doi: 10.11412/jspho.53.448 2015 年 9 月 18 日受付，2016 年 9 月 8 日受理 * 別刷請求先：〒260-8677 千葉市中央区亥鼻 1-8-1 千葉大学医学部附属病院小児外科 光永哲也 E-mail: [email protected]
小児悪性固形腫瘍経験者のトランジションの現状：施設経験
光永哲也 *，齋藤 武，照井慶太，中田光政，小原由紀子，三瀬直子，川口雄之亮，吉田英生
千葉大学大学院医学研究院小児外科学Status of transition of care for pediatric malignant solid tumor survivors in a single
institute
Tetsuya Mitsunaga*, Takeshi Saito, Keita Terui, Mitsuyuki Nakata, Yukiko Ohara, Naoko Mise,
Yunosuke Kawaguchi, Hideo Yoshida
Department of Pediatric Surgery, Graduate School of Medicine, Chiba University
Abstract
Few reports refer to recent developments in the transition of pediatric malignant solid tumor survivors from pediatric to adult care. We investigated the long-term outcomes and challenges involved in this transition. The cases of 42 patients (21 male and 21 female subjects; age: ≥15 years) who visited our unit in 2004 were retrospectively reviewed. The courses of their treatment and care from 2004–2014 were reviewed. The diseases included neuroblastoma (11), Wilms tumor (10), germ cell tumor (6), hepatoblastoma (5), pancreatic tumor (5), and others (5). The follow-up levels and the number of patients for each level as per the Japanese guidelines were as follows: Level 1, 7; Level 2, 2; Level 3, 21; Level 4, 1; and Level 5, 11. Seventeen subjects were lost to follow-up, 11 transitioned to adult care, 9 contin-ued under pediatric care, and 5 completed the treatment. Thirteen of those lost to follow-up were classified under Levels 3, 4, and 5, requiring continuous care. Among those who had transitioned, 9 were classified under Level 5 and had complications including renal failure, cardiac failure, hypertension, and viral hepatitis, requiring special treatment in adult departments. Most subjects under pediatric care were classified under Level 3 with no late effects and required no special treatment in the adult departments. The transition of patients classified under Level 3, who have no complications, is not smooth, and the loss of medical records is possible. An early educa-tion program and an effective transieduca-tion system should be developed, especially for intermediate- to high-risk survivors.
Key words: malignant solid tumor, pediatric, transition, guidelines, follow up level
