 発 生 率 に つ い て も 両 群 に 差 は 認 め ら れ な か っ た 。ま た ，P P I の 長 期 投 与 に よ る 骨 折
3 6 )や 肺 炎
3 7）の 増 加 が 懸 念 さ れ た が ，本 章 で は 観 察 期 間 中 に 骨 折 や 肺 炎 を 発 生 し た 症 例 は 両 群 で 見 ら れ な か っ た 。
本 章 の 結 果 か ら 上 部 消 化 管 出 血 低 リ ス ク 症 例 に お い て は ， H2 R A
が P P I の 代 替 に な り 得 る か も し れ な い 。 ク ロ ピ ド グ レ ル と P P I の
薬 物 相 互 作 用 の 問 題 が ，い ま だ 明 確 に な っ て い な い 状 況 に お い て は
H2 R A が P P I の 代 替 に な り 得 れ ば ， 臨 床 的 意 義 は 大 き い と 考 え る 。
ま た ， H2 R A が P P I よ り も 安 価 で あ る こ と を 考 え る と 医 療 経 済 的 な
利 点 に も つ な が る 。 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 を 用 い た 場 合 に ， H 2 R A を
用 い る と P P I よ り も 薬 剤 費 を 3 ～ 6 倍 抑 制 す る こ と が 可 能 と な る 。
日 本 人 を 対 象 と し た ア ス ピ リ ン と ク ロ ピ ド グ レ ル の D A P T に よ る
上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 抑 制 に 対 し て は H2 R A と P P I の 有 効 性 と 安
全 性 を 比 較 し た 報 告 が な い た め ， 臨 床 現 場 で の H2 R A と P P I の 選
択 に 本 章 の 結 果 が 有 用 な 一 助 に な る と 考 え る 。
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表 5 . 対 象 症 例 背 景
D A P T + H 2 R A 群 D A P T + P P I 群 p
n 11 4 1 7 9
年 齢
6 7 . 7 ± 1 0 . 7 6 8 . 2 ± 9 . 7 0 . 6 0
男 性
7 8 11 6 0 . 5 2
既 往 歴
高 血 圧
6 8 11 8 0 . 2 7
糖 尿 病
4 8 7 1 0 . 6 7
脂 質 異 常 症
5 7 1 0 2 0 . 2 4
喫 煙
2 1 3 7 0 . 6 3
慢 性 腎 臓 病
5 8 7 6 0 . 1 5
心 筋 梗 塞
3 4 4 8 0 . 5 7
冠 動 脈 疾 患 の 診 断
安 定 狭 心 症
5 2 8 5 0 . 7 5
急 性 冠 症 候 群
4 2 6 2 0 . 7 0
ス テ ン ト 再 狭 窄
2 0 3 3 0 . 8 4
服 用 薬 剤
A C E 阻 害 薬
2 1 2 9 0 . 6 2
A R B
4 8 6 9 0 . 5 4
C a 拮 抗 薬
4 0 8 2 0 . 0 6
β 遮 断 薬
2 9 6 2 0 . 0 9
H M G - C o A 還 元 酵 素 阻 害 薬
6 7 11 4 0 . 3 9
胃 粘 膜 保 護 薬
4 6 0 . 9 4
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表 6 . 対 象 症 例 に 併 用 さ れ た H 2 R A と P P I A ) H 2 R A
医 薬 品 名 用 量 / 日 n = 11 4
ラ ニ チ ジ ン 7 5 m g 1 5
1 5 0 m g 3 5
3 0 0 m g 2 4
フ ァ モ チ ジ ン 2 0 m g 1 6
4 0 m g 1 9
ラ フ チ ジ ン 1 0 m g 2
2 0 m g 1
ニ ザ チ ジ ン 1 5 0 m g 1
シ メ チ ジ ン 4 0 0 m g 1
B ） P P I
医 薬 品 名 用 量 / 日 n = 1 7 9
ラ ベ プ ラ ゾ ー ル 1 0 m g 1 2 7 ラ ン ソ プ ラ ゾ ー ル 1 5 m g 2 7
3 0 m g 2 2
オ メ プ ラ ゾ ー ル 1 0 m g 2
2 0 m g 1
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表 7 . 上 部 消 化 管 出 血 3 症 例
年 齢 性 別
群 薬 剤 用 量
