神経病理画像化のためのPETプロープ開発

神経病理画像化のためのPETプロープ開発

著者

原田 龍一

雑誌名

東北医学雑誌

巻

129

号

2

ページ

181-183

発行年

2017-12

URL

http://hdl.handle.net/10097/00128766

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勾坂記念賞受賞記念講演

― 2017年 5 月 20 日 : 勝山館

神経病理画像化のための PET プローブ開発

東北大学大学院医学系研究科 機能薬理学分野 原  田  龍  一 略 歴 2008年     東京農工大学工学部卒業 2010年     東京農工大学大学院工学府 修士課程修了 2013-2014年  日本学術振興会特別研究員（DC2） 2014年     東北大学大学院医学系研究科 博士課程修了 2014-2015年  日本学術振興会特別研究員（PD） 2016年     東北大学大学院医学系研究科 機能薬理学分野 助教         現在に至る 東北医誌 129 : 181-183, 2017

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勾坂記念賞受賞記念講演

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神経病理画像化のための PET プローブ開発

Development of PET Tracer for Imaging Neuropathology

原  田  龍  一 東北大学大学院医学系研究科 機能薬理学分野 背   景 アルツハイマー型認知症をはじめとする認知症は， 超高齢化社会を迎える我が国で解決しなければならな い疾患の一つであり，65 歳以上の認知症患者は推計 460万人いることが平成 24 年の厚生労働省研究調査班 より発表されている．アルツハイマー型認知症は，神 経病理学的には大脳皮質の神経細胞脱落，アミロイド β タンパク質（Aβ）から形成される老人斑，タウタン パク質から形成される神経原線維変化によって特徴づ けられる．これらは，死後の病理解剖によってしか得 られない知見であった．過去の病理学的研究より，こ れらタンパク質の蓄積は臨床症状が発現するよりはる か 10∼20 年前から始まっていることが明らかにされ ており，これらの検出法（画像化法）が求められていた． タウ病理像の非侵襲的な画像化は，診断面だけでなく， 疾患修飾薬の薬効評価におけるサロゲートマーカー， 治療対象者の選択における活用が期待されている．

陽電子撮影法（Positron Emission Tomography ; PET） はポジトロンを放出する放射性薬剤（PET プローブ） を体内に投与し，体外からその放射線を検出すること によって画像を構築する手法であり，生体内の機能・ 病態生理を評価することができる．PET で使用する 薬剤は，比放射能（単位物質量当たりの放射能）が極 めて高いため，ヒトへの薬剤の投与量は数百 ng∼数 μg と，臨床的に薬効を示さない投与量で検査を実施 することができ，安全性が高い．18_F- Fluorodeoxyglu-cose （FDG）が診療（がん）で使用されている唯一の 薬剤であるが，近年様々な分子を標的とする PET 薬 剤が開発され，臨床研究に使用されている． タウ病理像を標的とする PET 薬剤の開発 アミロイド病理像の画像化は 2004 年に Pittsburgh 大学の William Klunk, Chet Mathis 博士らにより今日

のゴールドスタンダードである11_{C-PiBが開発された} （Klunk et al. 2004）．申請者のグループは，アルツハ イマー型認知症のもう一つの神経病理像であるタウ病 理像を標的とした PET 薬剤の開発に取り組んできた． タウ病理像選択的な PET プローブの開発の難しさは その “選択性” にある．脳内に蓄積したタンパク質は 共通してクロスβ シート構造を有していることが知ら れている．したがって，クロスβ シート構造に結合す る化合物の多くはアミロイド病理，タウ病理の両者に 結合する．しかし，PET で使用するトレーサー濃度 ではその結合性に差が現れる化合物も存在し，それを 利用して開発されたのがタウ PET プローブである． 最初に開発したプロトタイプである18_{F-THK523は，} はじめてヒトで評価されたタウ PET プローブである が，アルツハイマー病患者タウ病変好発部位でシグナ ルの上昇は確認されたものの，残念ながら十分なコン トラストを得ることができなかった（Villemagne et al. 2014）．そこでさらなる化合物の最適化を図り新たに 18_F-THK5105，18_{F-THK5117を開発した（Okamura et} al. 2013）．豪メルボルン大学，東北大学で実施された 探索的臨床研究によりアルツハイマー病患者のタウ病 変好発部位において高集積を認めた．興味深いことに， 18_{F-THK5105の集積は MRI で測定した脳萎縮や臨床} 的重症度と相関を認め，アミロイド PET プローブ 11_{C-PiBではそのような相関を認めなかった（Okamura} et al. 2014）．しかし，両トレーサーはタウ病理像が存 在しない白質に非特異的に集積する性質があり，画像 読影性能向上のため改善の余地があった．そこでさら なる最適化を進め，白質への集積を低減化させた最適 化 PET プローブ18_{F-THK5351を開発した．同一被験} 者における18_F-THK5117と18_{F-THK5351の比較にお} いて，18_{F-THK5351はより高コントラストで病変部} 位を描出できた（Harada et al. 2016）．しかし，18_F -THK5351を含む第 1 世代のタウ PET プローブは off -target bindingというタウ病変以外への標的（基質）に

