I．はじめに 中枢及び末梢神経系において，神経細胞の興 奮を伝える軸索は髄鞘（myelin）と呼ばれる多 重の密な細胞膜により被覆される有髄軸索と， 髄鞘を持たない無髄軸索に分けられる（図 1）。 この髄鞘は跳躍伝導と呼ばれる非常に早い神経 伝達に必須であり，また，中枢神経系において はオリゴデンドロサイト，末梢神経系において はシュワン細胞という異なるグリア細胞により 形成される1）。グリア細胞による軸索の被覆は 生物進化の比較的初期から存在するが，髄鞘は 脊椎動物に至って初めて形成されるようになっ たと考えられる2）。実際に無脊椎動物の神経系 を観察すると，グリア細胞は多数の軸索を一本 ずつ被覆しており，脊椎動物の無髄神経に類似 している3）。脊椎動物の中枢および末梢神経系 には，多くの有髄神経線維が存在しており，そ れらの有髄神経線維では軸索上の特定の領域に 細胞接着分子やイオンチャネルなどの膜関連蛋 白の集積が認められる4）。末梢神経系における シュワン細胞の発達は，軸索とシュワン細胞と の相互作用によって大きく影響を受ける。例え ば，シュワン細胞の髄鞘形成は軸索からのシグ ナルによって厳密にコントロールされている。 それに対して中枢神経系におけるオリゴデンド ロサイトによる髄鞘形成は比較的多くの要因に 影響され，内因性の制御も受けている5）。また， 最近の研究から髄鞘形成細胞が軸索の微小環境 や生存に影響を及ぼし，軸索のエネルギー代謝 に深く関わっていることが明らかになってき た6）。軸索の代謝へのグリア細胞の影響のメカ ニズムは，少なくとも部分的には，中枢神経系 と末梢神経系で共通しており，異なるグリア細 胞が被覆する軸索に対して同様の役割を果たし ている可能性が示唆される。この総説では，最 近明らかになってきた髄鞘形成細胞と軸索間に おける分子・代謝相互作用に焦点をあて，種々 の神経疾患におけるこうした相互作用の影響に ついて述べる。 ている。様々な軸索のシグナルが髄鞘形成細胞，特にシュワン細胞の分裂，分化，髄鞘の形成と維 持に関与している。同時に，髄鞘形成細胞はミトコンドリアの機能維持を含めた軸索の代謝を補助 することによって，軸索の発達と生存に必須の役割を果たしている。今後の遺伝工学の発達，動物 モデルや新たな培養系の開発によって髄鞘形成細胞と軸索の相互作用の分子メカニズムの更なる解 明がもたらされ，それらが神経疾患に対する新たな治療法の開発につながる可能性が高い。 キーワード 軸索，髄鞘，シュワン細胞，オリゴデンドロサイト，ミトコンドリア 〒 409-3898 山梨県中央市下河東 1110 番地 受付：2013 年 11 月 7 日 受理：2014 年 9 月 4 日
II．髄鞘形成細胞と軸索の接着による相互作用 末梢神経系の無髄神経線維において，シュワ ン細胞は髄鞘とその構成蛋白を欠き，複数の軸 索を一本ずつ被覆する Remak 束と呼ばれる構 造を形成する（図 1）。これらの細胞は髄鞘を 持つ細胞にあまり発現していない細胞接着分子 や細胞表面リセプターを発現している7）。細胞 接着分子である Ll や NCAM は Remak 束を構 成するシュワン細胞に豊富であるが，髄鞘の形 成に伴って発現が低下する。シュワン細胞の Ll 発現はシュワン細胞の接着と感覚神経軸索 の生存に必須である8）。NCAM は 120-180 kDa の糖蛋白質であり，軸索の伸長に関わってい る9）。無髄軸索とシュワン細胞の間の相互作用 は K+ 濃度など，軸索周囲の微小環境の維持と 修飾に深く関わっている可能性がある10）。 中枢および末梢神経系の有髄神経線維におい 図 1． 末梢神経線維の電子顕微鏡写真．（a）無髄神経線維においては，シュワン細胞 （Nu）が細い突起によって軸索（Ax）を一本ずつ被覆している．（b）一方，有 髄神経線維では単一のシュワン細胞（Nu）が一本の軸索（Ax）を被覆し，髄 鞘（My）を形成している．（c）有髄神経線維では隣り合う髄鞘の間隙に当た るランビエの絞輪（N）があり，絞輪部に隣接して傍絞輪部（PN）が存在する． 傍絞輪部の髄鞘形成細胞と軸索（Ax）の細胞膜の間には高電子密度の傍絞輪部 複合体が観察できる（矢頭）．スケールバー：500 nm．
