I．はじめに Henoch-Schönlein 紫 斑 病（ 以 下 HSP） は， 全身性の血管炎で，幼児期学童早期に頻度が高 い。下腿に出現する触知可能な出血斑，腹部 症状，関節痛，腎症を主症状とする。組織学 的には，皮膚の白血球破砕型血管炎を特徴と し，蛍光抗体法では，腎臓・皮膚・腸管等の 病変部位に IgA の沈着を認める。多くの場合， self-limited な疾患であり，数週間で，自然寛 解することが多い。しかし，比較的良好と考 えられていた紫斑病性腎炎（HSPN:
Henoch-Schönlein purpura nephritis）の予後は，早期 に経過が良好と判断されていても，観察を中断 すると数年後には，血尿 + 蛋白尿が再燃した り或いは組織学的に腎炎が存続している症例が 高率（66.7％）に存在することが明らかにされ た1）。 HSPN は HSP に合併する腎炎で，腎炎症候 群と全ての腎炎としての臨床病型を呈する。蛍 光抗体法では，主に IgA > C3, IgG, IgM etc の 瀰漫性メサンギウムへの，時に末梢係蹄への沈 着を特徴とする。光顕では，IgA 腎症（IgAN） と同様に，メサンギウム増殖や血管内増殖を主 体とするが，分節性病変（半月体，糸球体硬化， ボウマン嚢との癒着）が存在する糸球体の割合 が，腎予後と相関することが知られている。組
紫斑病性腎炎とその治療
─ IgAN 腎症と比較して─
東 田 耕 輔
1），沢 登 恵 美
2），松 下 香 子
3），
小 林 杏 奈
4），金 井 宏 明
5） 1） 山梨大学医学部附属病院新生児集中治療部， 2） 市立甲府病院小児科，3）まつしたこどもクリニック 4） 山梨大学医学部小児科，5）山梨大学医学部小児科 要 旨：紫斑病性腎炎（HSPN）は，Henoch-Schönlein 紫斑病（HSP）に合併する腎炎で，全て の腎炎としての臨床病型を呈しうる。組織学的には，蛍光抗体法でメサンギウムに IgA 優位の沈 着を伴い，光顕ではメサンギウム増殖を特徴とする。臨床的記載が無ければ，IgA 腎症と鑑別は困 難である。両疾患の家族内発症や，同じ患者さんに時間を越えて発症する場合があり，同一疾患と 捉えている研究者も多い。病因として，IgA 腎症と同じく IgA1 分子ヒンジ部のＯ結合型糖鎖不全 が原因と考えられている。IgA 腎症に対しては，ステロイド療法，国内では扁摘パルス療法の有用 性が認められて来たが，紫斑病性腎炎での治療成績は乏しい。紫斑病性腎炎は，臨床的に高度であっ ても，無治療で改善する症例があり，治療開始時期の決定に迷う傾向にあるが，全体としての長期 予後は IgA 腎症と比較しても良好ではないことに留意する必要がある。紫斑病性腎炎の治療につ いて，組織学的重症度に基づいた治療を近縁疾患である IgA 腎症と対比して提案する。 キーワード 紫斑病性腎炎，HSPN，小児，扁摘パルス療法，長期予後，IgA 腎症総 説
〒 409-3898 山梨県中央市下河東 1110 番地 受付：2012 年 10 月 3 日 受理：2012 年 10 月 20 日織学的には，IgAN と極めて類似しており，皮 膚症状などの臨床的な情報がなければ，両者を 鑑別出来ない。IgAN は，従来良好と考えられ ていた長期予後が必ずしも良くないことが明 らかになった2–5）。腎生検後からの腎生存率は， 10 年後で 67-86％と報告されている3–5） 。IgAN と HSPN は，小児期の進行性腎炎の 1，2 位を 占めているが，小児期に末期腎不全に至る症例 は必ずしも多くない。しかし，進行腎炎である ため，小児期・思春期を越えて，青壮年期に末 期腎不全に至る例が少なからず存在すると推定 で き る。HSPN は 主 に 幼 児 期 に，IgAN は 10 歳以降発症が増加することから，早期発見・治 療により進行を抑制できれば，壮年期の慢性腎 臓病（CKD）増加を抑制できる可能性がある。 治療法については，重症者ではステロイドや 多剤併用療法が一般的に使用されることが多い が，IgAN と異なり，明らかに有益と結論が出 ている治療法は確認されていない。問題は，臨 床的に比較的重症であっても，無治療で改善す る症例が存在することであるが，逆に臨床的に 経過が良好と考えられても，その後腎炎が再燃 している症例も数多く存在する1,6）。