出 血 の 重 症 度 出 血 の 詳 細
D A P T
D E S 留
置 後 か ら の 期 間
8 0 女
D A P T + H 2 R A フ ァ モ チ ジ ン
4 0 m g
M i n o r 胃 潰 瘍
ア ス ピ リ ン 2 0 0 m g ク ロ ピ ド グ レ ル 5 0 m g
2 4 8 日
7 2 男
D A P T + H 2 R A ラ ニ チ ジ ン
3 0 0 m g
M i n i m a l 胃 ・ 十 二 指 腸
潰 瘍
ア ス ピ リ ン 1 0 0 m g ク ロ ピ ド グ レ ル 7 5 m g
1 3 5 日
6 9 女
D A P T + P P I ラ ベ プ ラ ゾ ー ル
1 0 m g
M i n i m a l 胃 潰 瘍
ア ス ピ リ ン 2 0 0 m g ク ロ ピ ド グ レ ル 7 5 m g
5 1 日
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図 5 . 研 究 デ ザ イ ン
図 6 . 累 積 上 部 消 化 管 出 血 非 発 生 率
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第 3 章 上 部 消 化 管 出 血 低 リ ス ク 症 例 に お け る ， D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 と 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト に 対 す る H2 受 容 体 拮 抗 薬 の 影 響
1 . は じ め に
抗 血 小 板 療 法 に お け る 上 部 消 化 管 出 血 の リ ス ク 因 子 は ，高 齢 ，ヘ リ コ バ ク タ ー ・ ピ ロ リ 感 染 ，ワ ル フ ァ リ ン ，ス テ ロ イ ド や N S AI D S の 併 用 ，消 化 性 潰 瘍 や 消 化 管 出 血 な ど の 上 部 消 化 管 イ ベ ン ト の 既 往 が あ る 。そ の 中 で 上 部 消 化 管 出 血 の 最 も 強 力 な リ ス ク 因 子 は 上 部 消 化 管 イ ベ ン ト の 既 往 で あ る
3 8 )。 そ の た め ， 上 部 消 化 管 出 血 イ ベ ン ト の 既 往 が あ る 症 例 に 対 し て は ， D A P T 施 行 中 の P P I 併 用 を 推 奨 し て い る
3 2 )。 最 近 ， P P I が 心 血 管 イ ベ ン ト の リ ス ク 因 子 か も し れ な い と の 報 告
3 9 )や ア ス ピ リ ン 服 用 症 例 に お け る P P I 併 用 が 心 血 管 イ ベ ン ト を 増 加 さ せ る と の 報 告 が あ る
4 0 )。 さ ら に ， P P I の 長 期 使 用 は H2 RA よ り も ，骨 折 ，肺 炎 や Clos tridium difficile に よ る 胃 腸 感 染 な ど の 有 害 事 象 の リ ス ク を 増 加 さ せ る と の 報 告 も あ る
4 1 )。 し た が っ て ， D AP T 施 行 全 症 例 に P P I を 投 与 す べ き か ど う か は 疑 問 で あ る 。
H2 RA は P P I よ り も 胃 酸 分 泌 抑 制 作 用 が 緩 や か で あ る
3 1 )が ， ア
ス ピ リ ン に 起 因 す る 胃 ・ 十 二 指 腸 潰 瘍 の 発 生 を 抑 制 す る
3 0 )。 さ ら
に ， シ メ チ ジ ン 以 外 の H2 R A で は CYP 2 C1 9 を 介 し た D AP T と の
相 互 作 用 は 報 告 さ れ て い な い 。第 2 章 の 結 果 か ら も ，H2 RA は 上 部
消 化 管 出 血 低 リ ス ク 症 例 に お い て ，D AP T に よ る 上 部 消 化 管 出 血 の
発 生 を 抑 制 す る こ と が 出 来 る か も し れ な い 。し か し な が ら ，我 々 の
知 る 限 り で は D A P T に 対 す る H2 R A の 影 響 と し て ， 上 部 消 化 管 出
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血 発 生 抑 制 効 果 や 心 血 管 イ ベ ン ト を 評 価 し た 報 告 が な か っ た た め ， 本 章 に て 研 究 を 行 っ た 。