ては隣り合う髄鞘の間隙に，非常に特化した「ラ ンビエ絞輪」という構造が形成される（図 2）。 この絞輪部では電位依存性 Na+ チャネルが軸 索の細胞膜上に集積している。そしてこれらの Na+チャネルの局所的な脱分極が跳躍伝導を 任っている。発達の過程においては，まず「ヘ ミノード」と呼ばれる片側のみの絞輪様構造が， 軸索を囲みはじめた髄鞘形成細胞の突起の長軸 方向端に形成され，Na+ チャネルや絞輪部の蛋 白はその最外側に位置するようになる。その後， 絞輪部の構成分子が髄鞘形成細胞の細胞端のヘ ミノードと共に移動していき，最終的に隣の髄 鞘形成細胞のヘミノードと共に成熟した絞輪部 構造を形成する。絞輪部は足場蛋白，及び接着 分子によって形成され，維持されていると考え られる（図 2）。例えば，膜結合細胞外基質で ある gliomedin はシュワン細胞によって産生さ れ，軸索細胞膜上の neurofascin186（NF186） や NrCAM といった接着分子と結合する。こ れらの分子が遺伝的に障害されると，絞輪の形 図 2． 髄鞘形成細胞と軸索の間の結合に関わる複合体．（a）神経細胞（Neuron）の髄鞘 （Myelin）に被覆された軸索（Axon）の一部を拡大する．有髄神経線維は，髄鞘の 間隙に相当する絞輪部（Node），隣接する傍絞輪部（Paranode），Juxtaparanode， そして絞輪間部（Internode）に分けられる．（b）絞輪部には Na+ チャネルや NrCAM，neurofascin 186（NF186）が存在し，末梢神経系においては Gliomedin， 中枢神経系においては Brevican と結合する．この複合体は Ankyrin G，β4 spectrin を介して，細胞骨格に連結されている．（c）傍絞輪部では Caspr と Contactin を含 む複合体が，髄鞘形成細胞の細胞膜ループ上の NF155 と結合し，また Protein4.1B を介してアクチン細胞骨格につなぎとめられている．（d）Juxtaparanode では K+ チャネル (Kv1.1/1.2) が軸索膜上に豊富に存在し，K+ チェネルは Tag-1，Caspr2 を 介してシュワン細胞膜と結合する．Caspr2 は Protein4.1B を介して軸索のアクチ ンを主体とする膜骨格に結合していると考えられている．
成と Na+ チャネルの集積が有意に障害された り，遅延したりすることから，この結合は絞輪 部形成の比較的早期において重要な役割を果た すと考えられる11）。 2 つの隣合う絞輪部の間，すわなち絞輪間部 の両端には傍絞輪部（paranode）と呼ばれる 軸索−グリア細胞間の結合を担う領域が存在 し，小分子の拡散を制限している（図 2）12,13）。 傍絞輪部では，ループ状に髄鞘形成細胞の細胞 膜が軸索膜に近接し，ループを形成する。そし てこのシュワン細胞膜のループは，電子顕微鏡 下で高電子密度構造として観察される septate-like 結合を介して軸索膜と連結している（図 1）。Septate-like 結 合 は 軸 索 − グ リ ア 間 の 接 着装置であり，傍絞輪部軸索細胞膜上に存在 する contactin と contactin associated protein 1 （Caspr 1）がその形成に必要である（図 2）。 Caspr1 は Protein4.1B を介して，軸索の細胞 骨格に連結されている。髄鞘形成細胞側の傍 絞輪部細胞膜は contactin や Caspr 1 と結合す る neurofascin155（NF155） を 含 ん で い る。 Caspr 1 欠損マウスや contactin 欠損マウスで は，傍絞輪部における septate-like 結合は欠損 するか異常をきたしており，神経伝達速度は遅 延し，絞輪部及び傍絞輪部にオルガネラの集積 が認められる14–16）。contactin 欠損マウスでは， 絞輪部の Na+ チャネルの集積はあまり影響を 受けないが，正常では傍絞輪部からは排除され る電位依存性 K+ チャネルが，傍絞輪部に拡散 する14,15）。