特集 インクレチンをめぐる新知見
4．GLP-1 受容体作動薬による糖尿病治療
宮川潤一郎
美内 雅之
難波 光義
はじめに
経口摂取により食物が消化管内に流入すると，ブド ウ糖や脂質等の刺激により消化管から膵 b 細胞のイ ンスリン分泌を促進する因子が放出されることが古く から知られており，そのような作用を有する因子をイ ンクレチン(incretin)と称している．その後，インク レチンの本態が消化管吸収上皮細胞の間に点在する内 分泌細胞である K 細胞および L 細胞がそれぞれ産生 する消化管ホルモン GIP(glucose-dependent insulino-tropic polypeptide)および GLP-1(glucagon-like pep-tide-1)であることが明らかにされ，糖尿病治療への 応用が模索されてきた． し か し，両 ホ ル モ ン と も 蛋 白 分 解 酵 素 の 一 種， DPP4(dipeptidyl peptidase 4，T リンパ球抗原として CD-26 とも呼ばれる)により速やかに分解されて血中 半減期が極めて短いため，そのままの形では薬剤とし ての臨床応用は不可能であった．最近，血中半減期の 長い GLP-1 受容体作動薬が相次いで開発され，いわ ゆる｢インクレチン効果｣による血糖改善作用以外にも 有用と考えられる複数の薬理作用を有することから新 たな糖尿病薬として注目されている．一方，DPP4 を 阻害することにより内因性 GLP-1 濃度を増加させる DPP4 阻害薬も開発され，GLP-1 enhancer として治 療効果が期待されている．両者による糖尿病治療はイ ンクレチン関連糖尿病治療(incretin-based therapy for diabetes)といわれるが，本稿では GLP-1 受容体 作動薬の現状について概説する．GLP-1 受容体作動薬の種類と開発状況
GLP-1 受容体作動薬は文献等により検索可能な範 囲で 10 種類近く存在し，投与経路は皮下注射である が，経鼻粘膜，経肺投与製剤の開発も試みられている (Table)．エ ク セ ナ チ ド (exenatide＝exendin-4, Byetta®)はすでに 2 型糖尿病に対する治療薬として 米国で市販されており，リラグルチド(liraglutide)と ともに，治験ないし臨床成績の報告は最も多い．エク セナチドはわが国においても申請予定であり，リラグ ルチドは申請中である．これらの GLP-1 受容体作動 薬は，GLP-1 そのものの単回投与や持続皮下投与に よる検討などにより明らかにされたマルチポテンシャ ルな生理活性ないし薬理作用を同様に発揮しうると考 えられており，実際，GLP-1 受容体作動薬において も多くの作用が証明されているが，血中半減期や構造 の違いにより薬効に微妙な差が出てくる可能性も否定 できない．詳細については別項を参照されたいが， GLP-1 の生理ないし薬理活性の多くは糖尿病治療に 有効と考えられ，膵 b 細胞に対するインクレチン作 用としてのグルコース濃度依存性インスリン分泌増強 作 用 や グ ル カ ゴ ン 分 泌 抑 制 作 用 に 加 え，IL-1b， TNF-a などの炎症性サイトカインや脂質毒性(lipo-toxicity)による b 細胞死(アポトーシス)に対する抑制 作用を有し，実験動物による検討では既存 b 細胞に 対する増殖促進作用，膵組織内幹細胞ないし内分泌前 駆細胞からの b 細胞分化・新生誘導作用なども確認 されている1, 2)．膵外作用としては，中枢性に作用し て食欲(摂食)を抑制し，胃(排出)運動を抑制するほ か，肝臓，脂肪組織，筋組織などにおけるグルコース 取り込み促進作用も報告されている3)．最近では，心 筋虚血や虚血再灌流後における心筋細胞のアポトーシ ス抑制作用なども報告され，大血管症(障害)のリスク を低下させる可能性も存在し，今後の長期投与による 検証が必要である．GLP-1 受容体作動薬による臨床成績
1. エクセナチド(exenatide＝exendin-4, Byetta®) GLP-1 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト で あ る エ ク セ ナ チ ド (Amylin Pharmaceuticals, Inc. and Eli Lilly and Co.) は，アメリカ毒トカゲ(Gila monster)の唾液腺から見 出された exendin-4 という GLP-1 活性を有するペプ チドを人工合成したものである．GLP-1 受容体に結 兵庫医科大学内科学糖尿病科(〒663-8501 兵庫県西宮市武庫川町 1-1) 受付日：2009 年 4 月 16 日 〔糖尿病 52(6)：427∼431, 2009〕合して GLP-1 活性を発揮し，かつ DPP4 抵抗性を示 して半減期は皮下注射で 1.6∼2.4 時間と長い．