どういっ た治療目標を設定するかは，患者さんと充分相 談して決定すべき事項と考えられる。 近年，末期腎不全の症例が増加傾向にあり， CKD 対策が重要視されてきている。小児期（15 歳未満）の年間透析導入患者は，15 歳未満で は年間 30 例に過ぎないが，30 − 45 歳の 15 年 では 2200 例まで急増する7）。就労 + 子育て年 齢である青壮年期での末期腎不全への進展は， 個人的にも社会的にも影響が大きく，可能な限 り回避すべきであり，より適切な治療法を検討 すべき時期に来ていると考えられる。進行性腎 炎は，早期治療により，その予後が改善できる 可能性がある。 HSPN を IgAN と比較して述べ，治療法に ついて自験例を含めて提案する。 II．疫 学 HSP は，小児期の発症が多いが，全ての年 齢を通して発症することが知られている。英国 における 17 歳未満の罹患率は，人口 10 万当 り 20.4 人で，男に多い（2：1）。年齢的には， 70.3％が４− 6 歳で発症している8–10） 。男女比 は，1.5 から 2：1。季節的には，冬季に多い傾 向がある。先行感染として，溶連菌，マイコプ ラズマ，サルモネラ，ウイルス疾患としては， 麻疹・風疹・水痘・伝染性紅斑などに続発する。 再発は，約 1/3 に認められる11）。 III．臨床徴候 HSP の臨床徴候は，紫斑が 100％，以下関節 炎 82％，腹痛 63％，腎症 40％と記載されてい る12）。紫斑は，下腿の触知可能な紫斑（palpable purpura）が特徴的で，下腿や臀部に好発す る12）。関節炎は，膝，足，肘等，四肢の関節 （下肢＞上肢）が多く障害される。消化管合併 症は，colic pain で，消化管出血を伴う場合が ある。虚血性腸炎，消化管穿孔，腸重積の合併 も認められる。急性腹症が疑われ，試験開腹さ れる場合もある。腎炎12），関節炎，腹部症状 が先行する場合もあり，診断が困難となる。郭 らは，腎症を発症していない HSP 患者を長期 観察した成績を報告しているが13），1 ヶ月以上 の紫斑の持続，XIII 因子の低下或いは高度の 腹痛存在が，腎合併症の発症と関連していたと 報告している。 腎 炎（HSPN） は， 小 児 の 32 ％， 成 人 の 59％に合併する。15％が血尿のみで，38％が血 尿＋蛋白尿，15％が急性腎炎症候群，23％が腎 炎＋ネフローゼ症候群，8％がネフローゼ症候 群で発症している14）。このうち，短期的には 腎炎＋ネフローゼ群の予後が最も悪く，最低 2 年以上の経過観察で，20％が死亡或いは腎不全 となる9）。
IV．組織学的所見 光顕：HSPN は，血管内増殖及びメサンギウ ム増殖を主体とする進行性腎炎である。重症例 では，好中球浸潤に加えて，核融解，糸球体基 底膜断裂，フィブリン析出といった，糸球体の 壊死性毛細血管炎の像を呈し，半月体が形成さ れる。半月体は，生検検体の 89％に存在し14）， 通常細胞性半月体から細胞線維性，線維性半月 体へ進展する15,16）。光顕では，メサンギウム増 殖や血管内増殖を主体とするが，分節性病変（半 月体，糸球体硬化，ボウマン嚢との癒着）が存 在する糸球体の割合が，腎予後と相関するこ とが知られており16），成人においても国際小 児腎臓病研究グループ（ISKDC: International Study of Kidney Disease in Children）による 重症度分類が多く使用されている。ISKDC 分 類（表 1）では，VI（膜性増殖性腎炎様）を除 き，半月体（分節性病変）（％）の割合で，分 類されて（Grade I ∼ V）いる。小児の HSPN で， 50％以上の半月体形成を伴う場合（Gr.IV or V） は 18％で14），IgAN の 6-12％（但し，半月体 45％以上）より高い。急性期の糸球体への好中 球浸潤及び血管内増殖は，半月体形成と強く関 連しており14,17），長期的な予後とも関連してい る可能性がある。HSPN における間質性変化は， 糸球体周囲に存在し主に糸球体病変からの二次 的な変化を反映していると考えられる。 ISKDC 分類 VI 型は，頻度（3％）はそれほ
