iv
目次
第1章 タンパク質は生物学を知らない 1 1.1 プロローグ：キャンディー，ホコリ，生物学の統計物理. . . 1 1.1.1 キャンディー . . . 1 1.1.2 統計的に家を掃除しよう. . . 2 1.1.3 もっと真面目に説明すると. . . 3 1.2 本書での基本原理. . . 4 1.2.1 タンパク質は生物学を知らない . . . 4 1.2.2 自然は「平衡」など聞いたこともない. . . 4 1.2.3 エントロピーは簡単. . . 5 1.2.4 「3」はデータを視覚化できる魔法の数. . . 5 1.2.5 実験は「理論」から切り離せない . . . 5 1.3 本書について . . . 5 1.3.1 生体分子の統計物理とは何か . . . 5 1.3.2 この本に書かれていることと，書かれていないこと . . . 6 1.3.3 読者に期待されるバックグラウンド. . . 7 1.4 分子的なプロローグ：ブタンの1日の生活. . . 7 1.4.1 マヌケさによって模範例となる . . . 9 1.5 タンパク質にとって平衡とは？ . . . 9 1.5.1 分子間の平衡 . . . 10 1.5.2 分子内部の平衡 . . . 11 1.5.3 時間とポピュレーションに関する平 . . . 11 1.6 実験に関して一言. . . 12 1.7 動画を作る：分子動力学シミュレーションの基本 . . . 13 1.8 タンパク質の構造の基本. . . 15 1.8.1 タンパク質は折り畳む. . . 15 1.8.2 タンパク質の構造には階層性がある. . . 16 1.8.3 とりあえず知っておく必要のあるタンパク質の構造 . . . 16 1.8.4 アミノ酸. . . 16v 1.8.5 ペプチド平面 . . . 16 1.8.6 2つの主たる2面角はお互い独立ではない. . . 17 1.8.7 相関のために配置空間は縮小するが，計算が簡単になるほどではない . . . 18 1.8.8 別の模範的な例となる分子：アラニン・ジペプチド . . . 19 1.9 各章について . . . 19 第2章 すべての核心：確率論 21 2.1 はじめに. . . 21 2.1.1 モンティ・ホールの問題. . . 21 2.2 1次元分布の基本. . . 22 2.2.1 分布とは何か？ . . . 22 2.2.2 その関数も密度なのだ！. . . 25 2.2.3 ピークは1つではないかもしれない：多峰性 . . . 25 2.2.4 累積分布関数 . . . 25 2.2.5 平 . . . 27 2.2.6 サンプリングとサンプル. . . 28 2.2.7 増分の和の分布：畳み込み. . . 31 2.2.8 いくつかのありふれた分布の，物理的・数学的な起源. . . 33 2.2.9 変数変換. . . 35 2.3 揺らぎと誤差 . . . 35 2.3.1 分散と高次の「モーメント」 . . . 36 2.3.2 標準偏差は単峰分布のスケールを与える. . . 37 2.3.3 和の分散（畳み込み）. . . 37 2.3.4 拡散についてのノート. . . 38 2.3.5 分散を越えて：ゆがんだ分布と高次のモーメント . . . 39 2.3.6 誤差（分散ではない）. . . 40 2.3.7 信頼区間. . . 41 2.4 2次元：射影と相関. . . 41 2.4.1 射影または周辺化. . . 42 2.4.2 相関を言葉で表すと. . . 43 2.4.3 統計的独立性 . . . 43 2.4.4 線形の相関 . . . 44 2.4.5 もっと複雑な相関. . . 46 2.4.6 相関の物理的起源. . . 47 2.4.7 結合確率と条件付き確率. . . 48 2.4.8 時間的な相関 . . . 49 2.5 簡単な統計がモーター・タンパク質のメカニズムを明らかにするのに役立つ. . . 50 2.6 追加の問題：軌道の解析. . . 51