2005 年に米国で認可され，Byetta®として発売されている が，1 日 2 回の皮下注射を要する．欧米においては， 種々の経口薬で加療中の 2 型糖尿病患者に対し，エク セナチド投与による検討がなされ(vs. 偽薬群，持効型 インスリングラルギン投与群，混合型インスリン 30 ミックス投与群等)，HbA1C，空腹時血糖値，食後血 糖値などの改善のほか，体重減少作用も認め，糖尿病 治療薬としての有用性が確認されている4)．わが国に おいても，最近，経口糖尿病薬で血糖コントロール不 十分な 2 型糖尿病患者に対し，スルホニル尿素(SU) 薬以外の経口薬を中止した後，エクセナチドを追加す る(0，2.5，5，10 mg 2 回/日朝夕食前 15 分皮下注， 12 週)という第 2 相試験の成績が報告されている．エ クセナチド投与群では用量依存的に，HbA1Cをそれ ぞれ前値から 0.9，1.2，1.4% 改善し，空腹時血糖値も 18.6，25.0，28.9 mg/dl 低下させて血糖コントロール を改善している．体重の変化はもともと BMI 25 kg/ m2とほとんど肥満を認めない 2 型糖尿病患者が対象 であり，欧米での成績と異なり 10 mg 2 回投与群での み 1.2 kg 低下した程度で 2.5，5 mg 2 回/日投与群では 不変であった5)．最近ではインスリン(＋経口薬)にて 加療中の 2 型糖尿病患者におけるエクセナチド長期併 用(1 年)症例についての検討も行われている．SU 薬 を含む経口薬にインスリンを併用しても血糖コントロ ールの不十分な 2 型糖尿病患者(罹病歴：15.5:8.3 年，HbA1C: 8.39:1.54%，BMI : 38.97:6.94 kg/m2)に エクセナチドを追加投与した場合，食前インスリン注 射量は減少(45% で食前のインスリン注射が不要とな った)，59% で SU 薬が中止されたにもかかわらず， HbA1Cは 0.87% 改善している．エクセナチド追加群 では体重減少〔−5.2 kg(4.8%)〕，脂質代謝の改善も認 められた6)．以上の結果は，血糖コントロール不十分 な 2 型糖尿病でインスリン注射の導入を余儀なくされ ている患者において，インスリン量の減少∼離脱，注 射回数の減少や SU 薬の減少∼中止が期待できること を示している．また，肥満を伴う 2 型糖尿病患者 (HbA1C: 8.2:0.9%，体重：99:18 kg，BMI : 34:5 kg/m2)に対してエクセナチドを 3∼3.5 年にわたり投 与 す る と，血 糖 コ ン ト ロ ー ル (HbA1 C) の 改 善 (−1.0:0.1%)，体重減少作用(−5.3:0.4 kg)が維持さ れ る と と も に，脂 肪 肝 に 関 連 し た 肝 機 能 (AST， ALT)や脂質代謝プロフィールの改善，血圧低下作用 も認められ，心血管イベントのリスクを低下させる可 能性があることが明らかにされている7)． 現在，エクセナチドは徐放型エクセナチド LAR (exenatide long-acting release)の開発が進められてお り，1 週間に 1 回(半減期は約 7 日)の皮下注射による エクセナチド LAR(2.0 mg×1 回皮下注/週)と，1 日 2 回の皮下注射を要するエクセナチド(10 mg×2 回皮下 注/日)を，肥満を伴う 2 型糖尿病患者(平均年齢 : 55:10 歳，罹病歴 : 7:6 年，HbA1C: 8.3:1.0%，体 重 : 102:19 kg，BMI : 35:5 kg/m2)に対して 30 週に わたり投与し，耐糖能，脂質代謝や体重等の変化や副 作用等を比較した成績が報告されている8)．エクセナ チド LAR 群はエクセナチド(10 mg×2 回皮下注/日) 群よりも有意に HbA1Cが改善しており(−1.9:0.1% vs −1.5:0.1%)，HbA1C7.0% 以下への血糖コントロ ール達成率も有意に高く(77% vs 61%)，空腹時血糖 の 改 善 度 や 体 重 減 少 作 用 も 強 い (−4.0:0.5 kg vs −3.8:0.5 kg)(Fig. a-c)．一方，副作用で最も多くみ られる悪心(nausea)はエクセナチド LAR の方が出現 率は低い(26.4% vs 34.5%)8)．このような臨床効果の 差の一部はおそらく，活性型 GLP-1 の血中濃度の日 内変動およびその結果としてのグルカゴン抑制パター ンの差によるものと推測されている(Fig. d)．いずれ にしても，2 型糖尿病患者に対して 1 週間に 1 回の皮 下注射により以上のような血糖改善作用が可能となれ ば，糖尿病治療に変革をもたらす可能性がある．
Table 主な GLP-1(glucagon-like peptide-1)受容体作動薬 Byetta®(Amylin Pharmac/Eli Lilly & Co.)