ど高くないが，PAS 染色で double track，電顕 でメサンギウム嵌入像を示し，膜性増殖性腎炎 様の組織像を呈する。 蛍光抗体・電顕：HSPN と IgAN は非常に組 織学的に近似している。IgAN は，メサンギウ ムへの IgA 優位の顆粒状沈着で定義18）されて いるが，HSPN でも同様に，メサンギウム IgA 沈着が，最も典型的な所見である。HSPN で は，IgAN と比べて係蹄壁への IgA 沈着が高頻 度にみられる19）。電顕でも両者は区別できな いが20），HSPN では，IgAN と比べて内皮下の dense deposit が高頻度に見られる14）。HSPN では，IgAN と比較して，より高頻度に半月体 形成を合併することを考え合わせると，係蹄壁 への IgA 沈着は HSPN や IgAN において，内 皮下への IgA 免疫複合体の沈着を意味し，係 蹄壊死から細胞性半月体形成を来し，重症化 に関連している可能性が高い。IgAN や HSPN などの免疫複合体型腎炎においては，免疫複合 体が内皮下に存在する場合は，通常，高度の炎 症や半月体形成と関連している21）。 V．病 因 HSP(N) の 病 因 は 未 だ 明 ら か で は な い が， IgA を含む免疫複合体の関与する全身疾患であ る。IgAN と同様に，IgA1 の糖鎖異常が指摘 されている22,23）。糖鎖は，蛋白や脂質はと結合 して，糖蛋白質や糖脂質となり，分子自体を 表 1．紫斑病性腎炎の ISKDC 分類 Gr.
I Minor glomerular abnormalities
II Pure mesangial proliferation(a focal, b diffuse)
III Minor glomerular abnormalities or mesangial proliferation with cresscents/segmental lesions in < 50% glomeruli(a focal, b diffuse) IV Minor glomerular abnormalities or mesangial proliferation with
cresscents/segmental lesions in 50-75% glomeruli(a focal, b diffuse) V Minor glomerular abnormalities or mesangial proliferation with cresscents/
segmental lesions in >glomeruli(75% a focal, b diffuse) VI Pseudomesangiocapillary
安定化させる。水分を含ませ組織を保護した り，蛋白分解酵素に対して抵抗性を得たり，或 いは細胞表面に発現して細胞間の情報伝達に重 要な役割を果たす。免疫グロブリンにおいて は，四次構造そして抗体としての他の分子と の反応に糖鎖が重要である24,25）。IgA1 分子で は，ヒンジ部のうち特定の 5 カ所に O 結合型 糖鎖が存在している。IgAN 患者や HSPN で は，O 結合型糖鎖の N- アセチルガラクトサミ ン（Galnac） と 結 合 す る Galactose が 欠 損 し た IgA1（Gal-defi cient IgA1: Gd-IgA1）が血清 中で増加している23,26–28）。IgAN 患者の糸球体 から溶出された免疫沈着物には，かなりの含 量 の Gd-IgA1 が 存 在 す る29）。Gd-IgA1 で は， GalNAc 残基や sialated-GalNAc は，同部の抗 原性により，IgG 抗体や IgA 抗体により自然 に認識され，抗糖鎖異常 IgA 抗体が産生され， Circulating immune complexes（CIC） が 形 成される。これらの CIC のうちいくらかは， 代謝を免れ，メサンギウムに沈着すると考え られている30）。Gd-IgA1 は，構造的変化を来 し，通常の IgA1 より，polymeric になりやす く31,32），メサンギウム細胞の活性化を起こし やすい33,34）。鈴木らは，IgAN 患者では，これ らの異常に特異的な glycan-specifi c antibodies （IgG）が高率に存在し，抗体価の高値は蛋白 尿量と関連することを報告している35）。