従って，傍絞輪部の軸索−グリア細 胞の結合は神経伝達に重要な役割を果たしてお り，Na+ チャネルや K+ チャネルの有髄軸索に おける分布を空間的に隔てる「拡散防護壁」と して機能している。 Juxtaparanode は傍絞輪部に隣接する部位 であり，電位依存性 K+ チャネルが多く分布し ている（図 2）。Juxtaparanode 部では細胞膜 上 の Tag-1（Transient Axonal Glycoprotein-1/ contactin-2）が，Caspr2 と結合して複合体を形 成すると考えられている17,18）。Juxtaparanode 部に存在する K+ チャネルの絞輪部への拡散は この Tag1-Caspr2 複合体と傍絞輪部の septate-like 結合によって制限されていると考えられて いる14,18）。 髄鞘形成細胞と軸索の間に局在するその他の 膜関連蛋白も髄鞘形成細胞の振る舞いを制御 すると考えられている。例えばシュワン細胞 の Necl-4（nectin-like protein-4） は，Necl-1 に結合し，正常な髄鞘の形成に重要である19）。 軸索−シュワン細胞の接着における Par3 の局 在と p75NTR（neurotrophin 受容体）との相 互作用は髄鞘形成開始に重要であり，このこ とは neurotrophin がシュワン細胞の髄鞘形成 を制御しうることを示している20,21）。シュワ ン 細 胞 の 細 胞 接 着 分 子 で あ る N-cadherin は 髄鞘形成時に軸索−シュワン細胞の接着面に おいて Par3 と共局在し，上皮細胞で見られる ように Par3 の誘導に関わっていると考えられ る22）。N-cadherin，もしくは関連蛋白である β-catenin のシュワン細胞特異的な欠損マウス において髄鞘形成の遅延が見られることから， N-cadherin とβ-catenin はシュワン細胞の極性 の形成と髄鞘形成の時期の決定に関わっている と考えられる。 III．髄鞘形成細胞の振る舞いに影響する 軸索のシグナル 末梢神経系では，軸索からのシグナルが， 増殖，分化そして髄鞘の形成といったシュワ ン細胞の発達をコントロールする23）。軸索の neuregulin（NRG）はシグナル分子のファミ リーであり，チロシンキナーゼ受容体である ErbB と反応し，シュワン細胞の増殖，分化と 生存を制御している24,25）。NRG1 は少なくと も 15 のアイソフォームを持つが，膜結合型の Ⅲ型アイソフォームが髄鞘形成における軸索− シュワン細胞間のシグナル伝達において重要 である。Ⅲ型 NRG1 はシュワン細胞の ErbB2-ErbB3 受 容 体 複 合 体 に 結 合 し，PI3K/Akt， Erk1/2，Ca2+，FAK，Rac/Cdc42 などの関連す る複数のシグナル経路を介して髄鞘形成の開始
と軸索の径に合った髄鞘の厚みを決定してい る25）。Ⅲ型 NRG1 の発現量は髄鞘の存在と厚 みのみならず，Remak 束の形成にも影響して いる26,27）。 蛋白分解酵素は，NRG1-ErbB によるシグナ ル伝達に深く関わるとされている。例えば軸 索 のβ-secretase で あ る β-amyloid converting enzyme（BACE1） は 髄 鞘 形 成 と 関 連 し て い る28,29）。BACE-1 欠損マウスでは髄鞘形成や再 髄鞘化が障害されており，結果的に中枢・末梢 神経系における髄鞘は菲薄化しており，髄鞘関 連蛋白の発現量も減少している。BACE-1 欠損 マウスにおける髄鞘形成と再髄鞘化の障害は， NRG1 分子の切断が減少し，NRG1 と ErbB 受 容体との結合が抑制されるためと考えられてい る（図 3）28）。対照的に軸索のα-secretase であ る tumor necrosis factor-α-converting enzyme （TACE, ADAM17）の発現低下は髄鞘過形成や 異所性の髄鞘形成を引き起こす30）。この表現 型はⅢ型 NRG1 の過剰発現と類似することか ら，神経細胞のα-secretase はⅢ型 NRG1 を切 断し不活性化することを示唆している。以上 の結果は神経細胞に発現する蛋白分解酵素が NRG1 による髄鞘形成を促進することも抑制 することもありうるということを示している。 