要 旨 小児悪性固形腫瘍経験者の成人診療科へのトランジションについての現状報告は少ない．外来転帰を調査し，現状と方策 について検討した．2004 年に当科を外来受診した 15 歳以上の悪性固形腫瘍経験者 42 例（男性 21 例，女性 21 例） を対象と し，2014 年までの 10 年間の診療経過を診療録より後方視的に検討した．疾患内訳は，神経芽腫 11 例，ウィルムス腫瘍 10 例，胚細胞腫瘍 6 例，肝芽腫 5 例，膵腫瘍 5 例，その他 5 例である．小児がん治療後の長期フォローアップガイドラインに 基づくフォローアップレベル （FL） は，FL1：7 例 （17%），FL2：2 例 （5%），FL3：21 例 （50%），FL4：1 例 （2%），FL5：11 例（26%）だった．外来転帰は，脱落 17 例（40%），トランジション 11 例（26%），継続診療中 9 例（21%），終診・その他 5 例（12%）だった．脱落症例のうち 13 例（76%）は FL3 以上で成人期以降も継続診療を行うことが望ましい症例だった． トランジションした症例のうち 9 例（82%）は FL5 であり，腎不全や心不全，高血圧，ウィルス性肝炎など成人診療科での 専門治療が必要な合併症を認めた．継続診療している症例の多くは FL3 以上であるが合併症がなく，成人診療科との接点が なかった．FL3 以上で合併症がない症例のトランジションは円滑とは言えず，診療情報が途絶する可能性がある．思春期以 降の患児にはトランジションを見据えた診療を行うべきであり，早期の移行教育と円滑な診療体制の構築が必要である． キーワード：悪性固形腫瘍，小児，トランジション，ガイドライン，フォローアップレベル
I．緒 言
我々の施設では，小児悪性固形腫瘍に対しては，手術か ら造血幹細胞移植を含む集学的治療まで小児外科が主診療 科として行ってきた歴史があり，また治療後患者のフォ ローアップも小児外科が担当してきた．小児悪性固形腫瘍 の治療成績が向上し，小児悪性固形腫瘍経験者（以下経験者） の多くが成人期を迎えるようになった．その多くは胸 部や腹部外科手術後であり，成人期以降も術後患者として の診療を要する．加えて急性リンパ性白血病をはじめとし た他の小児がんと同様，集学的治療が行われているために 晩期合併症のリスクが高く，その予防・治療や社会的問題 への支援の必要性からも長期のフォローアップを必要とす る1)．成人期以降の経験者の円滑な診療に向け，成人診療 科へのトランジションの重要性はますます高まっている． しかし現状についての報告は少ない．今回当科における経 験者の外来転帰を後方視的に調査することで，トランジ ションの現状と課題を把握し，今後の取り組みについて検 討した．
II．方 法
2004 年に千葉大学医学部附属病院小児外科を外来受診 した，15 歳以上の悪性固形腫瘍経験者 42 例（男性 21 例， 女性 21 例）を対象とした．2014 年までの 10 年間の診療経 過を診療録より追跡し，診療内容とトランジションへの対 応について後方視的に検討した．対象症例の追跡開始時 （2004 年） の年齢は 15 歳から 34 歳で，中央値は 25 歳だっ た．また診断時から追跡開始時までの期間は，3 年から 32 年で，中央値は 17 年だった．疾患内訳は，神経芽腫 11 例， ウィルムス腫瘍 10 例， 胚細胞腫瘍 6 例， 肝芽腫 5 例， 膵腫 瘍 5 例，褐色細胞腫 2 例，軟部肉腫 2 例，カルチノイド 1 例である．各症例のフォローアップレベル （FL） は小児 がん治療後の長期フォローアップガイドライン2)に基づい て評価し，FL1：一般的健康管理群，FL2：経過観察群， FL3：標準的フォローアップ群，FL4：強化フォローアッ プ群，FL5：要介入群に分類した．トランジションの成立 は，患者が当科からの診療情報提供によって成人診療科を 受診し，その後に主診療科が成人診療科となることで判断 した．III．結 果
対象症例の FL は，FL1 が 7 例 （17%），FL2 が 2 例 （5%）， FL3 が 21 例（50%），FL4 が 1 例（2%），FL5 が 11 例（26%） となった （表 1）．疾患別に見ると， 手術に加えて化学療法 や放射線治療が標準治療となっている神経芽腫，ウィルム ス腫瘍，胚細胞腫瘍，肝芽腫では大半の症例が FL3 以上 となっている．神経芽腫で FL2 の 2 例は，乳児で St. Jude 療法を行った症例である．FL1 の症例は，外科的切除が唯 一の有効な治療である膵腫瘍や褐色細胞腫などの長期生存 例が占めた． 