ヒン ジ部の糖鎖に異常を来すと，肝臓でのクリアラ ンスが遷延するため，結果として糸球体に沈着 する可能性が示唆される36）。IgAN 患者では， 多数の polymeric IgA1 産生形質細胞が骨髄に も存在するが37），IgAN 患者の扁桃に存在する B リンパ球は，糖鎖欠乏 IgA を産生すること も明らかになっている38）。IgAN 患者に，扁摘 を行うと，IgA1 値や polymericIgA1 が低下す ること，血尿や蛋白尿が改善することは結果と して明らかであり，扁桃で糖鎖異常 IgA1 が産 生されていることも明らかであるが，total の IgA 産生システムの中で扁摘がどの程度貢献し ているかの詳細は未だ不明である。 HSP 患 者22,23）で も，control と 比 較 し て，
IgA1 の O-linked glycosylation の異常が指摘さ れており，IgAN と同様のメカニズムが働いて いる可能性が示唆される。 VI．予後 /IgA 腎症との比較 HSPN では，組織学的に半月体形成（+ 分 節性病変）する糸球体の割合（％）が長期予 後と関連する。成書14）によれば，発症後平 均 5.8-6.5 年 の 時 点 で，ISKDC Gr. Ⅲ の 7 ％， Gr. Ⅳの 21％が既に予後不良（腎不全 or 死亡） の状況に陥っている。腎不全の基準を＜ 40-60 ml/min/1.73m2 に設定しているため，この数字 には，CKD stage. Ⅱと一部 stage. Ⅲは含まれ ていない。予後良好とされる Gr. Ⅱでも，既に 4％が予後不良の状況であり，活動性病変が持 続する症例を含めると，15％が将来的に腎機 能障害を来す可能性がある。その時点で，尿 異常を認めない例は，Gr. Ⅱの 70％，Gr. Ⅲの 65％，Gr. Ⅳの 57％に過ぎない。成人の HSPN では，250 例，平均 14.8 年の経過観察で 38％ に中等度以上の腎機能低下を (CrCl < 50 ml/ min) を 認 め， ま た， ① 血 尿 な し ② 蛋 白 尿 な し③腎機能正常で，定義した寛解率はわずか 20％に過ぎなかったと報告している39） 。HSPN の長期予後は決して良好とは言えない。半月体 と増殖性変化は，数週間で，硝子化と硬化性 病変を残す。但し，例外的に，肉眼的血尿の 間，半月体が細胞性半月体のみで構成される場 合は，半月体は殆ど瘢痕を残さず治癒する40）。 逆にいえば，細胞線維性半月体・線維性半月体， 分節性硬化の存在は，CKD への進展を予測さ せると考えられ，治療・予防的治療について充 分検討する必要があると考えられる。我々は， 50％の細胞性半月体を認め，瀰漫性半月体形成 性腎炎と診断し，扁摘パルス療法にシクロフォ スファミド大量静注（以下 IVCY）を併用した が，全く分節性変化を残さず改善した症例を経 験している（投稿中）。半月体が，完全に細胞 性半月体のみで構成される場合は，免疫抑制剤 使用の必要性の有無を再検討する必要があるか
も知れない。 血尿の有無は，腎炎の存在を検知する上で重 要であるが，重症度や予後を考える上では重要 視されていない41）。紫斑病性腎炎の予後を考 える上で，最も重要である半月体は，通常，糸 球体係蹄の壊死や断裂42）から，血漿成分や単 核球，マクロファージなどの細胞成分がボウマ ン嚢腔へと流入し，細胞性半月体の形成が始ま ると考えられている。Bennett らは，腎生検時 に肉眼的血尿があった IgAN 患者では，100％ （13/13）に半月体を，平均 18％（5-40％）の糸 球体に認め，肉眼的血尿でなくても，高度血尿 （1,000,000 red cells/ml）であれば，79％の症例 に半月体（平均 25％：0-100％）を認めたと報 告している42）。扁摘パルス療法で，HSPN や IgAN を治療すると，多くの場合，蛋白尿に加 えて血尿も消失する43,44）。即ち，治癒或いは完 全寛解（血尿消失，蛋白尿消失，腎機能正常， 血圧正常）を治療目標とすることが出来る。こ の場合，再発・再燃した場合，血尿の出現を指 標として利用することも出来る。蛋白尿消失に 加えて，血尿も存在しない場合，腎炎が少なく とも活動性でないことを予見させるため，治療 効果の判断基準としてより意味が大きい。