血 清 中 カ ル バ マ ゼ ピ ン濃 度 に及 ぼ す フ ェニ トイ ン
お よびバ ル プ ロ酸 併 用 の 影 響
岡 山大 学 医学 部 附属病 院薬 剤部(主 任:五 味 田裕教 授)
鬼 嶋 み ゆ き,矢
尾
和 久,安
原 加 奈 子,末
丸
克 矢
古 野
勝 志,大
石
了 三,五
味 田
裕
岡 山大 学 医学部 小 児神 経学 教室
大 田 原 俊 輔
(平成6年3月8日
受 稿)
Key words:カ
ルバ マゼ ピン,フ ェニ トイ ン,バ ル ブ ロ酸,血 清 中濃 度,薬 物 相互 作 用
緒 言 て ん か ん の 治 療 は 薬 物 治 療 が 中 心 で あ り,発 作 型 の 診 断 と そ れ に 対 す る適 切 な 抗 て ん か ん 薬 の 選 択 及 び 服 用 量 の 設 定 が 重 要 で あ る.抗 て ん か ん 薬 は 有 効 血 清 中 濃 度 の 範 囲 が 狭 い 上,そ の 個 人 差 も大 き い こ とか ら,服 用 に 際 して は 血 清 中 濃 度 の 測 定 が 必 要 と な る.著 者 ら は, 1979年 よ りて ん か ん 患 者 の フ ェ ノバ ル ビ ター ル,バ ル ブ ロ 酸(VPA),カ ル バ マ ゼ ピ ン(CBZ),フ ェ ニ トイ ン(PHT)な どの 各 種 抗 て ん か ん 薬 の 血 清 中 濃 度 の 測 定 を 行 っ て き た. 一 方 ,て ん か ん 治 療 に あ た っ て は 抗 て ん か ん 薬 が 二 剤 あ る い は そ れ 以 上 併 用 さ れ る 場 合 が 多 く,多 剤 が 併 用 さ れ る 場 合 に は,薬 物 の 相 互 作 用 に よ り体 内 動 態 が 複 雑 に 変 化 す る こ と が 知 ら れ て い る1).本 研 究 で は,部 分 て ん か ん 発 作 の 症 例 に 対 して 第1選 択 薬 と し て 汎 用 さ れ て い る CBZ2)を 取 り上 げ,単 剤 使 用 時,あ る い はPHT お よ びVPAと の 併 用 時 に お け るCBZ血 中 濃 度 の 調 査 検 討 を行 っ た. 対 象 と 方 法 初 め に, 1985年4月 か ら1992年3月 ま で の 岡 山大 学 医 学 部 附 属 病 院 全 診 療 科 か ら の 試 料 を対 象 と し て,患 者 血 清1検 体 当 りの 抗 て ん か ん 薬 測 定 項 目数 の 調 査 を行 っ た. 血 清 中CBZ濃 度 に 及 ぼ す 他 剤 の 影 響 は,当 院 小 児 神 経 科 外 来 患 者 に お い て1991年4月 か ら 1992年3月 ま で測 定 したCBZ単 独 投 与例(CBZ 群)107例, CBZとPHT併 用 投 与例(CBZ-PHT 群)41例,お よ びCBZとVPA併 用 投 与 例 (CBZ-VPA群)65例 に つ い て 検 討 し た.さ ら に 年 齢 差 に つ い て も併 わ せ て 考 察 した.症 例 は い ず れ も コ ン プ ラ イ ア ン ス が 良 好 で2週 間 以 上 同 じ処 方 で 服 用 し て い る 患 者 と し,血 清 中 濃 度 が 定 常 状 態 に あ る こ と を確 認 した 上 で 検 討 し た. 抗 て ん か ん 薬 の 血 清 中 濃 度 測 定 はSLFIA法3) に よ り行 い,血 液 採 取 は 薬 剤 服 用 後 約2時 間 に 行 っ た.薬 剤 の 動 態 解 析 は 測 定 値 と共 に 服 用 量 (D: mg/kg/day)に 対 す る血 清 中 濃 度(L: μg/ m1)比(L/D比)の 比 較 に よ り行 っ た.統 計 処 理 に は,分 散 分 析 お よ びDunnett testを 用 い た. 結 果 1.1検 体 当 りの 測 定 薬 剤 数 測 定 薬 剤 数 を 測 定 検 体 数 で 除 し た 値,つ ま り 1検 体 当 りの 測 定 薬 剤 数 は, 1985年 度 で は 全 診 療 科 で平 均2.40で あ っ た が, 1992年 度 で は1.71 ま で 減 少 し た.こ の う ち 小 児 神 経 科 と し て の 測 定 は, 1988年 度 よ り行 わ れ た が,外 来1検 体 当 た りの 測 定 薬 剤 数 の 平 均 は, 1988年 度 の1.99か 757758 鬼 嶋 み ゆ き:他7名 ら徐 々 に 減 少 し, 1992年 度 に は1.54と な っ た(図 1). 2.