家族性腫瘍 第 16 巻 第 1 号 2016 年
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I. はじめに
遺 伝 性 乳 が ん ・卵 巣 が ん （hereditary breast and ovarian cancer: HBOC）は，BRCA1/2遺伝子の変異を原 因とする常染色体優性疾患である．HBOC における乳がん および卵巣がんの生涯リスクはそれぞれ 50〜85%と 15〜 40%である1）．HBOC 関連乳がんはトリプルネガティブが 多く，HBOC 関連卵巣がんは高悪性度漿液性腺癌が多いと いう病理学的特徴も持っており，散発性のものより生物学 的悪性度が高い2）．また腫瘍が多発することもあり，有効性 の高い治療法があまり存在しなかった．しかし，BRCA遺伝 子変異を利用した PARP 阻害薬と呼ばれる作用機序の薬 剤が登場し，最近注目を集めている．
II. PARP 阻害剤の作用機序
ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（poly ADP-ribose polymerase: PARP）は，DNA 修復に関与する酵素である． PARP は DNA の一本鎖切断（single strand break: SSB） および二本鎖切断（double strand breaks: DSB）の双方の 修復に関わっており，SSB の修復は塩基除去修復（base excisionrepair: BER）によって，また DSB の修復は相同 組換え（homologous recombination: HR）によって行われ る3–5）．現在 PARP ファミリー分子は 17 種類知られてお り，細胞内に最も豊富に存在するのは PARP1 である．DNA 修復には PARP2 および PARP3 も機能する． PARP がBRCA遺伝子変異を持つ癌の治療標的として注 目されはじめたのは，2005 年の Farmer らの報告による6）． BRCA1 は相同組み換え開始時における一本鎖突出末端の 切り出しに関与し，BRCA2 は相同組換えを進行させる RAD51 フィラメントの形成に関与している7）．このように 二本鎖 DNA 修復に重要な役割を持つ BRCA1/2 が正常に 機能していない細胞において PARP を阻害すると，相同組 換えによる DNA 修復機構が働かず細胞は致死となる（図 1）． この PARP と BRCA1/2 のように 2 つの機構が同時に障 害 さ れ る こ と に よ る 細 胞 致 死 は 合 成 致 死 （synthetic lethality）と 呼 ば れ る ．し た が っ て ，PARP 阻 害 薬 が BRCA1/2遺伝子に変異を持つ遺伝性腫瘍症候群である HBOC に有効であると考えられた．III. PARP 阻害薬 olaparib の有効性
2014 年 12 月 ，米 国 食 品 医 薬 品 局 （Food and Drug Administration: FDA）により，初の PARP 阻害薬である olaparib が迅速承認を得た．これは Ledermann らの，265 症例の再発プラチナ感受性漿液性腺癌を対象とした第Ⅱ相 試験の結果に基づくものである．同氏らの報告によれば， olaparib 群とプラセボ群をランダム化比較した結果，無増 悪生存期間は前者が 11.2 カ月，後者が 4.3 カ月と olaparib 群のほうがBRCA変異陽性群において有意に改善した（p＜ 0.0001）．変異陰性群においても無増悪期間は改善したが， 差は変異陽性群よりも小さかった（p＝0.0075）8）．また 298 症例のBRCA遺伝子陽性プラチナ抵抗性卵巣癌について第 Ⅱ相試験を行った Kaufman らの報告では，olaparib 投与 による奏効率は 29.3%，安定率が 41.6%であった9）．有害 事象は軽度から中等度で，悪心嘔吐，疲労感，貧血などを■解 説
遺伝性乳がん・卵巣がんに対する分子標的薬
阪 埜 浩 司