血尿 は，膜性増殖性腎炎や IgAN，HSPN などのメ サンギウム領域や血管内皮下への免疫複合体沈 着が主体である腎炎の活動性の指標として本来 極めて重要であり45），その消失は，急性期の 治療指標として蛋白尿と同様に有用な可能性が ある。また，治療前の高度の血尿は，係蹄壊死・ 半月体合併と関連があるため，より重要視すべ きである42）。どの程度の血尿を重視すべきか？ 或いは尿沈渣を含めて判断46,47）すべきか？容 易に実施可能な基準は明らかでないため，今後 の検討が必要である。 HSPN と IgA は，多くの研究者が，同一或 いは非常に近似した疾患と捉えている。疫学的 には，IgAN と診断された患者に，後に HSP が発症する場合がある48–50）。HSPN では，腎 炎のみの再発があることはよく知られている が，IgAN の新たな発症とは鑑別出来ない。両 者の家族内発症51）etc も数多く報告されている。 両者の予後を比較すると，成人の HSPN 患 者 で は， イ タ リ ア か ら の 報 告 で，10 年 後 に 15％が ESRF（end stage renal failure）に至り， IgAN とほぼ同様であった52）。小児においては， 2 年で 8％9） が，6.5 年以上の経過で 14％53）が ESRF に至り，活動性病変を併せると 27.6％が 予後不良と考えられた。これは，IgAN（ESRD： 10 年 13％，20 年 30％）54） より，むしろ悪い結 果と捉えられる。HSPN は，ISKDC 分類（表 1）による組織学的重症度に一致して，予後が 悪化する。ESRF 或いは腎炎が活動的な状態を， 予後不良群とすると，発症後平均 23.4 年の観 察期間で，ISKDC Gr. Ⅲでは 24％（5/21）が， Gr. Ⅳでは 55％，Gr. Ⅴでは 67％が予後不良群 に分類される55）。IgAN でも，HSPN と同様に 分節性病変の割合が，長期予後と関連するとの 報告が見られる56）。両疾患とも，長期的な腎 生存を確実に期待する場合は，組織学的重症例 （分節性病変が多い例）については，より強力 な治療を実施すべきと考えられる。成人でも， 両疾患の予後に差がないことが報告されてい る57）。IgAN でも，半月体 50％以上の症例は， 極めて予後不良であり58），平均 29 カ月で，半 数以上が ESRD 或いは高度腎機能障害（SCr ≧ 200 µmol/l）となる。但し，早期に治療を開 始出来た 5 例（SCr < 200 µmol/l）では，2 例 （40％）のみ高度腎機能障害となっているが， 治療が遅れた 10 例（SCr ≧ 200 µmol/l）では 7 例（70％）で高度腎機能障害或いは ESRD となっ ており，治療成績が異なる。腎機能の悪化を待 たず，早期の IVCY を含めた治療が，長期予 後の改善に必要であると考えられる。IgAN に 関するヨーロッパからの報告では，透析になる 患者年齢は若く，ほとんどが 25-55 歳で透析導 入され 30 歳以前が 22％を占めている59）。早期 の治療開始が重要かも知れない。 VII．発症予防 HSPN の発症予防については，ステロイド
投与で，HSPN の発症が抑制されるか否かに ついて検討されている。イタリアからの報告 では，HSP 患者 168 名を対象とした経口ステ ロイド 2 週間投与が，コントロールと比較し て腎炎の発症が有意に抑制された60）。しかし， カナダの 40 例を対象とした RCT では，有用 性 が 見 い だ さ れ な か っ た61）。HSP 171 名 を， PSL 1 mg/kg の投与有無で 2 群に分けた RCT では，腎症の発症予防に有意差はなかったが， 関節痛や腹痛の改善は早かったと報告してい る62）。腹痛や関節痛の症例でも，通常ステロ イドが使用されるので，使用する場合は 2 週間 のトライアルを考慮すべきと思う。 VIII．治 療 HSPN の治療予後は14），ISKDC 分類（表 1） の Grade と一致しているため，この分類によ り治療計画を立てるのが最も簡便で理解しやす い63–65）。しかし，高度蛋白尿・ネフローゼ症候 群を呈する症例も多いため，臨床的重症度で検 討した報告も多い66–68）ことが治療方針決定を 複雑化している。 