vi 第3章 簡単な系から大いに学ぼう：1次元での平衡統計力学 53 3.1 はじめに. . . 53 3.1.1 今後の方針 . . . 53 3.2 エネルギー地形は確率分布だ. . . 54 3.2.1 確率の概念を統計力学の言葉に翻訳する. . . 55 3.2.2 物理的なアンサンブルとダイナミクスとの関連 . . . 56 3.2.3 単純な状態と調和近似. . . 57 3.2.4 揺らぎに関するヒント：平 がもっとも確からしいわけではない . . . 59 3.3 配置ではなく，状態. . . 60 3.3.1 相対的なポピュレーション. . . 61 3.4 自由エネルギー：確率論を信じれば，常識にすぎない. . . 62 3.4.1 準備：相対的なポピュレーション . . . 62 3.4.2 ようやく，自由エネルギー. . . 64 3.4.3 もっと一般的な調和井戸. . . 64 3.5 エントロピー：それはただの名前である. . . 65 3.5.1 幅（の対数）としてのエントロピー：2つの長方形井戸 . . . 66 3.5.2 調和井戸の幅としてのエントロピー. . . 67 3.5.3 あの恐ろしいp ln pの公式 . . . 69 3.6 まとめ. . . 71 3.6.1 状態は最重要だからこそ，凝った名前の量がついてくる. . . 71 3.6.2 差が問題である . . . 71 3.7 簡単な系から物理的直観を得る . . . 72 3.7.1 温度依存性：タンパク質折り畳みの1次元モデル . . . 73 3.7.2 離散的なモデル . . . 74 3.7.3 1次元の多粒子系について. . . 75 3.8 ゆるい終わり方：適正な次元，運動エネルギー. . . 75 第4章 自然は分配関数を計算しない：基本的なダイナミクスと平衡 79 4.1 はじめに. . . 79 4.1.1 時間平 と配置平 は等価である . . . 80 4.1.2 余談：平衡は存在するのか？ . . . 81 4.2 ニュートンのダイナミクス：決定論的だが，予測できない. . . 81 4.2.1 確率的な（確率過程的な）ダイナミクスの描像 . . . 83 4.3 バリア越え：活性化過程. . . 83 4.3.1 バリア越えの簡単な予告編. . . 83 4.3.2 触媒はバリアを下げることでレートを加速する . . . 85 4.3.3 レートの分割 . . . 85 4.3.4 アレニウス因子に対する補足とその限界. . . 85
vii 4.4 流束の釣り合い：平衡の定義. . . 86 4.4.1 「詳細釣り合い」と平衡の，もっと正確な定義. . . 88 4.4.2 ダイナミクスによって平衡のポピュレーションが生じる. . . 88 4.4.3 基本的な微分方程式. . . 89 4.4.4 レートは時間的に一定か？ （進んだ話題）. . . 89 4.4.5 平衡は「自己治癒的」である . . . 90 4.5 再び，簡単な拡散. . . 91 4.5.1 拡散定数と，拡散における平方根の法則. . . 92 4.6 確率過程ダイナミクスについて追加：ランジュバン方程式. . . 93 4.6.1 強摩擦下での運動もしくは「ブラウン」運動とそのシミュレーション . . . 95 4.7 重要な道具：相関時間と相関関数 . . . 96 4.7.1 時間相関を定量化する：自己相関関数. . . 97 4.7.2 時間相関関数によって導かれるデータ解析. . . 98 4.7.3 相関時間はダイナミクスと平衡をつなぐのに役立つ . . . 98 4.8 すべてをまとめると. . . 99 4.9 いろいろな誤差：分子シミュレーションのダイナミクス. . . .100 4.10 ミニプロジェクト：2重井戸ダイナミクス . . . .101 第5章 分子は相関している！ 