＊遺伝性乳がん・卵巣がん（hereditary breast and ovarian cancer: HBOC）は乳がんと卵巣がんを高率に発症す る家族性腫瘍症候群である．HBOC の原因遺伝子としてBRCA1/2 の変異が同定されている．この BRCA 遺伝子変 異を利用した新規治療薬として，PARP（poly ADP-ribose polymerase）阻害薬が注目を集めている．2014 年に は PARP 阻害薬として初めて olaparib が FDA より承認された．現在，多くの PARP 阻害薬に関する臨床研究が進 行している．また近年，PARP 阻害薬は「BRCAness」と呼ばれる相同組換え欠損を有していれば，BRCA1/2 遺伝 子変異を持たない癌に対しても有効であることが示されてきた．この BRCAness を判定する指標としては HRD score が有用という報告もあり，PARP 阻害薬の適応拡大や，症例ごとに最適な治療を施すテーラーメイド医療への発展も 期待されている． キーワード：遺伝性乳がん・卵巣がん，BRCA，PARP 阻害剤，orapalib，BRCAness ＊ 慶應義塾大学医学部 産婦人科学教室 連絡先：阪埜浩司 〒160–8582 東京都新宿区信濃町 35 番地 2015 年 10 月 10 日受理 家族性腫瘍 第 16 巻 第 1 号（2016 年）p.23–27
阪埜：遺伝性乳がん・卵巣がんに対する分子標的薬
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含んでいる．なお Ledermann らと Kaufman らの試験にお ける olaparib 投与量は 400mg bid だが，投与量に関する第 Ⅱ相試験としては 400mg bid と 100mg bid の 2 群で比較 をした Audeh の報告および 200mg bid と 400mg bid の比 較を含む Kaye らの報告がある10,11）．これらの試験では 400mg bid 群においてより高い奏効率と全生存率の改善を 認めている． またBRCA1/2変異陽性の卵巣癌はプラチナ感受性が高 いと報告されている12,13）．この事実に肯定的な，プラチナ製 剤抵抗性と olaparib 感受性の関連を示す報告も存在する． Fong ら の 報 告 で はBRCA変 異 陽 性 の 卵 巣 癌 症 例 に olaparib 投与を行ったところ，奏効率がプラチナ感受性，プ ラチナ抵抗性，プラチナ不応性においてそれぞれ 69%， 45%，23%であった14）． さらに，olaparib の併用療法について研究が進んでいる． Liu らは，再発性プラチナ感受性卵巣癌に対する VEGF 阻 害薬 cediranib と olaparib の併用療法の効果を検証した． 90 例の再発卵巣癌に対する第Ⅱ相試験が行われた結果，無 増悪生存期間は併用した場合が 17.7 カ月，単剤の場合は 9.0 カ月となり olaparib 単剤よりも ceredinib との併用療 法のほうが有意に無増悪生存期間を改善（p＝0.005）した． 同時に奏効率においても olaparib 単剤の場合は 47.8%，併 用した場合は 79.6%となり，併用療法の方が有意に高かっ た（p＝0.002）15,16）．なお，cediranib は単剤療法において プラチナ感受性との関連が報告されている17）．興味深いこ とにBRCA変異の有無について分析すると，変異陰性症例 においては大幅な無増悪期間の改善がみられた（p＝0.006） のに対し，変異陽性症例では差が顕著ではなかった（p＝ 0.19）．有害事象は併用療法群において多くみられ，内容は 高血圧，疲労，下痢，悪心，頭痛などであった．Oza らの 再発性プラチナ感受性卵巣癌を対象とした報告では，TC 療法単独と olaparib 併用 TC 療法についての比較の結果， 併用した場合のほうが無増悪生存期間を有意に改善させた としている（p＝0.0012）18）．この効果はBRCA変異陽性例 でより顕著だった（p＝0.0015）．重度の有害事象は血球減 少と貧血で，併用療法群に多くみられた． 現在，SOLO-1，SOLO-2，SOLO-3 という 3 つの第Ⅲ 相試験が進められている．SOLO-1 と SOLO-2 ではそれ ぞれ初発性と再発性の卵巣癌に対する維持療法，SOLO-3 で は 再 発 卵 巣 癌 に 対 す る 標 準 治 療 と の 比 較 に よ っ て olaparib の効果が評価される19）．
IV. その他のPARP 阻害薬