K D I G O ： K i d n e y D i s e a s e : I m p r o v i n g Global Outcomes の根拠の 1 つとなっている Goldstein ら の 報 告55）で は， 小 児 の HSPN78 例の長期予後（治療開始後，平均 23.4 年後）は， 全体で 28.2％（22/78）が ESRD 或いは活動性 腎炎が存続していると報告している。最も予後 良好と考えられる血尿±蛋白尿群であっても， 7/39（17.9％）に尿異常所見があり，5/39（12.8％） が，活動性腎病変或いは腎死に陥っている。決 して予後良好の腎炎とは言えない。蛋白尿± 血尿陽性群（onset grade2）の 7 例は，改善が 得られず，死亡 1，腎不全 2，活動性腎病変 2， 尿異常の残存 2 と記載されているにも関わら ず，血尿のみ陽性群（onset grade1）と，血尿 + 蛋白尿群（onset grade2）が，区別されてい ないため，血尿 + 蛋白尿群の予後は，さらに 悪い可能性が否定できない。 HSPN では，高度蛋白尿であっても，自然 に改善する可能性が指摘されており，治療介入 の有用性が評価しにくい状況にあるが，逆に 組織学的に軽微であってもその後早期に組織 学的に悪化する症例があることも知られてい る69）。また，腎生検を実施した小児の HSPN で 1/5 以 上 が， 既 に ISKDC 分 類 Gr. Ⅳ or Ⅴ （半月体，或いは分節性病変 50％以上）に分類 される70–72）ことに留意する必要がある。腎生 検の待機は，さらに予後を悪化させ得策ではな い。また，重症化すれば，腎機能温存には経口 或いは IVCY 等の免疫抑制療法が必要となる ため，その後の妊孕性や発癌性等にも懸念を残 す。IgAN43）と同様に，早期に生検を行い，結 果に併せて適切に治療介入した方が44），予後 の改善と同時に将来的な合併症も軽減できる可 能性がある。 HSPN 治療を，簡便化するため，組織学的 分類に基づいて 3 群に分けて提案する。 軽症群（ISKDC Gr Ⅰ , Ⅱ）：臨床的に軽症 の HSPN に対して，KDIGO68）では，エビデ ンスがないことを断った上で，IgAN において 有効だという理由でアンギオテンシン変換酵素 阻害剤（以下 ACEI）やアンギオテンシンⅡ受 容体阻害剤（以下 ARB）を推奨している。腎 生検の必要性は記載がなく，肉眼的血尿の有無 も問わず，尿蛋白（0.5 g-1.0 g/1.73 m2/ 日）の みで判断する。KDIGO は，発展途上国での治 療も想定しているため，腎生検が比較的容易に 適応できる先進国での治療方針とは状況が異な る可能性がある。ACEI や ARB の腎炎に関す る治療成績は，一般的に尿蛋白の改善や腎機能 の変化に終始しており，組織学的な改善につい て記載されたものが少ない。中等度の蛋白尿を 呈する IgAN を対象としたランダム化比較試験 （RCT：Randomized Controlled Trial） で は，
ACEI の投与により，無治療対照群と比較する と確かに腎機能の保持或いは尿蛋白の改善に優 れているが，尿蛋白が正常化したのは，治療 群で（3-4 年後で）約 20％に過ぎない。成人の HSPN では，ACEI や ARB 投与は無効との報 告もある39）。別の IgAN を対象とした RCT で
は，ACEI+ ステロイド vs ACEI 単独では，治 療効果に著しく差があり73,74），完全寛解を目指 す場合は，HSPN においてもステロイド併用 が有利と考えられる。 以上より，ステロイドパルス療法と短期間ス テロイド投与で，高率に臨床的寛解（蛋白尿消 失に加えて血尿の消失）に至る可能性が高いと 推定される。分節性病変を伴わず，自然寛解も あるので，臨床的に改善傾向で家族や本人の希 望があれば，無治療で経過観察も可能である。 再発予防を目的として，扁摘も，IgA 腎症と同 様に試みる価値があると考える。 中等症群（ISKDC Gr. Ⅲ）：半月体の割合が 高い場合は，積極的な治療を考慮すべきであ る。先述したように，発症後平均 23.4 年の観 察期間で，ISKDC Gr. Ⅲでは 24％（5/21）が 腎死に陥っている。