ゲフィチニブが奏効 した免疫組織化学的に
腺扁平上皮癌の特徴 を有する肺癌の1例
山梨 県立 中央病院 呼吸器 内科東 盛志 曽我美佑介 筒井俊晴 柿崎有美子 宮下義啓
要 旨:症 例 は77歳 男 性 。 左 鼠 径 部 リンパ 節 腫 脹 の た め 当院 外 科 紹 介 受 診 。 左 鼠 径 部 リン パ 節 生 検 よ りTTF-1陽 性 で肺 癌 の 転 移 が 疑 われ た 。 分 化 傾 向 の 乏 しい組 織 型 で あ っ た が 、 免 疫 組 織 化 学 的 に扁 平 上 皮 癌 成 分 と腺 癌 成 分 の 混 在 が 疑 わ れ た 。 全 身CTで 左 肺 下 葉 原 発 のcT4N3M1b(PLE,HEP,BRA,ADR,LYM,SKI,OTH)、stageIVと 診 断 。EGFR遺 伝 子 変 異 陽 性(exon21,L858R)で あ り、 ゲ フ ィチ ニ ブ を投 与 した と こ ろ 、 各 病 変 は 著 明 に 縮 小 した 。肺 腺 扁 平 上 皮 癌 で あ っ て もEGFR遺 伝 子 変 異 陽 性 で あれ ばEGFR-TKIが 奏 功 す る こ とが 知 られ て お り、扁 平 上 皮 癌 成 分 を含 む 組 織 型 で あ っ て もEGFR遺 伝 子 変 異 の 検 索 を行 うこ とは 妥 当 で あ る。 キ ー ワ ー ド:腺 扁 平 上 皮 癌 、EGFR遺 伝 子 変 異 、 ゲ フ ィ チ ニ ブ は じ め に EGFR遺 伝 子 変 異 陽 性 肺 癌 は 腺 癌 が 多 い が 、 腺 扁 平 上 皮 癌 、 未 分 化 腺 癌 で 大 細 胞 癌 と も み な され る よ うな 症 例 、 小 細 胞 癌(と く に 腺 癌 と のcombinedtype) な どで もEGFR変 異 は し ば し ば 検 出 さ れ て い る1)・2)。ま た 、EGFR遺 伝 子 変 異 陽 性 の 肺 腺 扁 平 上 皮 癌 に ゲ フ ィ チ ニ ブ や エ ル ロ チ ニ ブ が 奏 功 し た 例 は 多 数 報 告 さ れ て い る3)・4)。今 回 我 々 は 、 免 疫 組 織 化 学 的 に 腺 扁 平 上 皮 癌 の 特 徴 を 持 つ 肺 癌 に 対 して ゲ フ ィ チ ニ ブ が 奏 功 した 症 例 を 経 験 し、 文 献 的 考 察 を 加 え て 報 告 す る。 症 例 症 例:77歳 、 男 性 。 主 訴:腰 痛 。 既 往 歴:虫 垂 炎 、 日本 住 血 吸 虫 症 。 喫 煙 歴:10本/日 ×55年 。 粉 塵 曝 露 歴 な し。 家 族 歴:特 記 事 項 な し。 現 病 歴:X年6月 、 左 鼠 径 部 リ ン パ 節 腫 脹 の た め 当 院 外 科 紹 介 受 診 。 左 鼠 径 部 リ ン パ 節 生 検 で 肺 癌 の 転 移 が 疑 わ れ た 。 全 身CTで 左 肺 下 葉 原 発 のcT4N3Mlb、 stageIVと 診 断 。7.月 、加 療 目的 に 当科 入 院 した 。 入 院 時 現 症:身 長168cm、 体 重62.6kg、 体 温36。2度 、血 圧118/74mmHg、 心 拍 数95/分 ・整 、 呼 吸 数18!分 、SpO2(室 内 気)95%、 頚 静 脈 怒 張 な し。 呼 吸 音:左 呼 吸 音 低 下 、 正 常 肺 胞 呼 吸 音 心 音:整 、 雑 音 な し。 腹 部:平 坦 、 軟 、 圧 痛 な し、 心 窩 部 に 弾 性 軟 ・母 指 頭 大 の 腫 瘤 触 知 。 下 腿 浮 腫 な し。 神 経 学 的 異 常 所 見 な し。 入 院 時 検 査 所 見(表):肝 胆 道 系 酵 素 、 CRP、KL・6の 高 値 を 認 め た 。 腫 瘍 マ ー カ ー で は 、CEAは 正 常 で シ フ ラ 、SLX、 SCCが 高 値 で あ っ た 。表
入院時検査所見
