JAMA Apr 24;309(16): 年 6 月 25 日慈恵 ICU 勉強会レジデント 2 年宮崎雄介

(1)

JAMA. 2013 Apr 24;309(16):1704-‐13.

2013年6月25日

慈恵ICU勉強会

(2)

(3)

•  2000-‐2001年, 663,635人, Cohort study •  18歳以上、非心臓手術 •  入院2日以内よりβ遮断薬を投与した群とそれ以外で比較 •  RCRI スコア2点以上　　β遮断薬内服群で院内死亡率減少 •  RCRIスコア1点以下 –  高血圧症例を除く –  高リスク手術症例を除く　　β遮断薬投与群で院内死亡率増加 •  問題点 –  入院期間のみの評価 –  β遮断薬の種類が不明 –  手術日が不明

N Engl J Med 2005; 353: 349-‐61

(4)

•  23ヶ国、190施設、8351人の大規模RCT •  非心臓手術 •  Metoprolol vs placebo •  手術2-‐4時間前から投与開始 •  Primary endpoint（30日） –  心血管死亡, –  非致死的心筋梗塞 –  非致死的心停止 •  Metoprolol投与群で有意に高かったもの –  全死亡率 –  脳梗塞発症率 –  治療の必要な低血圧、徐脈 •  Metoprolol投与群で有意に低かったもの –  Primary endpoint –  心筋梗塞 •  問題点 –  Metoprolol 200mg/dayと高用量 –  手術2-‐4時間前からの急激な用量調節

Lancet. 2008; 371: 1839-‐47

(5)

• 術後

_30日

–  非致死的心筋梗塞 OR 0.65(95% CI, 0.54-‐0.79), NNT 63 –  心筋虚血 OR 0.36(95% CI, 0.26-‐0.50), NNT 16 –  全死亡率 OR 1.20(95% CI, 0.95-‐1.51) –  心血管死亡率 OR 1.15(95% CI, 0.85-‐1.56) –  心不全 OR 1.20(95% CI, 0.95-‐1.52) –  非致死的脳梗塞 OR 2.16(95% CI, 1.27-‐3.68), NNH 275 –  徐脈 OR 2.74(95% CI, 2.29-‐3.29), NNH 22 –  低血圧 OR 1.62(95% CI, 1.44-‐1.82), NNH 17 –  気管支攣縮 OR 0.98(95% CI, 0.56-‐1.72)

Lancet. 2008; 372: 1962-‐76

• POISE trialを含む33研究、12,306人

のメタ解析

• POISE　trialは8,351人と大きな比率を

しめたが、サブ解析で影響はないとさ

れた

• 左記結果より本研究では、非心臓手

術周術期に対してルーチンに

_β遮断薬

を予防的に投与することを指示しない

• ACCF/AHA guidelinesへの提言

周術期

β遮断薬投与の推奨度を下げ

なければならない

(6)

Circula5on. 2009; 120: 2123-‐2151

2007

2009

Class Ⅰ

継続投与

心筋虚血が判明している高心血管リスク症

例での血管外科手術

Class　Ⅱa

冠動脈疾患を有する血管外科手術

冠動脈疾患、心筋虚血が指摘されている血

管外科手術*

心疾患リスクを有する（虚血性心疾患、心不

全、脳血管疾患、糖尿病、腎不全のいずれ

かを１つ以上）血管外科手術

同左*

冠動脈疾患または心疾患リスクを有する中

リスク手術と血管外科手術

冠動脈疾患または心疾患リスクを有する中

リスク手術*

　

ACCF/AHAｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ　周術期β遮断薬

*用量調節（低血圧、徐脈に留意し滴定すること）

(7)

•  現状でわかっていないこと

– どのβ遮断薬を選択すべきか未確定であること

– いつからβ遮断薬を投与すべきか未確定であること

– どれくらいのβ遮断薬を投与すべきか未確定であること

•  今回の研究の意義

– 

Propensity-‐score matched analysisを行っていること

– 

β遮断薬の種類について言及されていること

– 入院中だけでなく、入院前からのβ遮断薬投与も含ま

(8)

(9)

•  対象

– 

VASQIP データベースより収集

–  期間：

2005年10月1日～2010年9月30日

–  非心臓手術患者

•  血管外科

•  一般外科、脳外、整形、胸部外科、泌尿器科、耳鼻咽喉科

– 

RCRIスコアでリスク評価

•  除外基準

– 

POD 0, POD 1に入院していない患者

– 

POD 0, POD 1の死亡

–  複数手術施行患者

–  術前90日間～術後30日間でのデータ紛失

(10)

