論文内容要旨
TheheterodimerictranscriptionfactorPEBP2/CBFiscompose〔lofaDNA-bindillg
subunit,Runxla且danon-DNA-bindingsubunit,PEBP2β/CBFβ.TheRunxlprotein
isdetecte(iexclusivelyinthenucleusofmostcellsandtissues,whereasPEBP2βis
locatedlnthecytoplasm.IaddressedthemechanismbywhichPEBP2βlocalizestothe
cytoplasmandfoundthatitisassociatedwithfilami11A,anactin-bindil/gprotein、
FilaminAretainsPEBP2βinthecy七〇plasm,therebyllinderingitseng・agemen七asa
Runxlpartller.工ntereactionwithfilaminAismediatedbyaregionwi嶺inPEBP2β
thatincludesamhloacidresidues68to93.Deletionofthisregionorrepressionof
filami11AenablesPEBP2βtotranslocateilltoUユenucleus.Basedontheseobservations,
工proposethatPEBP2βhastwodistinctdomail/s,allewlydefinedregulatorydomain
tha七interactswithfilaminAandthepreviouslyidentifiedRunx1-1)indingdomain.
一442一
審査結果の要旨
Runxl/PEBP2β転写因子はヒト急性骨髄性白血病の最多原因遺伝子であり,またマウス胎
仔AGM領域における成体型造血能の発生に必須の遺伝子であることから,白血病・血液学の
領域では最重要な転写因子の1つである。転写因子であるからにはその機能発揮の場が,標的で
ある遺伝子DNAの存在する細胞核であるのは自明であると思われがちであるが,実情がそうで
はないことは本転写因子にまつわる永らくのミステリーであった。つまりRunx1蛋白は内在性
であれ外来性に発現したものであれ,常に核に見出されるのに対し,そのパートナーである
PEBP2β蛋白は細胞質や核であったりと,その局在は一定しない。吉田尚美君提出の論文はこ
の謎を解明したものである。
即ち,細胞骨格蛋白であるフィラミンAが存在する場合にはPEBP2β蛋白は,その特定ドメ
インを介してフィラミンAに結合するので,細胞質に局在する。一方,フィラミンAが存在し
ない場合にはPEBP2β蛋白はRullx1蛋白とヘテロダイマーを形成し,核に局在して遺伝子発
現調節に関与しうるようになるのである。転写因子機能が細胞骨格により調節されうること,そ
のベースがPEBP2β蛋白内の新しいドメインによって担われていること等,新規性に富む知見
を得た訳であり,Runx1/PEBP2β研究の進展に大きく寄与した。また将来の白血病・血液学
研究の方向性をも左右するものとしても評価される。以上に基づき,本論文は学位論文に値し合
格と判断する。
よって、本論文は博士(医学)の学位論文として合格と認める。
一443一