対象症例の 2014 年における外来転帰は，途中で受診歴 がなくなってフォローアップより脱落したものが 17 例 （40%），成人診療科にトランジションしたものが 11 例 （26%），当科を主科として継続診療しているものが 9 例 表 1 症例の概略 （n=42） FL 1 （n=7） 2 （n=2） 3 （n=21） 4 （n=1） 5 （n=11） 年齢 * （中央値） 16–21 （18） 15–16 （16） 16–33 （20） 34 （34） 15–27 （21） 診断からの年数 ** （中央値） 3–7 （6） 14–15 （15） 13–27 （17） 32 （32） 6–32 （17） 性別 男 （n=21） 2 2 9 1 7 女 （n=21） 5 – 12 – 4 疾患 神経芽腫 （n=11） – 2 5 – 4 ウィルムス腫瘍 （n=10） – – 9 1 – 胚細胞腫瘍 （n=6） – – 3 – 3 肝芽腫 （n=5） – – 3 – 2 膵腫瘍 （n=5） 4 – – – 1 褐色細胞腫 （n=2） 2 – – – – 軟部肉腫 （n=2） – – 1 – 1 カルチノイド （n=1） 1 – – – – * 2004 年時の年齢，** 2004 年における診断時からの経過期間，FL=Follow-up Level 図 1 2014 年における外来転帰（21%），外来担当医が終診と判断したものが 4 例だった． その他の 1 例は海外転居によりフォローアップが一時中断 しているものである．FL ごとに見ると （図 1），FL3 の 21 例中 12 例（57%）はこの 10 年間で外来を脱落しており， トランジションしたものはわずか 3 例（14%）にとどまっ た．この脱落症例のうち 2 例において，1 例は骨盤内への 放射線治療後の直腸癌発症，もう 1 例はドキソルビシン心 筋症の発症を認め，受診先の医療機関より診療情報の照会 があった．一方 FL5 の 11 例では，トランジションしたと 判断できた症例が 8 例 （73%） と最も多かった． トランジション症例の詳細（表 2） を見ると，年齢的に は 20 代前半（中央値 22 歳） でトランジションしている． トランジション先診療科は多岐にわたるが，FL5 のものは 腎不全，心不全，高血圧，ウィルス性肝炎，側彎など成人 診療科での専門治療が必要な晩期合併症があり，この治療 のために主診療科が移行したケースが大半だった．複数の 合併症を持つ症例は，トランジション先の診療科がハブと なり，複数の診療科で併診されていた． なお，出産経験は FL1 の 2 例，FL3 の 5 例，FL5 の 1 例 の計 8 例が診療録で確認された．
IV．考 察
小児がん経験者の長期フォローアップの現状について は，北米の The Childhood Cancer Survivor Study （CCCS） に よれば 7 割近くが晩期合併症を念頭においた検診や診療を 受けていないと報告されている3)．本邦でも前田らは 6 割 の外来受診が途絶えており，その後の調査でこの内の 2 割 に何らかの健康問題が見られたとしている4,5)．今回の我々 の検討では，小児悪性固形腫瘍経験者のおよそ 4 割が外来 のフォローアップから脱落しており，これらの中には FL3 以上の症例が多く含まれていたことが明らかとなった．外 科手術のみの FL1 の症例，低リスクの化学療法を施行さ れた FL2 の症例に関しては，合併症がなければ終診・有 症時再診とすることは妥当である．しかし高リスクの化学 療法や放射線治療を施行された症例は，成人期以降もフォ ローを行うことが望ましい （FL3）， またはフォローを要す る （FL4, FL5）2)．我々のシリーズでも外来を脱落した後に 晩期合併症を発症し，他の医療機関から診療情報の照会が あったケースがあり，継続的な診療の必要性を再認識し た．なお，我々のシリーズでは FL4 の症例が 1 例のみで あった．これは，FL4 には放射線照射を含む自家血液細胞 移植併用大量化学療法をうけた症例がカテゴライズされる ため，長期生存例がそもそも少ないことと，治療関連晩期 合併症に対する治療のために FL5 となる症例が多いため と考えられた． 一方で，小児科医・小児外科医が小児科・小児外科外来 で成人患者を継続して診療することは様々な問題がある6)． 診療を安定的に継続するためには成人医療機関へのトラン ジションが必要条件となる．逆説的ではあるが，専門治療 が必要な合併症を持つ FL5 の症例は，その合併症の治療 のために成人診療科が主科となり，トランジションとなっ た症例が多い．しかし治療関連晩期合併症が顕在化してい ない FL3 の症例のトランジションは円滑とは言えず，そ のままでは外来を脱落して診療情報が途絶する可能性が高 いことが推察される．なお，本報告においては，トランジ ションの定義を，「患者が当科からの診療情報提供によっ て成人診療科を受診し，その後に主診療科が成人診療科 となること」とした．長期フォローアップは「小児がんの 治療歴を踏まえて原疾患や治療によって引き起こされる晩 期合併症を早期発見治療すること」が目的である．これに 基づけば，単純に成人診療科を受診して当該診療科が主 科となったということだけでは，長期フォローアップが十 分に行われるということにはならない．