• Outcome

– 

Primary outcome

•  術後

30日の全死亡率

– 

Secondary outcome

•  術後

30日のＱ波心筋梗塞

•  術後30日の心停止

–  脳梗塞発生率についても検討

(11)

• β遮断薬投薬状況

– 

VHA PBM-‐SHGデータベースより収集

– 

β遮断薬投与群：POD 0, 1にβ遮断薬が投与された患者

–  外来処方

•  入院前

90日、60日、30日、7日に処方されたβ遮断薬を調査

–  用量、期間は不明

– 

Atenolol, Carvedilol, Metoprolol tatrate, Metoprolol succinate,

Others

– 

β遮断薬を含む合剤は、β遮断薬として登録

–  術中の処方、電子カルテ以外での処方は把握できなかった

※VHA：Veterans Health Administra:on

(12)

Sta:s:cal analysis

•  後ろ向き観察研究

•  バイアス調整

– 

Propensity-‐score matched analysis

– 

landmark analysis

•  感度分析

– 

β遮断薬の短期投与・長期投与でのprimary and secondary

outcomeの比較

–  短期投与：手術7日前或いは30日前からの新規投与

–  長期投与：手術60日～90日前からの継続投与

(13)

Sta:s:cal analysis

•  ｔ検定

– 

RCRI6項目の組み合わせとβ遮断薬投与・非投与における

死亡率の相関

•  ロジスティック回帰モデル

– 

POD0,1でのmetoprololとatenololの継続、中断症例で、

primary outcome、血管手術vs非血管手術を評価

• _{Mantel-‐haenszel
χ}

2 _検定：

_{2群の相関}

•  両側検定、

_{p<0.05を有意差あり}

(14)

Propensity-‐score matched analysis

• _{Nonparsimonious
logis:c
regression
modelを用}

いて

propensity score(PS)を求めた

• _{PS
matching
(1:1)}

• _{Greedy
maching
algorithm
(a
caliper
width:
0.2)}

• _{2群間の全ての項目においてstandardized}

diﬀerenceを求め、統計学的妥当性を評価

J Thorac Cardiovasc Surg. 2007; 134: 1128-‐1135

(15)

(16)

• ini:al cohort

334,130人

•  除外項目該当患者数

_{-‐197,385人}

• _{ﬁnal
cohort}

_136,745人

• _{Propensity-‐score
matched
analysis}

(17)

【Full Cohort】 β遮断薬投与≫非投与 • 高齢者 • 白人 • 男性 • BMI • ASA ⅢⅣ • RCRI 各項目 • S-‐Cr • WBC count • 一般外科 • 血管外科 • 腹腔鏡下手術 • 血管内治療 • 手術時間 • 全身麻酔 β遮断薬投与≪非投与 • ASA ⅠⅡ • Hct • 脳神経外科 • 整形外科 • 耳鼻咽喉科 • 泌尿器科 • 緊急手術 • 脊麻、硬麻【Matched Cohort】 β遮断薬投与≫非投与 • うっ血性心不全 • 脳神経外科 • 整形外科 β遮断薬投与≪非投与 • 高リスク手術 • 一般外科 • 胸部外科 • 泌尿器科 • 腹腔鏡下手術

(18)

【_{Full
Cohort】} • β遮断薬投与患者数 55,138 人(40.3%) • β遮断薬投与患者の中で、手術90日以前より_{β遮断薬が投与されていた患者} 75.4% (95% CI, 75.0%-‐ 75.8%) • 手術90日前：β遮断薬非投与患者 13.6% (95% CI, 13.4%-‐ 13.8%) P<0.001 • 手術7日前でのβ遮断薬投与患者数 45,347 人(33.2%) • β遮断薬投与患者の中で、手術7日前より以前から_{β遮断薬の投与されていた患者：} 66.1 % • β遮断約投与患者の中で、手術7日前から新規に_{β遮断薬が投与された患者：2.4
%} • 外来 • Metoprolol tartrate 37.0% • Atenolol 26.9% • 入院 • Metoprolol tartrate iv 67.2% po 62.5% • Atenolol iv 0.2% po 24.4% 【_{Matched
Cohort】} • β遮断薬投与患者で多かった他薬物 • Insulin: 19.9% vs 18.3%, p <0.001

(19)

• PS matchingでそろえたはずの患者背景が検定

で

2群間に差があることについて

matchingに用いた全ての項目で2群のstandardized

diﬀerenceが10%以内に収まっていることが示された

よって、PS matchingとしては統計学的に妥当であったとし

ている

(20)

• _{β遮断薬投与患者の中で}

–  血管外科手術患者

66.7%(95% CI, 65.9%-‐67.5%)