原田 ─ 神経病理画像化のための PET プローブ開発 183 対する結合性があるなど未解決問題が残されていた． 18_F-THK5351 の画像病理対応研究 18_{F-THK5351はこれまで開発した THK シリーズの} 中で最もコントラストよく病変部位を描出する．しか し，これが真にタウ病理像を反映しているかを検証す るには PET 画像と病理所見との対応を検討する必要 がある．そこで，18_{F-THK5351 PETを施行したアル} ツハイマー型認知症患者の剖検脳の神経病理を探索 し，トレーサーの集積との相関を検討した．その結果， 18_{F-THK5351の in vivo における集積量は大脳皮質に} おいてタウ病理像と高い相関を認めた．その一方で， 大脳基底核では相関を示さなかった（Harada et al. 2017）． し た が っ て， こ の 領 域 の 集 積 は off-target bindingによるものだと考えられた．さらにその標的 分子の探索を行ったところ，18_{F-THK5351の off-} tar-get bindingの標的分子はモノアミンオキシダーゼ B （MAO-B）であることが判明した．この剖検症例にお ける18_{F-THK5351の集積は，大脳基底核を含むすべ} ての脳領域において MAO-Bの量と高い相関を示し た．異なる症例の PET 研究において，MAO-B阻害 剤セレギリン服用後18_{F-THK5351 PETを施行したと} ころ，そのシグナルは大脳皮質も含め大幅に減少した （Ng et al. 2017）．以上のことから，18_{F-THK5351 PET} シグナルはタウ病変好発部位である大脳皮質において も MAO-Bの寄与が大きく，off-target bindingによる

シグナルが含まれていると考えられた．MAO-Bは主 にアストロサイトに発現していることが知られてい る．神経疾患の脳内では反応性アストロサイトと活性 型ミクログリアを含むグリオーシスが共通所見として 認められる．MAO-Bを検出していることはグリオー シスの検出に相当すると考えられる．さらに，大脳皮 質において MAO-Bの量はタウ病理像の量ともは高い 相関を認めた．したがって，アルツハイマー型認知症 ではタウ病理像の進展に伴ってアストログリオーシス も同時に起こっていると考えられる．過去の病理学的 研究においてタウ病理はグリオーシスと同時に起こっ て い る こ と が 報 告 さ れ て い る（Serrano-Pozo et al.

2011）．18_{F-THK5351 PETはアルツハイマー病におい} てはタウ蓄積とそれに伴うグリオーシスを検出してい ると考えられた． お わ り に 申請者はタウ病理像に選択的な PET プローブを目 指してトレーサー開発を行ってきたが，最適化した PETプローブ18_{F-THK5351はタウ病変だけでなく，} 主に MAO-Bを画像化していることが明らかとなっ た．MAO-Bを発現しているアストロサイトは神経炎 症に伴いダイナミック変化する細胞であり，共通した 神経病理所見であるアストログリオーシスを画像化す ることは神経変性プロセス解明に大きな意味を持つ． タウ病理像がグリオーシスを誘発するのか，あるいは グリオーシスが積極的に神経変性を誘導し，タウ病理 像が生まれるのか，後ろ向きの病理学的研究で明らか にするには限界がある．タウ病理像，アストログリオー シスを個別に画像化することでこれらの問いに対する 答えを出すツールを今後開発してきたい． 最後に本研究を推進するにあたり様々な分野の多く の先生方にご協力いただきました．この場を借りて， 心より御礼申し上げます． 文   献

Harada, R., Okamura, N., Furumoto, S., et al. （2016） 18F

-THK5351 : A Novel PET Radiotracer for Imaging Neurofibrillary Pathology in Alzheimer Disease. J.

Nucl. Med., 57, 208-214.

Harada, R., Ishiki, A., Kai, H., et al. （2017） Correlations of 18F-THK5351 PET with post-mortem burden of tau

and astrogliosis in Alzheimer’s disease. J. Nucl. Med. Klunk, W.E., Engler, H., Nordberg, A., et al. （2004） Imag-ing brain amyloid in Alzheimer’s disease with Pitts-burgh Compound-B. Ann. Neurol., 55, 306-319.

Ng, K.P., Pascoal, T.A., Mathotaarachchi, S., et al. （2017）  Monoamine oxidase B inhibitor, selegiline, reduces 18F-THK5351 uptake in the human brain. Alzheimers

Res. Ther., 9, 25.

Okamura, N., Furumoto, S., Harada, R., et al. （2013） Novel 18F-labeled arylquinoline derivatives for noninvasive

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Nucl. Med., 54, 1420-1427.

Okamura, N., Furumoto, S., Fodero-Tavoletti, M.T., et al.

（2014） Non-invasive assessment of Alzheimer’s

dis-ease neurofibrillary pathology using 18F-THK5105

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Serrano-Pozo, A., Mielke, M.L., Gomez-Isla, T., et al. （2011） 

Reactive glia not only associates with plaques but also parallels tangles in Alzheimer’s disease. Am. J.

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Villemagne, V.L., Furumoto, S., Fodero-Tavoletti, M.T., et al.

（2014） In vivo evaluation of a novel tau imaging tracer for Alzheimer’s disease. Eur. J. Nucl. Med. Mol.