Liraglutide®(Novo Nordisk)
Exenatide LAR(long-acting release)(Amylin Pharmac./Eli Lilly & Co.) CJC-1134-PC(ConjuChem)
R1583/ITM-077/BIM51077(taspoglutide)(Roche) →rec.[Alb8-35]human GLP-1(7-36 amide)
Syncria®(albiglutide)(HGS/GSK)→rec. GLP-1/albumin conjugate
AVE0010(Sanofi Aventis)
CNTO736(Centocor R & D, Inc.)→rec. GLP-1/IgG-Fc GLP-1/Technosphere®Inhalation Powder(Johnson & Johnson)
2. リラグルチド(liraglutide)
GLP-1 アナログとして最も開発が進んでいるのは リラグルチド(liraglutide)(Novo Nordisk A/S)であ る．リラグルチドは GLP-1 の 26 番目のアミノ酸リジ ンに脂肪酸(ミリスチン酸)を付加し，34 番目のアミ ノ酸リジンをアルギニンに置換した構造を有し，自身 が凝集しやすくて血中に移行しにくく，かつ組織液や 血中でアルブミンと結合する(アルブミン 1 分子に対 してリラグルチドは 7 分子結合可能)．その結果，血 中半減期は 11∼13 時間に延長して，1 日 1 回の皮下 注射により血中濃度を維持できる(血中濃度が安定す るには注射開始後 3∼4 日を要する)．海外において は，第 3 相の治験プログラムとして LEAD(Liraglu-tide Effect and Action in Diabetes)が展開されており， 2007 年までに 6 種類の治験(LEAD1∼6)が終了して いる．最近報告された LEAD3 においては，2 型糖尿 病患者〔米国およびメキシコ，食事/運動療法のみ (63.5%)〕および経口糖尿病薬単剤(最大処方量の半量 ま で) 処 方 例 (36.5%)，年 齢：53:10 歳，罹 病 歴： 5∼6 年，HbA1C: 8.2%，体重：92.6 kg，BMI：約 33 kg/m2)におけるリラグルチド 1.2 mg，1.8 mg 1 日 1 回皮下注射群とグリメピリド(glimepiride)8 mg 投与 群の比較検討(52 週)がなされている．本検討におい て，リラグルチド 1.2 mg 群，1.8 mg 群とグリメピリ ド 8 mg 群は HbA1Cをそれぞれ 0.84%，1.14%，0.51% 低下させ，リラグルチド群の方がグリメピリド群に比 して有意に血糖コントロールを改善し，かつ，リラグ ルチド 1.8 mg 群の方が 1.2 mg 群より改善度が強かっ た．また，リラグルチド群では 1.2 mg 群，1.8 mg 群 とも体重の減少がみられたのに対し，グリメピリド群 では体重が増加しており，リラグルチド群ではインス リン抵抗性の指標(HOMA-IR)も改善している．以上 の成績は，比較的早期ないしは病歴の比較的短い 2 型 糖尿病患者に対するリラグルチド単独皮下注射療法の 有用性と安全性を示している9)．わが国においても 2 型糖尿病患者(年齢：57.3:8.1 歳，罹病歴：7.6:5.5 年，HbA1C: 8.3:0.9%，体重：62∼65 kg)において第 2 相の治験成績が報告されているが，経口糖尿病薬を 1 剤服用ないし服用していない 2 型糖尿病患者をリラ グルチド投与群(0.1，0.3，0.6，0.9 mg/日)および偽薬 群に分けて比較検討(14 週)を行っている．欧米と同 様に用量依存的な血糖改善作用を認めるが欧米の成績 エクセナチド LAR 1 回/週（N＝148）, （baseline 103 ng/） エクセナチド 2 回/日（N＝147）, （baseline 99 ng/） 30 週 26 22 18 14 10 6 0 5 0 −5 −10 −15 −20 −25 血中グルカゴンの変化（ng / , S.E.） （d） エクセナチド LAR 1 回/週（N＝147）, （baseline 102 kg） エクセナチド 2 回/日（N＝148）, （baseline 102 kg） 30 週 26 22 18 14 10 6 0 0 −1 −2 −3 −4 −5 体重の変化（Kg, S.E.） （c） エクセナチド LAR 1 回/週（N＝129） エクセナチド 2 回/日（N＝130） 夕食 昼食 朝食 AM3 後 前 前 後 前 後 30 週 baseline 血糖値（mmol / , S.E.） （b） エクセナチド LAR 1 回/週（N＝148）, （baseline 8.3％） エクセナチド 2 回/日（N＝147）, （baseline 8.3％） 30 週 26 22 18 14 14 13 12 11 10 9 8 7 6 10 6 0 ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ 0.0 −0.5 −1.0 −1.5 −2.0 −2.5 HbA 1 c の 変化（％, S.E.） （a）
Fig. a-d エクセナチド 2 回/日皮下注射とエクセナチド LAR1 回/週皮下注射の比較
(a)HbA1Cの変化 (b)血糖日内変動の変化および差 (c)体重の変化 (d)血中グルカゴン濃度の変化および差