しかし，トランジ 表 2 トランジション症例 症例 FL 疾患 発症時 年齢 病期 放射線 治療 幹細胞 造血 移植 合併症 トラン ジション 年齢 トランジション 診療科 1 3 ウィルムス腫瘍 2 4 肺転移巣 50Gy 無 腸閉塞 21 他院内科 2 3 胚細胞腫瘍 8 1 無 無 子宮筋腫， 高血圧 25 当院婦人科 3 3 ウィルムス腫瘍 1 2 無 無 貧血 30 当院和漢診療科 4 5 神経芽腫 2 1 無 無 高血圧 17 他院内科 5 5 軟部肉腫 0 3 腫瘍 10Gy 無 側彎 17 他院整形外科 6 5 膵腫瘍 4 3 無 無 心不全， 高血圧 21 他院内科 7 5 神経芽腫 0 3 無 無 腎不全， 高血圧， HCV 22 当院腎臓内科 8 5 肝芽腫 1 2 無 無 HCV 22 当院消化器内科 9 5 神経芽腫 5 4 術中照射 10Gy 有 腹部大動脈閉塞， 側彎症， 射精障害 25 他院心臓血管外科 10 5 胚細胞腫瘍 15 4 無 無 腎不全 29 当院腎臓内科 11 5 肝芽腫 1 1 無 無 HCV 30 当院消化器内科ションの制度が確立されているとは言えない本邦において は，小児期の治療歴を把握している医療機関で日常診察が 受けられる状況があるということが最低限必要と考えてい る．専門医によるきめの細かいフォローアップが行われる ということが理想ではあるが，現実には困難なことも多 い．トランジションしたと判断した症例において，実際に どのレベルのフォローアップが行われているかについて は，今後さらなる検討が必要である． 小児がんの 4 割は造血器腫瘍であり，経験者のトランジ ションはその臓器特異性から血液内科もしくは成人内科が 担当することが多いと考えられる．しかし，全身化学療 法，造血細胞移植などの強力な治療の成長途上の未熟な体 への影響を考慮して，多臓器にわたる晩期合併症を診療す ることは小児血液腫瘍科医でも難しく，まして血液内科 医，一般内科医には高いハードルがあると考えられる．加 えて小児外科医が担当する小児悪性固形腫瘍は，発症部 位，臓器，腫瘍の生物学的性質に様々なものが混在し，ま た外科手術後として可能性のある合併症も多彩である．こ のためトランジションを考える際には，トランジション先 診療科をリストアップすることそのものにまず困難があ る．このため我々のシリーズでは，最低限のレベルであっ てもトランジションしたと判断できる症例はわずか 26% に留まっていた．小児悪性固形腫経験者のトランジション は，造血器腫瘍経験者のトランジションの難しさに加え， 小児期の外科手術後としての困難さが加わるため，個別の 対応が必要と考えられた． 小児悪性固形腫瘍経験者のトランジションを円滑に行 う上では，フォローアッププログラムの明確化，トランジ ション先となる医療機関の設定，そして患者と家族への教 育，関係する医療者の教育・意識改革がポイントとなる． 小児がんのフォローアッププログラムについては，米国小 児がん研究グループ （Children’s Oncology Group: COG）が 以前よりガイドラインを発表しており，2013 年にはその version 4 が公開されている7)．本邦でも 2013 年に JPLSG 長 期フォローアップ委員会より「小児がん治療後の長期フォ ローアップガイドライン」が発刊されている2)．この中で はフォローアップレベルの設定と疾患ごとのフォローアッ プ内容が提示されており，小児悪性固形腫瘍に関しても神 経芽腫，肝芽腫，胚細胞腫瘍などの項目が設定されてい る．フォローアッププログラムそのものについては，ほぼ 明確化されていると言える． 先天性心疾患は，単一臓器をターゲットとしたものでは あるが，比較的成功したトランジションモデルとされてい る．2002 年より公表されている成人先天性心疾患診療ガ イドライン8)では，拠点施設の開設や医師，看護師の養成， 診療情報の集約，保存についての目標を挙げている．小児 外科領域では田口らが，トランジションセンターを併設し たメディカルコンプレックス型の施設の整備を提唱してい る9)．国内のいくつかの施設では，実際に小児がん経験者 の長期フォローアップ外来が開設されている．施設の整備 や専門医，専門看護師の育成が充実すれば，様々な疾患背 景を持つ小児悪性固形腫瘍患者のトランジションも円滑に なると考えられるが，拠点施設や医療職を充足させること は容易ではない． これに対し，丸らは主に看護師が担う移行コーディネー ターが主治医，患者，成人診療科を橋渡しするモデルを提 唱している10)．この中には患者と家族の教育，小児医療従 事者，成人医療従事者に対する教育・意識改革も含まれて いる．本人が長期フォローアップの必要性を理解し，自立 して健康管理を行えるようになることが，成人以降の受診 行動に繋がるという視点からも，発達レベルに応じた患者 とその家族の教育とサポートを早期より開始することが重 要である．我々のシリーズでは，日常生活に支障をきたし ていない FL3 の外来脱落率が特に高かったため，今後ト ランジションに向けた教育が特に FL3 の経験者に必要で ある．今回の検討の対象となったのは，主に 1980 年～ 1990 年代に治療が行われた症例である．