2 . 方 法
2 . 1 対 象 症 例
上 部 消 化 管 出 血 低 リ ス ク 症 例 の 中 で ，D AP T 施 行 期 間 に 上 部 消 化
管 出 血 や 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト に 対 す る H2 RA の 影 響 を 調 査 す る た
め に ， 後 ろ 向 き コ ホ ー ト 研 究 を 行 っ た 。 2 0 0 7 年 4 月 か ら 2 0 11 年 3
月 に 湘 南 鎌 倉 総 合 病 院 と 葉 山 ハ ー ト セ ン タ ー に お い て ， D ES 留 置
術 を 施 行 さ れ た 11 6 6 症 例 を 調 査 対 象 と し た 。D ES 留 置 後 の D AP T
は 1 年 間 の ク ロ ピ ド グ レ ル 7 5 m g と ア ス ピ リ ン 1 0 0 m g の 維 持 用 量
で あ り ， 急 性 冠 症 候 群 や 緊 急 P CI の 場 合 は ア ス ピ リ ン 2 0 0 m g の 咀
嚼 と ク ロ ピ ド グ レ ル 3 0 0 m g を 投 与 し ，そ の 後 は 維 持 用 量 で あ っ た 。
除 外 基 準 は 上 部 消 化 管 イ ベ ン ト の 既 往 と P P I ，シ メ チ ジ ン ， N S AI D S ，
CO X2 阻 害 薬 ， ス テ ロ イ ド ， ワ ル フ ァ リ ン の 併 用 と し た 。 シ メ チ ジ
ン は H2 RA の 中 で CYP 2 C1 9 阻 害 作 用 が あ る た め ，シ メ チ ジ ン 使 用
症 例 は 除 外 と し た 。適 格 症 例 の う ち ，D AP T 期 間 中 に H2 RA が 処 方
さ れ た 症 例 を D A P T + H2 RA 群 ， 抗 潰 瘍 薬 が 処 方 さ れ て い な い 症 例
を D AP T 群 と し た 。 上 部 消 化 器 症 状 に て P CI 以 前 か ら H2 RA を 服
用 し て い た 症 例 も D AP T + H2 RA 群 に 含 め た 。 ま た ， シ ロ ス タ ゾ ー
ル や プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン ア ナ ロ グ の 抗 血 小 板 薬 お よ び ，一 般 用 医 薬
品 も 両 群 に お い て 除 外 項 目 と せ ず ， 最 終 的 に ， D AP T + H2 RA 群 は
2 9 6 例 ， D AP T 群 は 4 4 7 例 で あ っ た ( 図 7 ) 。
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2 . 2 評 価
D AP T 期 間 中 の 臨 床 評 価
D ES 留 置 後 か ら 1 年 間 の D AP T 期 間 中 の 患 者 の 臨 床 経 過 を 調 査 し た 。本 章 に て ， H2 RA が 上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 を 抑 制 さ せ る こ と が 可 能 で あ る か ，ま た ， H2 RA が 主 要 有 害 心 イ ベ ン ト 発 生 に 影 響 を 及 ぼ さ な い か と い う こ と の 2 項 目 を 評 価 し た 。上 部 消 化 管 出 血 は 進 行 性 の 貧 血 ， 吐 血 ， 下 血 が 認 め ら れ た 場 合 に 内 視 鏡 検 査 を 実 施 し ， 内 視 鏡 的 に 出 血 性 の 潰 瘍 を 確 認 で き た も の と 定 義 し た 。上 部 消 化 管 出 血 の 重 症 度 は T hro m b o l y si s I n My o ca rdi a l I nfa rct i o n の 基 準
1 1 )に 準 じ て 評 価 し た 。ま た ，下 部 消 化 管 出 血 の 発 生 も 上 部 消 化 管 出 血 と 同 様 の 定 義 に て 調 査 し た 。
主 要 有 害 心 イ ベ ン ト は 心 関 連 死 ，急 性 冠 症 候 群 ，ス テ ン ト 血 栓 症 ， 標 的 病 変 部 血 行 再 建 と 定 義 し た 。 ス テ ン ト 血 栓 症 は Aca de m i c Re se a r ch Co ns o rt i um de fi ni t i o n
1 2 )に 準 じ て 定 義 し た 。