PARP 阻害薬として有効な化学構造を持つとされる iniparib は，乳癌においてその利用が検討されてきた．乳 癌全体の 15%はトリプルネガティブ乳癌であり，そのお よ そ 10〜 15%がBRCA1 変 異 を 伴 っ て い る 20）． O’Shaughnessy らは 2011 年，転移性トリプルネガティ ブ乳がんに対し gemcitabine と carboplatin の二剤併用 療法に iniparib を加えることで，無増悪生存期間（p＝ 0.012）および全生存期間（p＝0.014）が有意に延長する ことを報告した21）．しかし同氏らの行った第Ⅲ相試験で は一転して，iniparib を追加することによる有意な生存 期 間 の延 長 を認 めなかった22）．現 在 では rucaparib， niraparib，veliparib，BMN-673（talazoparib）といった 様々な PARP 阻害薬の臨床研究が進められており23,24）， ト リ プ ル ネ ガ テ ィ ブ 乳 癌 に お い て は ，rucaparib と olaparib の効果が報告されている25）．また，特に BMN-673 は PARP と DNA の複合体をトラッピングする作用 が非常に高く，複合体を安定化させることにより DNA 損 傷を誘導し，olaparib や rucaparib よりも高い細胞増殖 抑制効果を有するとして期待されている26）． ᅗ1. PARP 㜼ᐖ⸆ࡼࡿྜᡂ⮴Ṛࡢᶵᵓ. ᮏ㙐DNA ಟ㔜せ࡞ᙺࢆᣢࡘ BRCA1/2 ࡀṇᖖᶵ⬟ࡋ࡚࠸࡞࠸⣽⬊࠾࠸ ࡚PARP ࢆ㜼ᐖࡍࡿࠊ┦ྠ⤌࠼ࡼࡿ DNA ಟᶵᵓࡀാ࡞࠸ࠋࡇࢀࡼࡾ⣽⬊ ࡣྜᡂ⮴Ṛ࡞ࡿࠋ 図 1. PARP 阻害薬による合成致死の機構二本鎖 DNA 修復に重要な役割を持つBRCA1/2 が正常に機能していない細胞においてPARP を 阻害すると、相同組換えによるDNA 修復機構が働かない．これにより細胞は合成致死となる．
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V. BRCAness との関連
BRCA1/2に変異がない野生型の癌においても，他の因 子の異常によって相同組換えによる DNA 修復機構が正常 に機能せず，結果としてBRCA1/2遺伝子変異に似た状態 となることがある．これらは「BRCAness」と呼ばれており， PARP 阻害による合成致死を引き起こすことが可能であ ると考えられる27）．したがって BRCAness が存在する症例 を適切に判定する必要性が生じるが，Abkevich らは卵巣癌 において homologous recombination deficiency（HRD） score が相同組換え欠損の指標として有用であるとしてい る28）．これはBRCA1/2遺伝子配列と一塩基多型の解析によって相同組み換え欠損の程度をスコア予測するものであ る．HRD score には HRD-loss of heterozygosity（LOH） score，HRD- telomeric allelic imbalance（TAI） score， HRD-large-scale state transition（LST） score の 3 種類が あり，これらはBRCA1/2遺伝子変異および乳癌と卵巣癌 におけるプラチナ感受性と関連することが知られている29）． また，前述した BRCA 遺伝子変異とプラチナ感受性の関連 と同様，BRCAness とプラチナ感受性の関連についても示 唆されている 30）．Andrea らの報告によると，HRD score は BRCA変異の有無を問わず相同組換え欠損の指標となる． 相同組換え欠損がある症例は cisplatin 感受性が高いとい う結果も出ており，HRD score はトリプルネガティブ乳癌 における cisplatin 感受性の指標になると報告している31）． トリプルネガティブ乳癌はプラチナ製剤に高い感受性を示 すと仮定されており，実際に Liu らはプラチナ製剤による 術前補助療法において，トリプルネガティブ乳癌は非トリ プルネガティブ乳癌と比べて寛解率が有意に高くなったと 報告している（p＜0.03）25）．
VI. PARP 阻害薬の耐性メカニズム
PARP 阻害薬の獲得耐性メカニズムとしては 3 つの機 序が考えられている．1 つは P-glycoprotein 1（P-gp）に よるものである32,33）．P-gp は 12 回膜貫通型 ABC トラン スポーターファミリーの 1 つであり，olaparib を輸送基質 とすることで細胞外に排出する．第 2 は，53BP1遺伝子の 変異による失活である34,35）．相同組換え修復の過程におい て，53BP1 は BRCA1 に抑制されている．BRCA1が変異 しているとこの抑制が機能せず相同組み換え欠損となる が，さらに 53BP1 も失活することで相同組換え修復機能 が正常化する．これによって合成致死が解消されるという ものである．