軸索における蛋白分解酵素を介するシグナル 伝達は髄鞘の維持にも必要である可能性があ る。シュワン細胞ではなく軸索におけるプリオ ン蛋白 PrPc の発現が，生体における髄鞘の維 持に必須である31）。興味深いことに，PrPc 欠 損による慢性脱髄性多発神経症は，PrPc の蛋 白分解産物によって防止される31）。軸索によ る髄鞘の維持の分子メカニズムは今だ不明な点 が多いが，こうした知見は成体発症の脱髄疾患 の病態生理を解明する上で重要な示唆に富むと 考えられる。 IV．髄鞘形成細胞と軸索の代謝の相互作用 脊椎動物の神経系において軸索を被覆する細 胞は髄鞘を形成し，跳躍伝導を担う特別な役割 を持っている。しかし髄鞘関連疾患において軸 索の変性が惹起されることから，これらの被覆 するグリア細胞が軸索の生存をサポートすると いう役割も担っていることが分かってきた32）。 例えば，多発性硬化症などの中枢神経系におけ る炎症性脱髄疾患においては進行性の軸索の喪 失が認められる33）。進行性の軸索変性はオリゴ 図 3． 軸索 – シュワン細胞間の Neuregulin（NRG）を介するシグナルの調節．（a）軸
索膜上のⅢ型 NRG1（NRG1-III）はβ-amyloid converting enzyme（BACE1）に よって切断される．（b）これにより，シュワン細胞膜上の ErbB2-ErbB3 受容体 複合体への結合が促進され，結果として髄鞘形成が促進される．
デンドロサイトを障害する白質ジストロフィー な ど の ヒ ト の 神 経 疾 患 に お い て も 認 め ら れ る24）。遺伝性の末梢神経疾患である Charcot-Marie-Tooth（CMT） 病 の I 型 は，peripheral myelin protein 22（PMP22）や myelin protein zero（MPZ; P0）などのシュワン細胞に発現し ている分子の変異によって引き起こされ，脱髄 を特徴とするが，軸索の変性と喪失も認められ る34,35）。軸索変性を惹起する髄鞘形成細胞の機 能障害は，髄鞘の形成や維持の異常とは独立し ていると考えられている。例えば中枢神経にお い て は，proteolipid protein（PLP） や 2’, 3’-Cyclic-nucleotide 3’-phosphodiesterase（CNP） の欠損といったオリゴデンドロサイトに特異的 な異常によって，髄鞘の形成は正常に行われる ものの，病的な進行性の軸索障害が引き起こさ れる36,37）。また末梢神経系においては MPZ の いくつかの変異が軸索障害型の CMT であるⅡ 型 CMT を発症することが知られている。Ⅱ型 CMT では軸索は障害されるが髄鞘は保たれる ことが特徴であり，そのため神経伝達速度や髄 鞘の形成は正常だが，軸索の喪失による感覚， 聴覚障害が進行する38）。Ⅱ型 CMT を起こす 遺伝子の多くは神経細胞に発現しているが，P0 は末梢神経の髄鞘を形成するシュワン細胞に多 く発現している。また髄鞘形成細胞に発現し ている myelin-associated glycoprotein（MAG） の欠損マウスでは，髄鞘形成は正常に行われる が，中枢及び末梢神経系において軸索径の減少 が認められる39,40）。 髄鞘関連疾患において，軸索の変性は永続的 な神経症状に寄与している24,33,34）。脱髄や髄鞘 の異形成に伴う軸索の障害と変性のメカニズム は未だに不明な部分が多いが，軸索の構造や代 謝に影響を及ぼすという髄鞘の役割と関連して いる可能性がある。髄鞘を形成しているグリア 細胞が軸索に及ぼす影響の一つは軸索の細胞 骨格の翻訳後修飾による軸索の径の増加であ る。軸索と髄鞘形成細胞の間の何らかのシグナ ルが軸索の径や軸索輸送を制御しているニュー ロフィラメント，微小管，細胞骨格関連蛋白の 翻訳後修飾を変化させると考えられる。髄鞘関 連蛋白 myelin basic protein（MBP）に変異を 持つ shiverer マウスではオリゴデンドロサイ トは変性せずに軸索の周囲を 2 ∼ 3 層覆うのみ であり，そのため軸索の細胞骨格は完全には 成熟せず，軸索の径は小さいままである41,42）。 