–  非血管外科手術患者

37.4% (95% CI, 37.1%-‐37.6%)

RCRIが上昇すれば、

β遮断薬投与は増加する

• RCRI＝0

• 25.3% (95% CI, 24.9%-‐25.6%)

• RCRI≧4

• 71.3% (95% CI, 69.5%-‐73.2%)

• P<0.001

(21)

• _{30日全死亡率}

– 

1568 人

1.1 % (95% CI, 1.1 -‐ 1.2%)

– 

β遮断薬投与 1.4 % (95% CI, 1.3 -‐ 1.5%)

–  非投与

1.0 % (95% CI, 0.9 -‐ 1.1%)

– 

p < .001

(22)

• β遮断薬投与群では全死亡率が低い

rela:ve risk[RR] 0.73 (95% CI, 0.65-‐ 0.83)

NNT

241 (95% CI 173-‐ 397)

• RCRIスコア　2

• RR 0.63 (95% CI 0.5-‐0.8)

p<0.001

• NNT105 (95% CI 69-‐212)

• RCRIスコア　3

• RR 0.54 (95% CI 0.39-‐0.73)

p<0.001

• NNT41 (95% CI 28-‐80)

• RCRIスコア　4以上

• RR 0.40 (95% CI 0.25-‐0.73)

p<0.001

• NNT18 (95% CI 12-‐34)

(23)

•  血管外科手術患者では、

β遮断薬投与群、非投与群での、死亡率

に差はなかった

•  手術部位での死亡率

•  血管外科

1.6% (95% CI, 1.4 -‐ 1.8%)

•  非血管外科

1.1% (95% CI, 1.0 -‐ 1.2%)

• P < .001

(24)

• Secondary outcomes:

–  術後心合併症罹患率

0.9% (95% CI, 0.8 -‐ 0.9%)

•  β遮断薬投与 1.2 % (95% CI, 1.1 -‐ 1.3%) •  非投与 0.7 % (95% CI, 0.6 -‐ 0.7%) •  p < .001

–  術後心合併症は、その後の死亡率を増やす

•  571 deaths (47.7%) vs 997 deaths (0.7%) •  p < .001

•  Odds ra:o (OR) 123 (95% CI, 108 -‐ 140)

–  術後心合併症罹患者の内、β遮断薬投与群

の方が死亡率が低い

•  β遮断薬投与 OR 93 (95% CI, 78 -‐ 112) •  非投与 OR 161(95% CI, 133 -‐ 195) •  p < .001

(25)

• β遮断薬投与群では心合併症罹患率が低い

RR

0.67 (95% CI, 0.57-‐ 0.79)

NNT

339 (95% CI, 240 -‐ 582)

• RCRIスコアでみると　RCRIスコア2, 3 のみ心合併症罹患率が低い

– 

RCRIスコア　2

•  RR 0.60 (95% CI, 0.44 – 0.82) •  NNT 161 (95% CI, 100 -‐ 407) •  p < 0.001

– 

RCRIスコア　3

•  RR 0.61 (95% CI, 0.4 -‐ 0.92) •  NNT 90 (95% CI, 49 -‐ 500) •  p =0.022

(26)

•  血管外科手術患者では、β遮断薬投与群、非投与群での、心合併

症発生率に差はなし

•  手術部位での心合併症罹患率

–  血管外科

1.6% (95% CI, 1.4 -‐ 1.8%)

–  非血管外科

0.8% (95% CI, 0.7 -‐ 0.8%)

– 

p < .001

(27)

• 8,911 人(6.5%) ：術前にβ遮断薬の処方が中断されてい

た外来患者

–  外来での内服を継続した患者35,436人と比較した死亡率

• OR 1.6 (95% CI, 1.34-‐1.91), p<0.001

–  外来でも術前でも

β遮断薬が投与されなかった患者36,436人と

比較した死亡率

• OR 2.3 (95% CI, 1.93-‐2.70), p<0.001

–  外来でβ遮断薬が処方されていなかったが、周術期にβ遮断薬

が投与された患者

18,702人と比較した死亡率

• OR 1.15 (95% CI, 0.95-‐1.38), p=0.15

(28)