血 清 中CBZ濃 度 に 及 ぼ すPHTお よ び VPA併 用 の 影 響 本 研 究 で は,症 例 を12歳 未 満 と12歳 以 上 に分 け て 検 討 を行 っ た.図2にCBZの 服 用 量 と血 清 中 濃 度 の 関 係 を示 す. CBZ群, CBZ-PHT群, CBZ-VPA群 い ず れ に お い て も,そ の 回 帰 曲 線 は 同 様 の カ ー ブ を描 き, CBZの 服 用 量 と 血 清 中 濃 度 は 比 例 せ ず 服 用 量 が 多 くな るに 従 っ て 血 清 中 濃 度 は 上 昇 しに く くな っ た.ま た,同 じ服 用 量(mg/kg/day)に お け る血 清 中 濃 度 は, CBZ-図11 検体 当 りの 測 定薬 剤 数 の 推 移 □:全 診療 科 ■:小 児神 経 科 外 来 PHT群 で は12歳 未 満 に お け る症 例 が 少 な い ため に 回 帰 曲 線 を示 し て い な い が, CBZ群 お よ び CBZ-VPA群 に お い て は, 12歳 未 満 よ り も12歳 以 上 の 症 例 の 方 が 高 値 を示 した.血 清 中CBZ濃 度 は 有 効 治 療 域 に ほ ぼ保 た れ て お り,血 清 中 濃 度 で の 比 較 で は3群 間 に 差 は 認 め られ な か っ た. し か し,体 重 当 た りの 服 用 量 に 対 す るCBZ血 清 中 濃 度, L/D比 で 比 較 す る と,図3に 示 す よ 図3 CBZのL/D比 に及 ぼ すPHTお よ びVPA 併 用 の 影 響 □: 12歳 未 満 の症 例 ■: 12歳 以 上 の症 例 ()症 例 数 *: p<0 .01 図2 CBZ群(A), CBZ-PHT群(B)お よ びCBZ-VPA群(C)に お け るCBZ服 用 量 と血 清 中CBZ濃 度 の関 係 ○: 12歳 未 満 の 症例 ●: 12歳 以 上 の 症例
表1 CBZのL/D比 の性 差 に よ る検 討 ():症 例 数 平 均 値 ±標 準 偏 差 図4 12歳 以 上 の 患 者 に お け るPHT(A)お よ び VPA(B)服 用 量 とCBZのL/D比 の 関 係 う に, 12歳 未 満 で はCBZ群0.71±0.24(平 均 値 ± 標 準 偏 差), CBZ-PHT群0.55±0.17, CBZ-VPA群0,63±0.19で あ っ た.ま た, 12歳 以 上 で はCBZ群1.12±0.36, CBZ-PHT群0.76± 0.24, CBZ-VPA群0.86±0.28で あ り, CBZ-PHT群 お よ びCBZ-VPA群 で はCBZ群 に 比 べ て そ れ ぞ れ 有 意 な 減 少 が 認 め られ た(p<0 .01). 図5 12歳 以 上 の 患 者 のCBZのL/D比 に 及 ぼ す PHT(A)お よ びVPA(B)併 用 の 影 響 *: p<0 .01
760 鬼 嶋 み ゆ き:他7名 表1に は そ れ ぞ れ の 群 に お け る 性 別 の 比 較 を 示 す が,男 女 間 で 有 意 な差 は 認 め られ な か っ た. 図4は12歳 以 上 の2剤 服 用 群(CBZ-PHT群, CBZ-VPA群)に お い て,そ れ ぞ れ の 併 用 薬 (PHT, VPA)の 服 用 量(mg/kg/day)とCBZ のL/D比 の 関 係 を示 した もの で あ る.そ れ ぞ れ の 回帰 曲 線 はCBZ-PHT群 で はy=-0.085x+ 1.13(r=-0.460), CBZ-VPA群 で はy=-0.00652x+0.98(r=-0.295)で,併 用 薬 の 服 用 量 が 増 加 す る に つ れ てCBZのL/D比 が 低 下 す る傾 向 が 見 られ た.さ らに, PHTとVPAの 服 用 量 を3段 階 に 分 け てCBZのL/D比 を 比 較 す る と,中 等 量 お よ び 高 用 量 併 用 群 で はCBZ単 剤 服 用 群(CBZ群)に 比 べ てCBZのL/D比 が 有 意 に 低 下 した(p<0.01)(図5). 考 察 て ん か ん の 薬 物 治 療 で は 適 切 な 単 剤 に よ る 治 療 が 推 奨 さ れ て い る2) 4).こ の 治 療 に よ っ て も発 作 を予 防 し,有 害 作 用 の 発 現 を最 少 に 抑 え る努 力 が な さ れ て い る5).一 方,抗 て ん か ん 薬 の体 内 動 態 は 個 人 差 が 大 き く,そ の 有 効 血 清 中 濃 度 の 範 囲 が 狭 い こ とか ら,血 清 中薬 物 濃 度 の モ ニ タ リン グ は 合 理 的 な 薬 物 療 法 を行 う上 で 重 要 で あ る.