shiverer マ ウ ス で 軸 索 の 径 が 小 さ い の は， neurofilament や微小管の間のスペースが狭い ためであり，これは MAG 欠損マウスの軸索に 類似している40）。しかし，shiverer 変異マウス では軸索変性はみられない。一方，shiverer マ ウスを PLP 欠損マウスと交配し，オリゴデン ドロサイトが PLP を欠損すると軸索変性が惹 起される。これらの結果から軸索の成熟が障害 されても，それ自体は軸索の変性や喪失につな がらないことが示唆される。 髄鞘の異常による進行性かつ末梢側優位の軸 索変性は，軸索のエネルギー代謝における適 応障害に関連している可能性がある。例えば， 長い軸索の細胞体近傍と遠位部はそのエネル ギーの産生と消費を考えた時に大きく異なる性 質をもつ可能性がある6）。神経細胞の Na+ /K+ ATPase は絞輪間の軸索細胞膜上の存在し，軸 索の ATP の大部分を消費して軸索内 Na+ と細 胞外 K+ を交換し，そのイオン勾配を保ってい る43,44）。このことは髄鞘に被覆された軸索の神 経伝達に係るエネルギー需要はランビエ絞輪部 のみに限局しないことを示唆している。こうし た概念は，ミトコンドリアの大部分が絞輪間部 に存在するという過去の報告とも合致するもの であり，またこのことから軸索の ATP は主に 絞輪間部で生成されると考えられる45,46）。ミト コンドリアは軸索における ATP の主な供給源 であるため，絞輪間部のミトコンドリアはエネ ルギー依存性である軸索の輸送の維持にも重要 と考えられる。 髄鞘疾患における病態生理においてミトコン ドリアの分布と機能の障害が関与する可能性が 考えられてきた47,48）。軸索の興奮伝達における 脱分極は電位依存性 Na+ チャネルに依存して いる。そして神経伝達の反復のためには Na+ /
K+ ATPase による軸索内 Na+と細胞外 K+ の 交換が必要である。絞輪部の軸索膜上に電位依 存性 Na+ チャネルを集積することで，跳躍伝 導に伴う神経伝達速度の上昇のみならず，そ のエネルギー消費も低減すると考えられてい る48）。脱髄後，Na+ チャネルは脱髄した軸索 膜上に瀰漫性に分布し，神経伝達を回復するが， Na+と K+ の交換に必要なエネルギー消費は増 加すると考えられる49）。それ故にヒトの脳組 織や動物の脱髄モデルにおいて，軸索のミトコ ンドリアのサイズが有髄軸索に比較して脱髄軸 索において増加することは，こうしたエネル ギー需要の増加に対する適応反応であると考え られる（図 4）50–54）。shiverer マウスや Plp1 突 然変異マウスのような髄鞘異形成モデルにおい ても，中枢神経系において軸索のミトコンドリ アの密度が増加する55,56）。以上の結果はミトコ ンドリア機能の変化や軸索の代謝が，髄鞘形成 細胞と軸索の相互作用に依存していることを示 唆している。 脱髄や髄鞘異形成に伴う軸索ミトコンドリ アの変化の分子メカニズムは不明な点が多い が，軸索ミトコンドリアの 2 つの集団の制御が 関係していると考えられる。軸索のミトコンド リアの多くは，単独もしくは複数の静止したミ トコンドリアの集団を形成し，成長円錐など 図 4． 脱髄軸索におけるエネルギー供給の不足による軸索変性．（a）脱髄軸索では 神経伝達に伴い Na+ チャネルを通って流入した Na+ を，Na+ /K+ ATPase を 介してエネルギー依存的に排出している．（b）十分なエネルギー産生が得ら れない場合，軸索内に蓄積した Na+ が Na+ /Ca2+交換体を介して排出され， Ca2+流入を惹起する．Ca2+流入による軸索内 Ca2+濃度の上昇は蛋白分解酵 素の活性化などを経て，軸索の変性を引き起こす．