に比較してその効果は強く，日本人に対してはより少 用量からの処方が必要かもしれない．一方，欧米の成 績とは異なり，体重減少作用はほとんど認められてい ない．欧米での成績は対象患者が肥満を伴う症例であ るのに対し，わが国の治験における対象患者は BMI 23.9:2.9 kg/m2であり，明らかな体重減少作用を発 揮しなかった可能性もある10)．逆に，日本人で明らか に肥満を伴う 2 型糖尿病患者における体重減少効果の 有無を検討するのも重要な知見が得られるのではなか ろうか． 3. その他 エクセナチドに類似した構造を有する AVE0010 (Sanofi Aventis)，1 週間程度の血中半減期を有する albiglutide(GlaxoSmithKline)，より血中半減期の長 い(10∼15 日)GLP-1 アナログ CJC-1131(ConjuChem Inc.)などが開発中であり，これらが市販に至れば， 個々の患者の病態やコンプライアンスに応じた選択も 可能となるであろう．
GLP-1 受容体作動薬の副作用に関して
GLP-1 受容体は膵 b 細胞のみならず，膵 a 細胞や d 細胞，肺，心臓，腎臓，胃，下垂体，視床下部や脳 幹の特定領域，迷走神経の節神経節ニューロン，骨格 筋，脂肪組織など種々の細胞・臓器に発現しており (後 2 組織における発現については異論もあるが)， GLP-1 受容体作動薬の投与にあたってはその薬理作 用を念頭におく必要があろう．GLP-1 受容体作動薬 の長期使用における安全性については今後の評価を待 たねばならないが，現在までに明らかな因果関係を有 する重篤な副作用は報告されていない．一般的には投 与開始早期に軽度∼中等度の悪心が認められ，これに よる投与中止例が 5% 程度存在するものの，用量依存 的な面があり少量からの投与で回避可能な場合が多 い．GLP-1 のインスリン分泌増強作用はグルコース 濃度依存性であり，GLP-1 受容体作動薬単独投与で は低血糖に至ることはほぼないが，経口糖尿病薬(特 に SU 薬)との併用例では低血糖に注意を要する．ま た，一般の糖尿病患者とその頻度に差がないといわれ る急性膵炎との関連性，“entero-parafollicular axis” にもとづく甲状腺 C 細胞(カルシトニン産生)の機能 的・質的変化(カルシウム代謝の異常，腫瘍化など)， 抗体産生などによる薬効低下の可能性等についての長 期的な検証は重要と思われる．おわりに
これまでに確立されてきた糖尿病治療薬・治療法の なかで，GLP-1 受容体作動薬が将来いかなるポジシ ョンを得るのかは，今後の糖尿病臨床における評価に かかっているが，同薬が発揮するマルチポテンシャル な“抗糖尿病作用”は極めて魅力的である．加えて， これまでの治療成績をみるとインクレチン関連糖尿病 治療は日本人でより有効であるように思われる．した がって，医療制度，医療経済上の制約はあろうが，欧 米に追随するのではなく，わが国独自の糖尿病治療 薬・治療法におけるポジショニングや治療アルゴリズ ムの確立をめざすべきかもしれない． 文 献 1) 宮川潤一郎，難波光義(2008)医学と医療の最前線．イ ンクレチンの糖尿病治療への応用．日内会誌 97： 827-8352) Zhang J, Tokui Y, Yamagata K, Kozawa J, Sayama K, Iwahashi H, Okita K, Miuchi M, Konya H, Hamaguchi T, Namba M, Shimomura I, Miyagawa J(2007)Contin-uous stimulation of human glucagon-like peptide-1(7-36) amide in a mouse model (NOD) delays onset of autoimmune type 1 diabetes. Diabetologia 50 : 1900-1909
3) Kim W, Egan JM(2008)Role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev 60 : 470-512
4) Pratley RE, Gilbert M(2008)Targeting Incretins and Type 2 Diabetes : Role of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors. Rev Diabet Stud 5 : 73-94 5) Kadowaki T, Namba M, Yamamura A, Sowa H, Wolka
AM, Brodows RG(2009)Exenatide exhibits dose-de-pendent effects on glycemic control over 12 weeks in Japanese patients with suboptimally controlled type 2 diabetes. Endocrine J(in press)
6) Sheffield CA, Kane MP, Busch RS, Bakst G, Abelseth JM, Hamilton RA(2008)Safety and efficacy of exena-tide in combination with insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocrine Pract 14 : 285-292 7) Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL,
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