当 院 に お い て も1979年 よ り,抗 て ん か ん 薬 の 血 清 中 濃 度 の 測 定 を行 っ て きた が,そ の1検 体 当 りの 抗 て ん かん 薬 の 測 定 薬 剤 数 は,近 年 徐 々 に 減 少 し て お り,抗 て ん か ん 薬 の 治 療 が 多剤 か ら単 剤 へ と移 行 し て い る 傾 向 が 窺 わ れ る. CBZは,て ん か ん 発 作 に 広 く汎 用 され て い る が,そ の 中 で も部 分 発 作 に 対 す る 第 一 選 択 薬 で あ り,第 二 選 択 薬 と して はPHTお よ びVPA が よ く使 用 さ れ る2).今 回 の 調 査 でCBZと の 併 用 薬 剤 はPHT, VPAが 多 い こ とが 明 ら か とな り,本 研 究 で は, CBZ単 剤 服 用, CBZとPHT あ る い はCBZとVPAの2剤 服 用 した 患 者 に お い て,服 用 量 とCBZ血 清 中 濃 度 の 関 係 に つ い て 調 べ た.ま た,本 研 究 で 対 象 と したCBZ服 用 患 者 の 多 く は部 分 発 作 の 患 者 で あ っ た . CBZを 服 用 し て い る患 者 の 血 清 中CBZ濃 度 は,単 剤 あ る い は 併 用 に 拘 わ ら ず,服 用 量 に 比 例 せ ず や や 横 ば い状 態 に な っ た.こ れ はCBZの 連 用 に よ り, CBZの 代 謝 酵 素 の 産 生 を促 進 す る 自 己 誘 導 が 生 じ7) 8),消 失 半 減 期 が 短 くな っ た た め で あ ろ う と考 え る.ま た,年 齢 に よ る代 謝 能 の 違 い9) 10) 11)を考 慮 し て検 討 した 結 果,同 用 量 の 服 用 で も, 12歳 未 満 の 症 例 で は12歳 以 上 の 症 例 に 比 較 し て 血 清 中 濃 度 が 上 昇 し難 い 傾 向 に あ っ た.こ の よ う な代 謝 能 の 違 い は,小 児 期 に お け る肝 臓 と筋 肉 組 織 の 発 育 速 度 の 違 い に よ っ て, 単 位 体 重 当 りの ク リア ラ ン ス が 加 齢 と と もに 見 か け 上 減 少 す る た め に 生 じ る もの と考 え られ る. 薬 物 の 体 内 動 態 は,体 重 や 分 布 容 積 の 相 違 に よ り大 き く変 化 す る こ とか ら,血 清 中 薬 物 濃 度 に 対 す る他 剤 の 影 響 を 検 討 す る場 合 に は,血 清 中 濃 度(L)と 体 重 当 りの 服 用 量(D)の 比,つ ま りL/D比 で 比 較 す る こ とが 有 効 で あ る.本 研 究 に お い て, CBZと 共 にPHTやVPAを 併 用 す る こ と に よ っ てCBZの 血 清 中 濃 度 に 有 意 な変 化 は み ら れ な か っ た が, L/D比 はPHTやVPA の 服 用 量 に 依 存 し て著 明 に 低 下 し た. PHTの 連 用 はCBZの 代 謝 を促 進 し,そ の 結 果 血 清 中CBZ 濃 度 が 上 昇 しに く くな っ た もの と考 え られ る12) 13). VPAはCBZの 代 謝 を促 進 す る と い う報 告 もあ る が12),影 響 を 及 ぼ さ な い か あ る い はCBZの 代 謝 を 阻 害 す る とい う報 告 もあ る13) 14).それ らの 違 い は 薬 物 の 投 与 量,期 間,採 血 時 間 な ど の 差 に よ る もの と考 え ら れ る が,本 研 究 の よ う に 慢 性 的 に 併 用 さ れ た 場 合 は, CBZ血 清 中 濃 度 が 低 下 して くる の は 明 らか で あ る. 結 論 今 回 の 研 究 に お い て, PHTやVPAの 併 用 はCBZのL/D比 を低 下 させ る こ とが 明 らか と な っ た.従 っ て, CBZ単 剤 服 用 か ら 多 剤 服 用 に 変 更 す る場 合,あ る い はPHTやVPAの 併 用 か らCBZ単 剤 に 変 更 す る 場 合 に は,て ん か ん 発 作 の 発 現 や と き に は 重 篤 な 副 作 用 の 発 現 も予 想 され15),血 清 中 濃 度 の 注 意 深 い モ ニ タ リン グが 必 要 で あ る.
文
献
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Ann Phar
762 鬼 嶋 み ゆ き:他7名