の ATP 消費の高いと考えられる部位に比較的 豊富に存在する53,57,58）。移動性のミトコンドリ アは一般的に小さく，軸索内を前向もしくは逆 向性に輸送されている。脱髄は，軸索における 静止ミトコンドリアのサイズのみならず，輸送 の速度を増加させる53）。再髄鞘化に伴って静 止ミトコンドリアのサイズと輸送の速度は脱髄 前の状態に戻る。これらの制御において，軸索 内 Ca2+と輸送ミトコンドリアの停止に関わる 蛋白が重要な役割を果たしている可能性があ る。なぜなら局所的なミトコンドリアの動き の抑制は軸索における静止ミトコンドリアの サイズの増加につながるためである59,60）。その 機序として，脱髄に伴っての不十分な ATP 産 生，および軸索内の Na+ 増加と，Na+ /Ca2+交 換 体（NCX）を介した軸索内の Ca2+増 加 が 考えられる（図 4）48）。軸索の生存は炎症性細 胞による NO の産生によって障害される。NO は脱髄軸索内へ拡散し，ミトコンドリアによる ATP 産生を障害するため，軸索における Na+ と Ca2+の蓄積を介して軸索の変性を惹起しう る48）。したがって，炎症細胞による軸索障害 因子の放出は急性の軸索の切断と喪失を引き起 こすが，脱髄や髄鞘異形成に伴う軸索の変性は 月∼年の期間を要する慢性的なプロセスともな りうる33）。それ故に脱髄に伴う軸索の初期反 応は，軸索の機能を維持し，ミトコンドリアの 分布やふるまい，そしてライフサイクルを変化 させるものである可能性がある。 軸索のミトコンドリアは，限られた寿命をも ち，これは神経細胞の活動性のみならずミトコ ンドリアの動態にも依存していると考えられ る。従って，異常なミトコンドリアの動態は軸 索の機能や生存を障害すると考えられる57,58）。 末梢神経系における CMT においては，ミトコ ンドリアの動態に係る分子である mitofusin 2 （Mfn2）や Ganglioside induced differentiation
associated protein 1（GDAP1） が 一 部 の 原 因 遺伝子となっている。軸索のミトコンドリアの 大部分は細胞体で生まれ，軸索を末梢に向かっ て運ばれ，静止ミトコンドリアの分布する部位 に到達する。ここで新しいミトコンドリアは既 存の静止ミトコンドリアと融合する。機能不全 のミトコンドリアの一部は分裂により静止ミト コンドリアから除かれ，神経細胞体へと運ば れ，分解される57）。この軸索ミトコンドリア のライフサイクルは細胞体における転写と翻訳 に依存しており，従って軸索の末梢部分をエネ ルギー代謝の恒常性維持の上で脆弱にする要因 となっている可能性がある。このことは末梢神 経系においては四肢末梢から，また中枢神経系 の神経症や白質ジストロフィーにおいては長い 神経路から，進行性の軸索喪失が起こる理由に なると考えられる36,61,62）。 最近の研究から髄鞘を形成するグリア細胞が 乳酸などの軸索におけるエネルギー産生の基 質を供給している可能性が分かってきた6）。乳 酸の輸送を担う monocarboxylate transporter 1（MCT1）をオリゴデンドロサイト特異的に 欠損させると，中枢神経系における軸索の変性 が引き起こされる63,64）。このオリゴデンドロサ イト特異的な MCT1 欠損下における軸索の変 性は軸索への乳酸輸送の障害によって引き起こ されていると考えられる。軸索のミトコンドリ アが髄鞘に覆われている絞輪間部に多いという 所見は軸索ミトコンドリアのエネルギー基質が 髄鞘を形成しているグリア細胞から供給されて いるという概念を支持している45）。またこれ らの結果は，軸索機能・生存の維持に対する髄 鞘形成細胞の影響は，個々の絞輪間部に限局し ているという概念と矛盾しない40,65）。最近の研 究から，グルコース供給が限られる状態におい ては，シュワン細胞のグリコーゲンが有髄末梢 神経線維における軸索のエネルギー基質となる 可能性が指摘された66）。このモデルではシュ ワン細胞内においてグリコーゲンから生成され た乳酸が，軸索へと輸送され，ATP 産生と神 経の興奮性を維持していると考えられている。 MCT1 がこれらのシュワン細胞による乳酸の 輸送に関わっている可能性についてはさらなる 検討の必要があるが，これらの研究から乳酸の ようなエネルギー基質の輸送が髄鞘の軸索保護