ISKDC Gr. Ⅲ以上の患者 12 名（Gr. Ⅲ b 9 名 Gr. Ⅳ名）を対象としたス テロイドパルス + ミゾリビン + ウロキナーゼ 療法の検討では，途中で脱落させた Gr. Ⅳ 2 例 を除く，Gr. Ⅲｂ全例，Gr. Ⅳ 1 例で，3 か月後 の尿蛋白が改善，組織学的にも改善し，最終 観察時には，8 例が尿が臨床的寛解，2 例が微 細尿異常を伴うのみであった。Gr. Ⅲでは治療 効果が充分であるが，Gr. Ⅳでは不十分であっ た63）。Gr. Ⅲ b 8 名 + Gr. Ⅳ 1 名にプレドニゾ ロン（PSL 1.5 mg/kg,）+ シクロフォスファミ ド（CY 2 mg/kg, 8 wks）投与で，平均 78 カ月 観察した報告では，尿蛋白は平均 5.0 → 0.3 g/ 日，半月体は平均 23.3 → 1.6％に減少，腎機能 も全例保持されている64）。半月体の割合が高 い場合（25％以上？）は，ステロイドパルスに 加えて免疫抑制剤を併用した多剤併用療法を考 慮すべきかも知れない。 重 症 群（ISKDC Gr. Ⅳ , Ⅴ ）：ISKDC 分 類 Gr. Ⅳ or V に進行すると，臨床的寛解を目指 した治療では，通常 IVCY 等強力な治療法が 必要となる。進行性腎炎は，活動性病変が残存 したまま，時間が経過すると，細胞性半月体か ら細胞線維性半月体，線維性半月体へ，或い は糸球体硬化へ，糸球体周囲の間質の細胞浸 潤から線維化へと，非可逆的な慢性病変へ進 展する。組織学的に半月体 50％以上の症例は， 本来予後不良なため躊躇せず早期な治療開始 が必要である75）。重症の HSPN に対する，治 療成績は限定されている。川崎ら63）は，37 名 の ISKDC Gr. Ⅳ以上の小児患者 37 名を対象と し て，A 群 MPSL+ ウ ロ キ ナ ー ゼ 群 と，B 群 MPSL+ 経 口 CY: cyclophosphamide（2.5 mg/ kg, 12 週）+ ウロキナーゼ群の 2 群に分けて検 討したところ，最終観察時（各々 7.4 ± 3.1， 6.2 ± 1.7 年後）で腎不全例はないが，A 群で は，4 例 20％に活動性腎病変，軽度の尿異常を 40％に認めた。B 群では，軽度の尿異常を 4 例 （24％）に認めたのみであり，CY 併用で治療 予後が明らかに異なっていた。別の報告では， Gr. Ⅲ以上の 56 名に，ステロイドパルス + ウ ロキナーゼ療法を実施したところ，9.7 ± 6.0 年後に，Gr. Ⅲでは，予後不良群（活動性腎炎 +ESRD）が 3％（1/31），Ⅳ + Ⅴ群では 20％（5/25） であり，改善率に明らかに差を認めたと報告し て い る65）。Shenoy M ら は，Gr. Ⅳ , Ⅴ 8 名 を 含む HSPN27 名に対し，長期の免疫抑制療法 PSL+（経口 CY → AZP: azathioprine）を行い， 良好な成績を得ている。Gr. Ⅳに対する扁摘の 効果も報告されている76）。 高 度 の 蛋 白 尿 を 伴 う HSPN に お い て は， PSL+AZP66）， ミ コ フ ェ ノ ー ル 酸 モ フ ェ チ ル （MMF: mycophenolate mofetil）67,77,78）や シ ク ロスポリン（CYA: cyclosporine）79）が有用との 報告がある。組織学的に重症な患者に対しての 検討が期待される。KDIGO では，免疫抑制療 法の基準を，瀰漫性の半月体形成に加えて，急 速進行性であることを条件としているが，この 基準は，進行性腎炎である HSPN や IgAN の 治療時期を遅らせ，半月体や間質の線維化，癒 着に進展させる可能性がある。むしろ，予後不 良が疑われる場合，早期に腎生検を行い，少な くとも Gr. Ⅳ以上の場合は，ステロイドパルス 療法に免疫抑制剤を併用した多剤併用療法を早 期に決断すべきである。 我々は，HSPN 小児患者に対し，扁摘パル
ス + 組織所見により決定する多剤併用療法44） を実施している（表 2，図 1）。組織学的重症度（分 節 性 病 変 の 割 合 0, 0-10, 10-25, 25-50, 50+ ％） に基づいて，高度の場合，免疫抑制剤を併用し ている。ISKD Gr. Ⅱ 1 名，Gr. Ⅲ 6 名，Gr. Ⅳ 2 例を対象とした検討では，最終観察時（44 ± 8 ヶ月）で，89％の症例で蛋白尿が消失（＜ 0.2 g/ gCr），全例で血尿が消失した。Gr. ⅡからⅣ症 図 1． 治療開始後蛋白尿消失（尿 TP/Cr < 0.2 g/g Cr）までと血尿 消失までの期間