• Metoprolol vs Atenolol

–  死亡率は

Atenololで少ない

• En:re Cohort

OR 0.49 (95% CI, 0.38-‐0.63); p<0.001

• Propensity Matched Cohort OR 0.56 (95% CI, 0.41-‐0.76); p<0.001

–  投与中断例は、どちらでも死亡率の

ORは同等

– 

Metoprolol の投与中断症例の死亡率

•  血管外科手術

OR 1.66 (95% CI, 1.01-‐2.73); p<0.05

•  非血管外科手術

OR 1.78 (95% CI, 1.41-‐2.23); p<0.001

– 

Atenololの投与中断症例の死亡率

•  血管外科手術

OR1.34 (95% CI, 0.60-‐3.03); p<0.47

•  非血管外科手術

OR2.19 (95% CI, 1.50-‐3.19); p<0.001

• CVD, CHF, IHDは、Metoprolol投与群で有意に罹患率が高かっ

た

• RCRIの項目の組み合わせによって、β遮断薬投与群、非投与

群の間で、死亡率に差はなかった

CVD: cerebrovascular disease CHF: conges:ve heart failure IHD: ischemic heart disease

(29)

•  術後脳梗塞

–  罹患者　415人(0.3%)

• Full cohort

–  β遮断薬投与 0.45% (95% CI, 0.39%-‐0.50%) –  非投与 0.21% (95% CI, 0.17%-‐0.24%) –  p<0.001

• Matched cohort

–  β遮断薬投与 0.35% (95% CI, 0.29%-‐0.41%) –  非投与 0.32% (95% CI, 0.26%-‐0.38%) –  p=0.45

•  手術部位

–  Full cohort »  血管外科 1.05% (95% CI, 0.88%-‐1.22%) »  血管外科以外 0.22% (95% CI, 0.19%-‐0.25%) »  P<0.001 –  Matched cohort »  血管外科 0.28% (95% CI, 0.22%-‐0.33%) »  血管外科以外 0.22% (95% CI, 0.17%-‐0.28%) »  P=0.22

•  血管外科手術

–  β遮断薬投与 1.0% (95% CI, 0.7%-‐ 1.32%) –  非投与 1.1% (95% CI, 0.22%-‐0.33%) –  p=0.74

(30)

(31)

• β遮断薬投与は、非血管外科手術・RCRIスコア2点以

上の非心臓手術症例において、術後

30日全死亡率を

低下させる

•  術後に心合併症がおこった場合、 β遮断薬が投与され

(32)

•  血管外科症例においてのβ遮断薬投与群、非投与群での

差は見いだせなかったが、以下の点が原因であった可能

性がある

–  サブグループ解析であり、症例数が少ない

– 

ICU滞在の有無が不明

–  電カル以外での薬剤投与が不明

–  術中投与薬が不明

(33)

• β遮断薬の長期投与と短期投与について

–  これまでの報告

長期投与は、手術1週間前あるいは直後からの投与に比べ、有害事

象が少ない

–  本研究

術前30日以前より投与している症例は、長期投与と同様のprimary

and secondary outcomeを示す傾向を認めた

また、手術1週間前から新規に投与された症例は、2.4%と少なかった

(34)

• Metoprolol投与群ではAtenolol投与群より死亡率が

高かった

– 

AHA/ACCF guidelineに準じてMetoprolol投与群では、虚血性心疾

患、うっ血性心不全が多くリスクが高かったことが影響していた可

能性がある

• β遮断薬中断群で死亡率ﾘｽｸが約２倍であったが、こ

れまでの報告と同様であった

(35)

•  周術期β遮断薬と術後脳梗塞の因果関係は、POISE

trialに比べ顕著でなかった

–  術後脳梗塞発症率

• POISE trial

：0.7 %

•  本研究

：0.3 %

– 

β遮断薬投与開始時期、用量などが要因として考えられるが、本

研究では検討していない

–  本研究では、Metoprololの方がAtenololより術後脳梗塞発症率が

高かった

• Metoprolol投与群の方が、脳血管疾患の既往が多かった可能性がある

(36)

conclusion

•  周術期早期からのβ遮断薬投与

–  非血管外科手術かつ心血管リスクが高い患者において

•  術後30日の死亡率を低下させる

•  術後30日の心合併症発症率を低下させる

•  心血管ﾘｽｸが低～中等度の非心臓手術症例における他施設RCT

が、今後必要である

(37)

この論文を読んで

• β遮断薬投与、非投与2群間の患者背景に結果的に差が出てし

まったことは、今回の

PS matchingでは、RCTのように患者背景をそ

ろえることが出来ない、という

limita:onの1つと考えられる

•  術直前・術後に加えて、術前の

β遮断薬投与を含めた解析であり、

これまでの研究より現場に即していると思った

•  しかし選択すべき

β遮断薬、投与量の検討がまだされておらず、ま

た手術直近で新規に

β遮断薬を開始することを推奨する結果も得

られていない

•  そのため手術直前に出来ることは、長期投与されているβ遮断薬

を周術期も継続することに、現時点では制限されると思われる

•  今後、β遮断薬の種類・用量・投与時期についてのRCTや血管外科

症例における

β遮断薬のRCTがくまれると、実践で出来ることが増

えると思った

JAMA Apr 24;309(16): 年 6 月 25 日慈恵 ICU 勉強会レジデント 2 年宮崎雄介

JAMA. 2013 Apr 24;309(16):1704-­‐13.