機能の一つであると考えられる（図 5）。 解糖系は軸索の細胞質全体で機能していると 考えられる。しかし，細胞体で合成された解糖 系の酵素が遅い軸索輸送によって運ばれている とすれば，軸索における解糖系の効率は長さに 依存する可能性がある。このことは長い軸索 の末梢ほどミトコンドリアによるエネルギー 産生に依存する必要があることを示唆してお り，従ってグリア細胞によるエネルギー基質 の供給が長い神経路においては重要であると 考えられる6） 。しかし，最近，glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase（GAPDH） が 速 い軸索輸送によって運ばれる小胞上に存在し， こうした小胞上の解糖系酵素が速い軸索輸送 を維持するのに必要であることが示された67）。 Huntingtin や Rab2 あるいは解糖系酵素自身 の翻訳後修飾によって調節される解糖系酵素の 小胞への結合が神経疾患にどのように関与して いるかは，今後検討する必要がある67–69）。これ らの研究は，解糖によるエネルギー産生の調節 が長い軸索における軸索の変性と，エネルギー 代謝の障害に関わっている可能性を示唆して いる。 乳 酸 の 他 に も 多 く の 小 分 子 が 軸 索 と 髄 鞘 形 成 細 胞 の 間 を 両 方 向 性 に 伝 達 さ れ て い る 可能性がある。例えば，マウスにおいては， mitochondrial transcription factor A（Tfam） のシュワン細胞選択的な欠失によるミトコンド リアの代謝異常によって，ニューロパチーに類 似した病理学的所見を呈することが報告され， ニューロパチーがシュワン細胞のミトコンドリ アの障害から 2 次的に引き起こされることが示 唆された70）。シュワン細胞のミトコンドリア の障害が異常なストレス応答を引き起こし，そ の結果脂質代謝の変化が起こる71）。こうした シュワン細胞における脂質代謝の変化によって 髄鞘脂質成分の喪失が起こり，acylcarnitines という脂肪酸ベータ酸化の中間代謝産物が蓄積 し，シュワン細胞から放出されることで軸索の 変性が惹起されると考えられている。 同じ代謝産物が中枢神経系と末梢神経系の髄 鞘形成細胞において全く異なる役割を果たすこ ともある。中枢神経系においては Na+ 依存性 の活動電位をブロックすることはオリゴデンド ンビエ絞輪部において電位依存性 Na チャネルを通して Na の流入が起こ り，この Na+ は絞輪間部の Na+ / K+ ATPase を介してエネルギー依存的に排 出される必要がある．軸索のミトコンドリアは絞輪間部に多く存在し，その エネルギー産生のための基質は髄鞘形成細胞によって供給されていると考え られる．オリゴデンドロサイトや星状膠細胞によって産生された乳酸が（i）， monocarboxylate tranporter（MCT）を介して輸送され，軸索に取り込まれ（ii）， そして軸索内でミトコンドリアによるエネルギー産生の基質として利用されて いる可能性が高い（iii）．
ロサイトの増殖と髄鞘の形成を促進する72,73）。 中枢神経系における軸索の電気的活動は軸索 からの ATP 放出を促進し，アストロサイトに よるサイトカインの放出を介してオリゴデンド ロサイトによる髄鞘形成を促進すると考えられ ている74）。対照的に，末梢神経系においては， 軸索による ATP の放出が P2 受容体を介して シュワン細胞の分化と髄鞘形成を抑制すると考 えられている75）。 V．終わりに 最近の遺伝学的技術，遺伝子改変モデルおよ び髄鞘形成の培養系を用いた研究から，髄鞘を 形成する細胞と軸索の間の相互作用が，それら の振るまいと運命を決定づけることが明らかに なってきた。髄鞘形成細胞と軸索の間の相互作 用に係る分子の数は急速に増加しており，これ らによる複雑なシグナルネットワークの解明に は新たな動物モデルの開発や培養モデルによる 介入実験，イメージング技術の改良など，様々 なアプローチが必要と考えられる。髄鞘形成細 胞が軸索を保護するメカニズムの解明は，神経 系における発達，傷害及び再生における理解を 促進し，また神経疾患における新たな治療戦略 の開発につながるものと期待される。 引用文献
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