スライド 1

スパコン「京」

を用いた

計算生命科学研究

理化学研究所

HPCI計算生命科学

推進プログラム

副プログラムディレクタ

江口至洋

[email protected]

第３回 新たな創薬パラダイムの創出

日

時：2012年１月12日 (木) 13:00～ 会 場：東京大学医科学研究所

1

圧倒的な

_1位

（

_{LINPACK性能値： 10.5 Petaflops ）}

Flops（フロップス） 一秒間に処理できる浮動小数点計算の数

3

順位、国 機関 速さ

1. 日本 京（理化学研究所） 10.5

2. 中国 天河1A（国防科学大学） 2.6

3. 米国 ジャガー（オークリッジ国立研究所） 1.8

4. 中国 星雲（国立スパコンセンター） 1.3

5. 日本 TSUBAME2.0（東京工業大学） 1.2

とにかく速い！

（世界最速、世界最高性能）

京の速さを旅客機に例えると、ふつうのパソコンは何？

信頼おける！

（

_{CPU当りの故障率は300年に1回以下）}

京は最新の

_{PC100万台以上に相当するが、それでは京ほどの信頼}

性は得られない。

環境に優しい！

（低消費電力）

「京」の何がいいの？

旅客機の速度 1,000Km/h

_{かたつむりの速度 6m/h}

5

今後、何が変わるのか

10.5PF

計算科学研究機構、北海道大学、東北大学、筑波大学、東京大学、

東京工業大学、名古屋大学、京都大学、大阪大学、九州大学

文部科学省資料から （資料提供： 理化学研究所、東京大学物性研究所、海洋研究開発機構、気象研究所、東京大学生産技術研究所、トヨタ自動車(株)、筑波大学、国立天文台、千葉大学）

爆発時の密度分

布

爆発時の密度分

布

₇

次世代ものづくり

設計プロセスの革新

防災・減災に資する地球変動予測

集中豪雨や地震の予測

物質と宇宙の起源と構造

大質量星の超新星爆発の解明

新物質・エネルギー創成

世界に先駆けた次世代デバイスを提唱

予測する生命科学・

医療および創薬基盤

予測医療と革新的創薬

薬候補のタンパク質へ

の結合シミュレーション

血栓成長による血管

閉塞シミュレーション

K computer system (CG)

現在取り組んでいる５つの分野

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アレイベースの次世代シークエンサが開発される

キャピラリー・シークエンサが開発される

蛍光法による自動シークエンサが開発される

PCR法が開発される

Sanger法が発表される

1900s

1950s

1960s

1970s

1980s

1990s

2000s

2010s

DNAの二重らせんモデルが提出される

「がんはゲノムの疾患」だろうとされる

播磨の

XFEL（2010年、生体高分子の構造解析）

下村さんの蛍光タンパク質（

2008年： Nobel賞、一分子計測）

田中さんの質量分析器（

2002年： Nobel賞、プロテオーム）

播磨の

SPring-8（1997年、生体高分子の構造解析）

タンパク質の

X線結晶解析（1961年）

生命科学における計測技術の進歩

ーデータの量的、質的爆発ー

塩基対

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戦略分野１のめざすもの

極めて複雑な生命を研究対象に、

京速コンピュータ「京」を用い、

生命を理解し、予測する。

さらには、生命に潜む法則を見出す。

戦略分野１ 予測する生命科学： 医療および創薬基盤

柳田

敏雄 統括責任者

計算生命科学

実験生命科学

計算生命科学と実験生命科学との均衡ある連携を確立する

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研究課題

細胞内分子ダイナミクスのシミュレーション

〜細胞環境における分子および細胞スケールシミュレーション〜

代表：杉田

_{有治 理化学研究所}

創薬応用シミュレーション

〜革新的な薬の活性予測シミュレーション〜

代表：藤谷

_{秀章 東京大学先端科学技術研究センター}

大規模生命データ解析

〜生命プログラムとその多様性の理解〜

代表：宮野

_{悟 東京大学医科学研究所}

予測医療に向けた階層統合シミュレーション

〜循環器系および筋骨格系・神経系の階層統合シミュレーション〜

代表：高木

_{周 東京大学大学院工学系研究科}

課題１：

細胞内分子ダイナミクスの

シミュレーション

これまでの計算

細胞内分子ダイナミクス

Imai and Sugita, JCPB (2010).

1μ秒の水中の計算により圧力変性と水分子の侵入の関係を解明

McGuffee and Elcock, PLoS Computational Biology (2010)

大腸菌の細胞質内分子混雑環境をモデリング

「京」を用いた大規模計算で、細胞内環境をリアルに再現する

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細胞内分子ダイナミクスのシミュレーション

TRAF:RIP IKK IκB NF-κB MDM2 p53 ATM Bcl-XL Stat3 Jak1 BAD CAS Crk Rac JNK JUN

Axin, APC TCF Dvl GSK-3β β-catenin β-catenin:TCF/Lef HIF1-α OH HIF1-β Bcl-2 BAX ⊥ 増殖シグナル Cdc20 Cdh1 G1 G2 M S CyclD:CDK4/6 Rb E2F CyclE:CDK2 p27 p21 CyclE:CDK2 CyclA :CDK1 CyclB:CDK1 0 p15 p16 TNFR1 Integrin FAK Src D D Casp8 Bid SOCS3 IR RTK PLCγ IP₃ Ca++ _PKC