2013年6月25日

慈恵ICU勉強会

N Engl J Med 2005; 353: 349-­‐61

Lancet. 2008; 371: 1839-­‐47

•

術後

30日

Lancet. 2008; 372: 1962-­‐76

•

POISE trialを含む33研究、12,306人

のメタ解析

•

POISE trialは8,351人と大きな比率を

しめたが、サブ解析で影響はないとさ

れた

• 左記結果より本研究では、非心臓手

術周術期に対してルーチンに

β遮断薬

を予防的に投与することを指示しない

•

ACCF/AHA guidelinesへの提言

周術期

β遮断薬投与の推奨度を下げ

なければならない

Circula5on. 2009; 120: 2123-­‐2151

2007

2009

Class Ⅰ

継続投与

継続投与

心筋虚血が判明している高心血管リスク症

例での血管外科手術

Class Ⅱa

冠動脈疾患を有する血管外科手術

冠動脈疾患、心筋虚血が指摘されている血

管外科手術*

心疾患リスクを有する（虚血性心疾患、心不

全、脳血管疾患、糖尿病、腎不全のいずれ

かを１つ以上）血管外科手術

同左*

冠動脈疾患または心疾患リスクを有する中

リスク手術と血管外科手術

冠動脈疾患または心疾患リスクを有する中

リスク手術*

ACCF/AHAｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ 周術期β遮断薬

*用量調節（低血圧、徐脈に留意し滴定すること）

• 現状でわかっていないこと

– どのβ遮断薬を選択すべきか未確定であること

– いつからβ遮断薬を投与すべきか未確定であること

– どれくらいのβ遮断薬を投与すべきか未確定であること

• 今回の研究の意義

–

Propensity-­‐score matched analysisを行っていること

–

β遮断薬の種類について言及されていること

– 入院中だけでなく、入院前からのβ遮断薬投与も含ま

• 対象

–

VASQIP データベースより収集

– 期間：

2005年10月1日～2010年9月30日

– 非心臓手術患者

• 血管外科

• 一般外科、脳外、整形、胸部外科、泌尿器科、耳鼻咽喉科

–

RCRIスコアでリスク評価

• 除外基準

–

POD 0, POD 1に入院していない患者

–

POD 0, POD 1の死亡

– 複数手術施行患者

– 術前90日間～術後30日間でのデータ紛失

•

Outcome

–

Primary outcome

• 術後

JAMA. 2013 Apr 24;309(16):1704-‐13.

N Engl J Med 2005; 353: 349-‐61

Lancet. 2008; 371: 1839-‐47

• 

_30日

Lancet. 2008; 372: 1962-‐76

• 

• 

POISE　trialは8,351人と大きな比率を

• 左記結果より本研究では、非心臓手

_β遮断薬

• 

Circula5on. 2009; 120: 2123-‐2151

Class　Ⅱa

ACCF/AHAｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ　周術期β遮断薬

•  現状でわかっていないこと

– どのβ遮断薬を選択すべきか未確定であること

– いつからβ遮断薬を投与すべきか未確定であること

– どれくらいのβ遮断薬を投与すべきか未確定であること

•  今回の研究の意義

– 

Propensity-‐score matched analysisを行っていること

– 

– 入院中だけでなく、入院前からのβ遮断薬投与も含ま

•  対象

– 

–  期間：

–  非心臓手術患者

•  血管外科

•  一般外科、脳外、整形、胸部外科、泌尿器科、耳鼻咽喉科

– 

•  除外基準

– 

– 

–  複数手術施行患者

–  術前90日間～術後30日間でのデータ紛失

• 

– 

•  術後

– 

•  術後

•  術後30日の心停止

–  脳梗塞発生率についても検討

• 

– 

VHA PBM-‐SHGデータベースより収集

– 

–  外来処方

•  入院前

–  用量、期間は不明

– 

– 

–  術中の処方、電子カルテ以外での処方は把握できなかった

•  後ろ向き観察研究

•  バイアス調整

– 

Propensity-‐score matched analysis

– 

•  感度分析

– 

–  短期投与：手術7日前或いは30日前からの新規投与

–  長期投与：手術60日～90日前からの継続投与

•  ｔ検定

– 

•  ロジスティック回帰モデル

– 

• 

_{Mantel-‐haenszel
χ}