多次元の統計力学 103 5.1 はじめに. . . .103 5.1.1 1つの分子の中の多原子か，多くの分子の中の多原子か . . . .103 5.1.2 熱力学に向けて . . . .104 5.1.3 シミュレーションの理解に向けて . . . .104 5.2 3次元以上の系のための準備. . . .104 5.2.1 2次元における1個の原子. . . .104 5.2.2 2次元での2つの理想的な（相互作用しない）「原子」 . . . .106 5.2.3 2次元での2原子「分子」. . . .107 5.2.4 2次元で学ぶレッスン . . . .111 5.3 座標と力場. . . .111 5.3.1 デカルト座標 . . . .111 5.3.2 内部座標. . . .112 5.3.3 力場とは，ただのポテンシャル・エネルギー関数である. . . .113 5.3.4 内部座標のためのヤコビアン因子（進んだ話題） . . . .114 5.4 1個の分子の分配関数 . . . .116 5.4.1 厳密な計算をするには3つの原子でも多すぎる . . . .117 5.4.2 一般的な単分子の分配関数. . . .118 5.4.3 確率論と相関に戻る. . . .118 5.4.4 技術的な余談：縮退数. . . .119
viii 5.4.5 格子モデルは厳密に解ける場合がある. . . .121 5.5 多分子系. . . .122 5.5.1 同一分子の系に対する分配関数 . . . .122 5.5.2 理想系 定義から無相関. . . .123 5.5.3 非理想系. . . .123 5.6 自由エネルギーは，やはり確率を与える. . . .124 5.6.1 エントロピーは，やはり幅（体積）を表す. . . .125 5.6.2 状態を定義する . . . .125 5.6.3 離散化が意味するのは，やはり，S ∼ −p ln pである. . . .126 5.7 まとめ. . . .126 第6章 複雑さから単純さへ：平 力ポテンシャル(PMF) 127 6.1 はじめに：PMFはそこら中にある. . . .127 6.2 平 力ポテンシャルは自由エネルギーのようなものである. . . .128 6.2.1 PMFは射影と厳密に結びついている. . . .128 6.2.2 PMFに対する比例定数 . . . .130 6.2.3 PMFは，よいシミュレーションから簡単に計算できる. . . .131 6.3 PMFは反応レートや遷移状態を与えないかもしれない. . . .131 6.3.1 反応座標と呼ばれるものは存在するのか？. . . .132 6.4 動径分布関数 . . . .133 6.4.1 g(r)に対して何が期待されるか. . . .135 6.4.2 g(r)はシミュレーションから簡単に得られる . . . .135 6.4.3 PMFは「生の」ペアポテンシャルとは異なる. . . .137 6.4.4 g(r)から熱力学へ（ペアの系で）. . . .138 6.4.5 g(r)は実験的に測ることができる. . . .138 6.5 PMFは「知識ベースの」（統計的な）ポテンシャルにおいて基礎となる. . . .139 6.6 まとめ：PMFの意味，利用法，その限界. . . .139 第7章 「自由」エネルギーの何が自由なのか？ 本質的な熱力学 141 7.1 はじめに. . . .141 7.1.1 謝罪しよう．熱力学は重要である！. . . .141 7.2 統計熱力学：微分することができる？. . . .142 7.2.1 微分に関する簡単なまとめ. . . .142 7.2.2 1階微分を通じての平 とエントロピー . . . .143 7.2.3 2階微分からの揺らぎ . . . .144 7.2.4 比熱，エネルギーの揺らぎ，転移（折り畳みや非折り畳み）. . . .145 7.3 理想気体を大好きになる. . . .146 7.3.1 理想気体の自由エネルギーとエントロピー. . . .147