Hematology WBC Neut. Lym. Eos. Hb Plt PT-INR APTT Fbg D-Dim I 1100/gi 11.8 45.7X104/g1 1.06 1.8 s(31.0 s) 636 mg/dl cn.3.4 gg/m1 78.0% 8.0% 8.0% Biochemistry TP Alb BUN Cr Na K Cl Ca AST ALT LDH T-Bill yGTP ALP 6.9 g/dl 2.5 g/dl 22.2 mg/dI 0.98 mg/dl 136.2 mEq/L 4.8 rEq/L 101.5 mEq/L 8.6 mg/di 42 IU/L 38 l U/L 415 IU/L 0.43 mg/dl 66 IU/L 324 lU/L Serology CRP 13.2 mg/dl KL-6 1200 U/m) SP-D 64.6 ng/ml Tumor marker CEA 1.9 ng/ml NSE 49.7 ng/ml ProGRP 52.9 pg/ml CYFRA 150 ng/ml SLX 67 U/ ml SCC 14.6 ng/ml 画 像 所 見:入 院1カ 月 前 のCTで は左 鼠 径 部 リンパ 節 の腫 脹 を認 め、 同部 位 の生 検 が 施 行 さ れ て い る(図1)。 図1入 院1カ 月 前 のCT 入 院 時 胸 部X線(図2)で は 、 外 科 初 診 時 よ り1カ 月 間 で 急 速 に 貯 留 した 左 胸 水 を 認 め た 。入 院 時 胸 腹 部CT(図3,4,5) で は 、左 肺 下 葉 原 発 と 考 え られ 、左 胸 水 、 胸 膜 播 種 、 両 側 鎖 骨 下 、 縦 隔 、 腹 部 大 動 脈 ∼ 左 腸 骨 動 脈 周 囲 、 腸 間 膜 内 な ど の 多 発 リン パ 節 転 移 、 複 数 の 肝 転 移 、 右 副 腎 転 移 、 左 腎 転 移 、 腰 椎L5左 後 方 の 筋 転 移 、 腹 部 正 中 の 皮 膚 転 移 、 右 頭 頂 葉 に 単 発 脳 転 移 を 認 め た 。 図2入 院 時胸 部X線 図3入 院 時CT縦 隔 リンパ節 転 移 図4入 院 時CT左 下 葉 原 発図5入 院 時CT腹 腔 リンパ節 転 移 入 院 後 経 過:左 鼠 径 部 リン パ 節 病 理(図 6)で は 、 分 化 傾 向 の 乏 しい 癌 で あ っ た が 、TTF・1は ほ ぼ び ま ん 性 に 陽 性 で 、肺 癌 の 可 能 性 が 高 い と 考 え た 。 扁 平 上 皮 マ ー カ ー で あ るCK14は 約20%に 陽 性、 p・63は 約 半 分 に 弱 陽 性 、p-40は 少 数 の 細 胞 に 陽 性 で あ り、 扁 平 上 皮 癌 成 分 の 混 在 が 疑 わ れ 、 最 終 診 断 は 腺 扁 平 上 皮 癌 や 低 分 化 腺 癌 と考 え た 。同 部 位 のEFGR遺 伝 子 変 異 検 査 を 施 行 した と こ ろ 、Exon21 のL858R変 異 が 陽 性 で あ っ た 。 図6左 鼠 径部 リンパ 節 の病 理 組 織 気 管 支 鏡 所 見 で は、 左 主気 管 支 の圧 排性 狭 窄 を認 め 、左B10よ りブ ラ シ細 胞 診 (図7)を 施行 した。 核 の くび れ や 大 小 不 同 な ど異 型 の強 い 腫 瘍細 胞 が多 数 出 現 し、結 合性 は 弱 く多 核 や 巨細 胞 を多 数認 め る分 化傾 向 の不 明 瞭 な腫 瘍 細 胞 で 、低 分 化 癌 と考 え た 。 7 図 左 下 葉原 発 の ブ ラ シ細 胞 診 また 、左 胸 水 の細 胞 診(図8)で はclass Vで 、 孤 立性 お よび 小 集 塊 で 多数 の腫 瘍 細 胞 が 出現 し、核 偏 在 性 や 乳頭 状 集 塊 な ど腺癌 を疑 う所 見 を多 く認 め た が 、核 中 心性 で細 胞 質 に層 状構 造 を認 め る扁 平 上 皮 癌 を 疑 う細 胞 も混 在 して い た。 図8左 胸 水 細 胞 診 以 上 よ り、EGFR遺 伝 子 変 異 陽 性 肺 癌 、 cT4N3Mlb、stageIVと 診 断 し、 左 癌 性 胸 水 を 適 宜 排 液 しな が ら 、 ゲ フ ィ チ ニ ブ を 開 始 した 。 開 始 後52日 目 にCT(図 9,10,11)で 評 価 した と こ ろ 、 各 病 変 は 著 明 に 縮 小 して い た 。