当時は小児悪性 固形腫瘍の治療成績が決して良いとは言えず，治療終了後 のフォローアップも再発の有無の精査や外科的合併症の治 療が主であった．長期生存を得ることが目標であり，晩期 合併症への対応や，トランジションを見据えたサポートが 行われていたとは言い難い．患者と家族への情報提供，教 育も不十分なものであり，患者本人が長期フォローアップ の目的と必要性を理解していない例が多かったと推察され る．このことが，患者が親の庇護を離れたあとの受療行動 に繋がらず，外来を脱落する要因の一つとなったと考えて いる． 米国では，2002 年に米国小児科学会，米国家庭医療学 会，米国内科学会の 3 学会が共同で声明を発表し，トラン ジションに積極的に取り組んでいく姿勢を示した11)．また Got Transition と呼ばれる公的な情報センターが設立されて おり，トランジションそのものが事業として推進されてい る．本邦では日本小児科学会が 2013 年に「小児期発症疾 患を有する患者の移行期医療に関する提言」を学会レベル として初めて発表した12)．また日本小児外科学会でも 2013 年にトランジション検討委員会が発足し，外科学会などの 他学会に対する働きかけを試みつつある．社会としてト ランジションに取り組むという機運が高まりつつある中， 小児悪性固形腫瘍経験者に対しても多様なニーズに合わせ た適切なトランジションケアが受けられる教育体制，診療 体制の構築が求められる． 本論文の要旨は第 57 回日本小児血液・がん学会で発表 した．
この論文について申告すべき利益相反状態はない． 文 献 1) 金子道夫：【小児外科疾患術後患者の長期予後 成人期に おける諸問題】小児悪性固形腫瘍．日本外科学会雑誌 110: 203–206, 2009. 2) JPLSG 長期フォローアップ委員会長期フォローアップガ イドライン作成ワーキンググループ編：小児がん治療後 の長期フォローアップガイドライン，初版 医薬ジャー ナル社 東京 2013.
3) Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al: Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 355: 1572–1582, 2006. 4) 前田尚子，堀部敬三，加藤剛二，他：受診が途絶えた小 児がん経験者の晩期合併症（第 2 報）．日本小児科学会雑 誌 117: 1428–1435, 2013. 5) 前田尚子，加藤剛二，小島勢二，他：小児がん経験者の 長期フォローアップの現状：受診が途絶えた小児がん経 験者へのアプローチ．小児がん 46: 324–330, 2009. 6) 湯坐有希：【がんサーバイバーの諸問題（長期）】小児が んサバイバーに対する長期フォローアップ 晩期合併症 対策， 移行医療の側面から．癌と化学療法 41: 15–19, 2014.
7) Children’s Oncology Group: Long-term Follow-up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers, version 4.0. http://www.survivorshipguidelines.org/ pdf/LTFUGuidelines_40.pdf（引用：2015 年 9 月 1 日） 8) 日本循環器学会編：成人先天性心疾患診療ガイドライン， 2011年改訂版．http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2011_ niwa_h.pdf（引用：2015 年 9 月 1 日） 9) 田口智章，前田貢作，仁尾正記：【小児科から内科への シームレスな診療をめざして】小児外科から成人内科へ の移行（トランジション）．診断と治療 101: 1785–1791, 2013. 10) 丸光惠，飯島佳織：小児医療から成人医療への移行に関 する国内外の取組み―アメリカの動向を中心に．診断と 治療 101: 1793–1802, 2013．
11) American Academy of Pediatrics, American Academy of Family Physicians, American College of Physicians-American Society of Internal Medicine: A consensus statement on health care transitions for young adults with special health care needs. Pediatrics 110: 1304–1306, 2002.
12) 日本小児科学会移行期の患者に関するワーキンググルー プ編：小児期発症疾患を有する患者の移行期医療に関す る提言．http://www.jpeds.or.jp/uploads/files/ikouki2013_12.pdf （引用：2015 年 9 月 1 日）