ix 7.3.2 理想気体の状態方程式. . . .147 7.4 退屈だが真：第一法則はエネルギーの保存則を表す . . . .148 7.4.1 第一法則を理想気体に適用する：一定体積で温度を上げる. . . .149 7.4.2 なぜ「自由」エネルギーと呼ばれるのか？ 理想気体からすべてが分か る. . . .150 7.5 G対F：他の自由エネルギーと，なぜそれらが重要なのか. . . .151 7.5.1 G，一定圧力，体積の揺らぎ 統計的な視点. . . .151 7.5.2 FではなくGを使うことが重要になる状況とは？ . . . .153 7.5.3 エンタルピーと，Gの熱力学的な定義. . . .155 7.5.4 別の微分の関係 FからPを得る . . . .156 7.5.5 まとめ：GとF . . . .157 7.5.6 化学ポテンシャルと揺らぐ粒子数 . . . .157 7.6 自由エネルギーとその微分のまとめ. . . .160 7.6.1 適切な自由エネルギーは条件に依る. . . .160 7.6.2 自由エネルギーは「状態関数」である. . . .160 7.6.3 自由エネルギーの1階微分から平 が得られる . . . .161 7.6.4 2階微分からは揺らぎ/感受率が得られる. . . .161 7.7 第二法則と（ときどき）自由エネルギー最小化. . . .161 7.7.1 速度論的な見方は役に立つ. . . .162 7.7.2 自発的な熱の流れとエントロピー . . . .162 7.7.3 自由エネルギーにとっての第二法則 ときどき最小化 . . . .164 7.7.4 タンパク質に対するPMFと自由エネルギーの最小化 注意せよ！ . . . .166 7.7.5 我が家にとっての第二法則：冷蔵庫はヒーターでもある. . . .167 7.7.6 まとめ：第二法則. . . .168 7.8 熱量測定：鍵となる熱力学的な技術. . . .169 7.8.1 比熱を積分すると，エンタルピーとエントロピーが得られる. . . .169 7.8.2 タンパク質の折り畳みに対する示差走査熱量測定 . . . .170 7.9 熱力学の必要最低限な本質. . . .170 7.10 この章で触れなかった重要なトピックス. . . .170 第8章 もっとも重要な分子：水の静電統計学 173 8.1 水の構造の基本 . . . .173 8.1.1 水の4面体構造は，電子軌道のためである. . . .173 8.1.2 水素結合. . . .174 8.1.3 氷. . . .174 8.1.4 水中でゆらぐ水素結合. . . .175 8.1.5 ヒドロニウム・イオン，プロトン，そして量子的な揺らぎ. . . .175 8.2 水分子は多くの結晶構造において構造的な要素である. . . .176
x 8.3 水のpHと酸塩基の考え方. . . .177 8.4 疎水効果. . . .178 8.4.1 タンパク質と膜構造における疎水性. . . .178 8.4.2 疎水効果の統計的もしくはエントロピー的な説明 . . . .178 8.5 水は強誘電体である. . . .180 8.5.1 誘電的な振る舞いの基礎. . . .180 8.5.2 誘電的な振る舞いは分極から生じる. . . .182 8.5.3 水は主に再配向によって分極する . . . .183 8.5.4 電荷は非極性の環境より，溶媒水を好む. . . .183 8.5.5 水中にあるタンパク質上の電荷=複雑！. . . .184 8.6 水中の電荷+塩=遮 （スクリーニング）. . . .185 8.6.1 静電的な系の統計力学（技術的） . . . .186 8.6.2 最初の近似：ポワソン・ボルツマン方程式. . . .187 8.6.3 2番目の近似：デバイ・ヒュッケル理論 . . . .188 8.6.4 DNA上のカウンターイオンの凝集. . . .189 8.7 溶解度について簡単に. . . .190 8.8 まとめ. . . .190 8.9 追加の問題：微分的な静電気学を理解する. . . .191 第9章 結合とアロステリーの基礎 193 9.1 結合の動的な見方：結合レートと解離レート. . . .193 9.1.1 時間に依存した結合：基本的な微分方程式. . . .195 9.2 マクロな平衡と結合定数. . . .196 9.2.1 Kdの解釈 . . . .197 9.2.2 結合の自由エネルギーΔGbind0 は参照状態に基づいている. . . .198 9.2.3 「一般的な」滴定実験によるKdの測定 . . . .198 9.2.4 等温滴定熱量計によってKdを測る . . . .199 9.2.5 