図9CT(治 療52日 目)縦 隔 リン パ 節 図10CT(治 療52日 目)左 下 葉 原 発 図11CT(治 療52日 目)腹 腔 リ ン パ 節 考 察 肺 腺 扁 平 上 皮 癌 は 腺 癌 成 分 と扁 平 上 皮 癌 成 分 を10%以 上 含 む も の を い い 、非 小 細 胞 肺 癌 の う ち 、0.4-4%を しめ る。 肺 腺 扁 平 上 皮 癌 の 術 後5年 生 存 率 は 約20% と報 告 さ れ て お り 、 腺 癌 や 扁 平 上 皮 癌 の 40%と 比 較 して 予 後 不 良 で あ る5),6)。 EGFR変 異 陽 性 肺 癌 は 組 織 学 的 に は 腺 癌 が 多 く 、 腺 癌 の 亜 系 別 に み る と、 細 気 管 支 肺 胞 上 皮 癌(BAC)の 成 分 を も つ 腺 癌 、TTF-1や サ ー フ ァ ク タ ン トを 発 現 し て い る よ う な 肺 癌 に 頻 度 が 高 い7)。 本 例 は そ の 典 型 像 とは 異 な る 組 織 像 を も ち 、 免 疫 組 織 化 学 的 に 腺 扁 平 上 皮 癌 が 疑 わ れ た 。 腺 癌 だ け で は な く 、 腺 扁 平 上 皮 癌 、 未 分 化 腺 癌 で 大 細 胞 癌 と も み な され る よ う な 症 例 、 小 細 胞 癌(と く に 腺 癌 と の combinedtype)な ど で もEGFR変 異 は しば し ば 検 出 され る。 腺 扁 平 上 皮 癌 に 限 っ て い え ばEGFR遺 伝 子 変 異 検 出 頻 度 は お よ そ10%程 度 とす る 報 告 が 多 く 、 exon19欠 失 変 異 が 多 い が 、 本 例 同 様 exon21変 異 例 の 報 告 も あ る8)。 EGFR遺 伝 子 変 異 陽 性 の 肺 腺 扁 平 上 皮 癌 に ゲ フ ィ チ ニ ブ や エ ル ロ チ ニ ブ が 奏 功 した 例 は 多 数 報 告 さ れ て お り、 予 後 不 良 と さ れ る腺 扁 平 上 皮 癌 に 奏 功 が 期 待 で き るEGFR-TKIを 確 実 に 使 用 す る た め に 、EGFR遺 伝 子 検 査 は 必 ず 行 う必 要 が あ る と 考 え る。 以 上 を ふ ま え て 、 日本 肺 癌 学 会 作 成 の EGFR遺 伝 子 変 異 検 査 の 手 引 き で は 、 と く に 小 さ な 生 検 や 細 胞 診 全 体 で は 、 腫 瘍 全 体 の 評 価 は で き て お らず 、 こ れ ら が 扁 平 上 皮 癌 や 小 細 胞 肺 癌 で あ っ て も EGFR検 査 を 施 行 す る こ と は 妥 当 で あ る と され る9)。 た だ し、EGFR遺 伝 子 変 異 陽 性 肺 癌 は 標 本 の 一 部 に 腺 癌 成 分 が あ る場 合 が ほ とん ど で あ り 、 外 科 切 除 標 本 で ど こ に も 腺 癌 成 分 が な い 扁 平 上 皮 癌 な ど で はEGFR変 異 が あ る こ と は ま ず な く適 応 か ら外 す こ と は 妥 当 で あ る 。 結 語 ゲ フ ィチ ニ ブ が奏 効 した 免疫 組 織 化 学 的 に腺 扁 平 上皮 癌 の特 徴 を有 す る肺 癌 の 1例 を経験 した。 小 さな生 検 や細 胞 診 な どで 扁 平 上皮 癌 の混 在 が 疑 わ れ た場 合 も
EGFR遺 伝 子 検 査 を施 行 す る こ とは妥 当 で あ る。
引 用 文 献
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