本 章 の 研 究 は 疫 学 研 究 の 倫 理 指 針 に 従 い ，湘 南 鎌 倉 総 合 病 院 倫 理 委 員 会 に て 承 認 を 得 て 実 施 し た 。
2 . 3 統 計 解 析
2 群 の 患 者 背 景 の 比 較 に つ い て ， Ma nn -Whi t ne y U 検 定 ま た は χ
2検 定 を 用 い た 。累 積 上 部 消 化 管 出 血 非 発 生 率 や 累 積 主 要 有 害 心 イ ベ
ン ト 発 生 率 に つ い て は K a pl a n -Me i e r 生 存 曲 線 を 用 い ， l o g -ra nk
検 定 を 行 っ た 。 有 意 水 準 を 0 . 0 5 と 設 定 し ， コ ッ ク ス 比 例 ハ ザ ー ド
モ デ ル を 用 い て ， ハ ザ ー ド 比 お よ び 9 5 % 信 頼 区 間 （ co nfi de n ce
i nt e rv a l ： 以 下 ， C I ） を 算 出 し た 。 統 計 解 析 は S P S S v e r. 11 . 0 を 用
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い た 。
3 . 結 果
2 群 間 の 患 者 背 景 は ，心 筋 梗 塞 の 既 往 や 胃 粘 膜 保 護 薬 の 使 用 頻 度 以 外 は 差 が 認 め ら れ な か っ た （ 表 8 ）。 D AP T + H2 RA 群 で は シ ロ ス タ ゾ ー ル (n = 2 3 ) ， プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン ア ナ ロ グ ( n = 6 ) ， サ ル ポ グ レ ラ ー ト (n = 4 ) ，イ コ サ ペ ン タ エ ン 酸 (n = 2 ) が D AP T 以 外 の 抗 血 小 板 薬 と し て 使 用 さ れ ， D AP T 群 で は シ ロ ス タ ゾ ー ル (n = 2 9 ) ， プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン ア ナ ロ グ (n = 8 ) ， サ ル ポ グ レ ラ ー ト (n = 4 ) ， イ コ サ ペ ン タ エ ン 酸 (n = 2 ) が 使 用 さ れ て い た 。D AP T + H2 RA 群 で 使 用 さ れ て い た H2 RA は ラ ニ チ ジ ン (n = 2 1 8 , 7 3. 7 %) ， フ ァ モ チ ジ ン (n = 7 4 ) ， ラ フ チ ジ ン ( n = 3 ) ， ニ ザ チ ジ ン (n = 1 ) で あ り ， 用 量 に つ い て は 表 9 に 示 し た 。 平 均 追 跡 期 間 は 3 4 6 ± 9 0 日 で あ り ， 追 跡 期 間 に 5 7 症 例 が 追 跡 不 能 と な り ， 4 6 症 例 が D AP T を 1 年 以 内 に 中 止 し た 。 P P I は 消 化 管 出 血 ま た は 他 の 消 化 器 症 状 の た め に 3 2 症 例 に 使 用 さ れ ，中 途 打 ち 切 り 症 例 と し て 扱 っ た 。追 跡 期 間 中 に 発 生 し た 上 部 消 化 管 出 血 を 表 1 0 に 示 し た 。上 部 消 化 管 出 血 は D AP T + H2 RA 群 で 2 例 (0 . 7 %) ， D AP T 群 で 1 2 例 (2 . 7 %) に 出 現 し た 。 D AP T + H2 R A 群 は 累 積 上 部 消 化 管 出 血 非 発 生 率 が D A P T 群 よ り も 有 意 に 高 か っ た ( p
= 0 . 0 4 9 ) （ 図 8 ）。 累 積 上 部 消 化 管 出 血 非 発 生 率 は D AP T + H2 RA 群
で 9 9 . 3 % (9 5 % co nfi de nce i nt e rv a l [CI ], 9 8 . 3 %-1 0 0 %) ， D AP T 群 で
9 7 . 2 % (9 5 %CI , 95. 6 %-9 8 . 8 %) で あ っ た 。 コ ッ ク ス 比 例 ハ ザ ー ド モ
デ ル の 解 析 で は ， H2 R A が D AP T 期 間 中 の 上 部 消 化 管 出 血 の 発 生 抑
制 と し て ， 有 益 な 傾 向 が 見 ら れ た (H R 0 . 2 5 ; 9 5 % CI , 0 .0 6 -1 . 11 , p =
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