レートの測定によってKdを測る . . . .200 9.3 結合の構造的・熱力学的な見方 . . . .200 9.3.1 結合の描像：「鍵と鍵穴」対「誘導適合」. . . .200 9.3.2 結合に影響を与える，さまざまな要因. . . .201 9.3.3 エントロピー・エンタルピーの補償. . . .203 9.4 相対的な親和性を理解する：ΔΔGと熱力学サイクル . . . .204 9.4.1 ΔΔGの符号は物理的な意味をもつ . . . .204 9.4.2 競合する結合の実験. . . .205 9.4.3 相対的な親和性に対する「錬金術」の計算. . . .206 9.5 ATPのような「燃料」へのエネルギー貯蔵. . . .207 9.6 統計力学による結合の直接的な記述. . . .209
xi 9.6.1 何が正しい分配関数か？. . . .209 9.7 アロステリーと協同性. . . .210 9.7.1 アロステリーの基本的な考え方 . . . .210 9.7.2 ヒル定数から協同性を定量化する . . . .212 9.7.3 アロステリーのさらなる解析：MWCモデルとKNFモデル. . . .214 9.8 基本的な酵素触媒反応. . . .216 9.8.1 定常状態の概念 . . . .217 9.8.2 ミカエリス・メンテンの「速度」 . . . .218 9.9 pHとpKa. . . .218 9.9.1 pH . . . .219 9.9.2 pKa. . . .219 9.10 まとめ. . . .220 第10章 構造変化の速度論とタンパク質の折り畳み 223 10.1 はじめに：ベイスン，基質，状態 . . . .223 10.1.1 速度論的なモデルを定義するために時間スケールを分離する. . . .224 10.2 多状態系の速度論的な解析. . . .226 10.2.1 2状態系を再び考える . . . .226 10.2.2 3状態系：1つの中間状態 . . . .230 10.2.3 中間状態がある場合の実効的なレート. . . .233 10.2.4 平行した経路があるときのレート. . . .236 10.2.5 非平衡の速度論はあるのか？ . . . .237 10.2.6 多状態で表される系の定式化 . . . .238 10.3 タンパク質の構造変化とアロステリックな変化 . . . .238 10.3.1 構造変化の「メカニズム」は何か？. . . .239 10.3.2 誘起される遷移と自発的な遷移 . . . .239 10.3.3 アロステリックな機構. . . .240 10.3.4 複数の経路 . . . .241 10.3.5 逐次処理性と偶然性. . . .242 10.4 タンパク質の折り畳み. . . .243 10.4.1 細胞の中でのタンパク質の折り畳み. . . .243 10.4.2 レヴィンソールのパラドックス . . . .244 10.4.3 折り畳みは構造変化の一種？ . . . .245 10.4.4 非折り畳み状態とは何か？ . . . .245 10.4.5 複数の経路，複数の中間状態 . . . .246 10.4.6 2状態の系，Φ値，シェブロン・プロット. . . .248 10.5 まとめ. . . .250
xii 第11章 アンサンブルのダイナミクス：軌道から拡散と速度論へ 253 11.1 はじめに：軌道とアンサンブルに戻る. . . .253 11.1.1 なぜ軌道のアンサンブルに注目すべきなのか . . . .254 11.1.2 遷移する軌道の分析. . . .254 11.1.3 ダイナミクスを記述するための3つの一般的な方法. . . .255 11.2 1次元のアンサンブル・ダイナミクス . . . .259 11.2.1 1次元軌道のエネルギーの導出：「作用」. . . .260 11.2.2 作用の物理的な解釈. . . .262 11.3 4つの重要な軌道アンサンブル. . . .263 11.3.1 初期状態を固定した非平衡の軌道アンサンブル . . . .263 11.3.2 定常状態にある非平衡の軌道アンサンブル. . . .264 