SOS Ras Raf MEK Erk Grb2

Shc

Frizzled LRP Eカドヘリン

Smo SuFu _COS2 Gli, サイクリンD

VHL HIF1-α HIF1α:HIF1-β 0 FH, SDH TGFβR Smad2/3 Smad2/3:4 Smad7 Smad4 ⊥ インスリン TNFα ECM Wnt 細胞 VEGF EGF ⊥ Shh TGFβ サイクリンD, Myc Elk PTCH1 D D Gli O2 VEGF CytoC:Apaf-1 CytoC ミトコンドリア Casp3 細胞死 XIAP IAP Apoptosome:Casp9

Eカドヘリン細胞接着系

低酸素誘導因子HIF

シグナル伝達系

細胞周期ネットワーク

ヘッジホッグ・シグナル伝達系

インテグリン・シグナル伝達系

ウィント・シグナル伝達系

eIF4E PTEN

MPAキナーゼ・カスケード

PI3キナーゼ・シグナル伝達系

p53ネットワーク

アポトーシス

ネットワーク

TGFβシグナル伝達系

Jak/Stat

シグナル伝達系

細胞内混雑を考慮した

_{MAPKシグナル伝達系の解析}

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課題２：

免疫抑制剤

FK５０６

と

FKBPを計算機顕微鏡で見る

FK506とFKBPの結合は「鍵と鍵穴」の

関係に例えられますが、実はお互い運

動しながら、お互いの機能を発現して

います。

3D-RISMリガンドマッピングに基づく

創薬標的部位同定法の開発

分子動力学計算に基づく

化合物スクリーニング

柔らかい標的タンパク質に対する薬剤探索手法を開発する

創薬応用シミュレーション

3D-RISM リガンドマッピング： 与えられ

たタンパク質構造に対し、統計力学に基

づきタンパク質全表面のリガンド分布を

求める方法

東京大学 藤谷先生、および理化学研究所 今井先生、沖本先生のご厚意による

課題３：

予測医療に向けた階層統

合シミュレーション

循環器系および筋骨格系・脳神経系の階層統合シミュレーションを行う

脳

神

経

系

筋

骨

格

系

循

環

器

系

筋骨格、脳神経、心臓・血管系の

総合シミュレーション

（心筋梗塞、脳梗塞、パーキンソン病）

予測医療に向けた階層統合シミュレーション

東京大学 高木先生のご厚意による

予測医療に向けた階層統合シミュレーション

血栓形成過程を詳細に解析するため、血管内部の赤血球や血小板の流

れをシミュレーションする

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課題４：

大規模生命データ解析

課題４：大規模生命データ解析

スコープと重要性

生物多様性の理解

低

_{再発リスク}

高

薬剤耐性

副作用

細胞やがんの個性を描出

病態を御す

パーソナルゲノム時代が到来し、ゲノム情報に基

づいた個別化医療の時代が始まろうとしている

生命プログラムとその多様性の理解

医療介入の予測

大量並列シークエンサーで解析できること

ゲノムのDNA配列を解析できるだけではない

エピゲノム、トランスクリプトームの定量解析まで可能

生命プログラムの理解に重要な技術

DNA

エピゲノム

DNAやヒストンの

修飾状態

mRNAや

noncoding RNA

タンパク質

タンパク質に翻訳されない

DNAからの転写産物

ゲノム

トランスクリプトーム

分子生物学のセントラルドグマ

なぜ大規模データ解析が必要か

生命システムの設計原理はシミュレーションできるほどわかっていない

•

ゲノムからネットワークまで生命データを様々の視点で統合的に解析する大

規模データ解析という方法論が有効

•

ヒトという生物の背後にある生命システムの設計原理はまだシミュレーション

できるほど明らかではない。

•

私たちのゲノムもエピゲノムも多様、したがって、病気のメカニズムや薬の効

き方も多様。

•

がんはさらに複雑。数十～数百のゲノム異常がゲノムに蓄積し、時間と共に

進化していく異常な細胞集団

物理モデルを高度に並列化し

てシミュレーションによって未知

を拓くというアプローチは限定

的で問題の本体に迫れない

•

個人のがんの分子病態のシステム抽出、薬の作用点や副作用の原因パス

がんなどの病気の分子メ

カニズムの知見がたより

27

Strategic Programs

citizens

industries

hospitals

Research communities

of life science and

health science

HPCI

Strategic Program #1

Computational Life Sciences

Strategic Program #5

Strategic Program #4

Strategic Program #3

Strategic Program #2

計算生命科学の発展には

みなさまの参画が不可欠

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ご清聴、

ありがとうございました。

本発表にあたっては

１．「次世代生命体統合シミュレーションソフトウェアの研究開発」

プログラムディレクター 茅幸二先生

２．「

_{HPCI戦略分野１ 予測する生命科学・医療および創薬基盤」}

プログラムディレクター 柳田敏雄先生

の研究成果、研究計画を利用させて頂いている。