Nephron Extra. 2011 Jan-Dec; 1(1): 101–111. 表 2．治療前後の組織及び検査所見の変化
例の 89％で臨床的寛解に至った。活動性腎炎 の治療において，臨床的寛解は，活動性の消失 を意味し，長期予後を考慮すべき小児の腎炎を 治療する上で，極めて意味が大きいと考えら れる。 IgAN では，近年ステロイド療法の有用性が 確立してきているが，糸球体硬化が進行した症 例では，根拠に乏しい80）。扁摘パルス療法が， 予後を改善することは明らかになってきたが， 既に腎機能低下した例での治療効果は低い。罹 病期間が長いほど，扁摘パルス療法の寛解率が 低下し，逆に早期ほど，扁摘パルス療法の治 療効果は高く，臨床的寛解に至る可能性が高 い81,82）。早期腎症での，ステロイドパルスを含 めた適切な治療の有無が予後を左右する可能性 が高い。 扁摘パルス療法は，堀田ら83–85）により IgAN で治療法が確立された。既にメタアナリシス86） でも，ステロイド単独療法と比較して，扁摘 + ステロイドパルス療法（或いはステロイド）の 有用性が示されたが，何らかの理由で国際的に は充分認知されてはいない87）。扁摘は，ステロ イドとは別の機序で，単独で IgAN の臨床的寛 解を促進し，腎機能低下を抑制することが示さ れている88）。このことは，扁摘自体が IgAN の 進展を予防する可能性を示唆している。 近年，HSPN でも扁摘 + ステロイドパルス 療法の有用性を示唆する文献が散見されるよう になった44,89-92）。また，扁摘単独で腎症が寛解 したとの報告が見られる93）。HSPN でも，扁 摘（或いは上気道疾患の治療94））を併せた免 疫学的な治療を早期に行うことにより，HSPN 長期的な腎予後を IgAN と同様に改善する可能 性が期待される。 小児の HSPN であっても，多くの場合，青 壮年期に腎機能低下が進展する。成人が末期腎 不全に陥った場合，献腎移植は少ないため，日 本では多くの場合透析療法が適応される。透析 は，通常週 3 日 4 時間にわたり実施されるため， 著しく生活や就労も制限される。社団法人全国 腎臓病協議会（全腎協）が 2006 年に全国の血 液透析患者を対象に行った調査では，「収入の ある仕事をしている」と回答した人の割合は， 男性で 41.0％，女性で 17.3％であった95）。社 会的にも，小児の腎炎治療は，退職年齢まで末 期腎不全に陥っていないこと（50 年以上）を 目標に治療すべきであると言える。 IX．おわりに 紫斑病性腎炎は，半月体或いは分節性病変の 割合が，治療予後を左右するため，組織学的重 症度により，治療方針を決定すべきである。重 症では，組織学的改善にステロイドに加えて， 免疫抑制剤の併用が必要である。IgA 腎症でも， 近年，分節性病変の予後に関する重要性が明ら かになってきた。組織学的重症度に基づいた同 一プロトコールによる治療を行うことにより， 両疾患の予後を改善させ，加えて長期予後の 差異も明らかにする可能性がある。HSPN で も，IgA1 の糖鎖異常が確認されており，扁摘 が IgAN と同様に有効と考えられる。治療によ り寛解が得られない場合は，予め時期を決めて 治療を追加することも考慮すべきである。近年， 膠原病の治療においても，完全寛解を目標とし て，長期予後を意識した治療が行われるように なってきた。進行性腎炎治療も，長期の血尿を 含めた臨床的寛解を，小児期の場合は 50 年後 の腎機能保持を目標として，治療目標に完全寛 解｛血尿なし，蛋白尿＜ 100 mg /m2/day，血 圧正常，腎機能正常（≧ 90 ml/min/1.73 mn）｝ を掲げて，まず治療開始すべきであると考え る。HSPN は，再燃・再発例も多く問題になっ ている1,96）。移殖腎では，免疫抑制剤が使用さ れているにも関わらず，53％が組織学的に再発 しており，18％は，臨床的な再発も来してい る97）。紫斑病性腎炎においては，臨床的経過 に拘らず一生に亘る経過観察も必要である。 文 献
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