11.3.3 平衡の軌道アンサンブル. . . .264 11.3.4 遷移経路のアンサンブル. . . .264 11.4 軌道のアンサンブルから観測量へ . . . .266 11.4.1 軌道のアンサンブルから配置空間の分布へ. . . .267 11.4.2 経路アンサンブルにある中間状態を見つける . . . .268 11.4.3 コミットメント確率と遷移状態の定義. . . .268 11.4.4 確率の流れ，もしくはカレント . . . .269 11.4.5 反応座標とは何か？. . . .269 11.4.6 軌道アンサンブルから速度論の反応レートへ . . . .270 11.4.7 軌道から得られるさらに一般的で動的な観測量 . . . .271 11.5 拡散とその先：発展する確率分布 . . . .271 11.5.1 軌道の確率から導かれる拡散 . . . .272 11.5.2 線形の地形での拡散. . . .273 11.5.3 拡散（微分）方程式. . . .274 11.5.4 任意の地形に対するフォッカー・プランクの描像またはスモルコフス キーの描像 . . . .276 11.5.5 履歴依存性の問題. . . .280 11.6 Jarzynski関係式と単分子現象. . . .280 11.6.1 熱力学第二法則の再考. . . .281 11.7 まとめ. . . .282 第12章 生体分子のシミュレーションを統計的な視点から 283 12.1 はじめに：考え方であって，マニュアルではない . . . .283 12.1.1 生物物理でシミュレーションは重要か？. . . .283 12.2 まずモデルを選ぼう：詳細なモデルか，簡易版か . . . .284 12.2.1 詳細な原子レベルのモデル . . . .285 12.2.2 粗視化と，それに関連したアイデア. . . .285
xiii 12.3 「基本的な」シミュレーションはダイナミクスを模倣する. . . .286 12.3.1 時間スケールの問題とサンプリングの問題. . . .287 12.3.2 エネルギー最小化vs.ダイナミクスまたはサンプリング . . . .290 12.4 メトロポリス・モンテカルロ法：基本的な方法とそのバリエーション . . . .291 12.4.1 単純なモンテカルロは動的になりうる. . . .291 12.4.2 一般的なメトロポリス・ヘイスティングスのアルゴリズム. . . .293 12.4.3 MCのバリエーション：レプリカ交換とその先 . . . .294 12.5 別の基本的な方法：再重み付け（リウェイティング）とそのバリエーション. . . . .296 12.5.1 再重み付けと焼き鈍し（アニーリング）. . . .296 12.5.2 ポリマー成長のアイデア. . . .297 12.5.3 「リサンプリング」法による重みの除去. . . .298 12.5.4 相関はダイナミクスがなくても生じる. . . .299 12.6 離散状態のシミュレーション . . . .299 12.7 どのように平衡系のシミュレーションの質を判断するか. . . .300 12.7.1 すべての重要な状態を訪れているか. . . .300 12.7.2 理想的なサンプリングが概念的な基準となる . . . .300 12.7.3 観測値と平 値の不確定性 . . . .300 12.7.4 全体のサンプリングの質. . . .301 12.8 自由エネルギーとPMFの計算 . . . .303 12.8.1 PMFの計算と配置の自由エネルギー計算 . . . .303 12.8.2 熱力学的な自由エネルギー差は全空間を含む . . . .304 12.8.3 ドラッグデザインの近似的な方法. . . .306 12.9 経路アンサンブル：軌道をサンプリングする. . . .307 12.9.1 経路をサンプリングするための3つの戦略 . . . .308 12.10 タンパク質の折り畳み：ダイナミクスと構造予測. . . .308 12.11 まとめ. . . .309 訳者あとがき 313 索引 316