第 3 の耐性メカニズムはBRCA2の復帰変異 （reverse mutation）である．これはBRCA2遺伝子変異に よって相同組換え欠損が生じていた細胞において新たなBRCA2遺伝子変異が生じることで相同組換え能が復元し， PARP 阻害剤に耐性を獲得するといったものである． BRCA2 変異をもつ細胞はプラチナ感受性が高いため，い ずれはプラチナ製剤に対しての耐性を獲得してしまう．こ の BRCA2 の復帰変異は BRCA2 陽性で cisplatin 耐性を 獲 得 し て い た 乳 癌 に お い て 知 ら れ て い た が ，同 時 に olaparib 耐性を持つ癌においても同様の機構で変異が起こ り，BRCA2 のリーディグフレームが回復することによっ て ，olaparib に 対 す る 耐 性 を 持 っ た 新 た な BRCA2 の isoform が生じることが判明した36–38）．
VII. おわりに
PARP 阻害薬はBRCA遺伝子変異を利用した作用機序 の薬剤である．HRD score の有用性が確立されれば，PARP 阻害薬が有効な症例やプラチナ感受性が高い症例が予測で きると考えられる．そしてそれは症例ごとに微妙に異なる 癌の性質を考慮して最適な治療法を提供するテーラーメイ ド医療につながる可能性がある．乳房や子宮の切除は，本 疾患においては若年者も発癌することを考えれば，患者に とって非常に大きな精神的侵襲となる．したがって PARP 阻害薬には耐性獲得などの課題もあるものの，今後 HBOC 治療の新たな主役となることが期待されている． 謝 辞 本論文の作成に協力頂いた大原義之先生，小川夕貴先生 に深謝します． 文 献1）Chen S, Parmigiani G: Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 1329–1333.
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Molecular Targeted Drugs against Hereditary Breast and Ovarian Cancer
Kouji Banno＊ ＊
Department of Obstetrics and Gynecology, Keio University School of Medicine
Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) is a familial neoplastic syndrome that frequently develops as both breast and ovarian cancer. Mutations of
BRCA1 and BRCA2 genes have been identified as the cause of HBOC. Poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors have attracted attention as novel therapeutic agents for cancers with BRCA mutation. In 2014, olaparib was approved by the FDA as the first PARP inhibitor, and many clinical studies of PARP inhibitors are in progress. With "BRCAness", a homologous recombination deficiency, PARP inhibitors have also recently been shown to be effective for cancer without BRCA1/2mutation. The HRD score has been proposed to be a useful indicator for BRCAness. These results suggest that PARP inhibitors are likely to extend the application range and efficacy of tailor-made treatment.
Key words : hereditary breast and ovarian cancer, BRCA, PARP inhibitor, olaparib, BRCAness
