論文 内 容の 要旨
近 赤 外 分 光 法 （near-infrared spectroscopy: NIRS） は 、 物 質 特 性 を 迅 速 か つ 非 破 壊 で 測 定 で き る 為 、 製 造 工 程 で 医 薬 品 品 質 を よ り 高 度 に 管 理 す る プ ロ セ ス 解 析 技 術 （process analytical technology : PAT）と し て 広 く 採 用 さ れ て い る 。NIRS は 様 々 な 物 理 的/化 学 的 情 報 を 反 映 す る た め 多 く の 測 定 対 象（ 固 形 剤 、液 剤 等 ）及 び 推 定 対 象（ 薬 物 含 量 、水 分 含 量 等 ）に 適 用 で き る 。し か し 、様 々 な 吸 収 ピ ー ク が 重 な り 合 う NIR ス ペ ク ト ル か ら 所 望 の 物 質 特 性 を 推 定 す る 為 に は Fig.1 に 示 す よ う な 回 帰 分 析 に 基 づ く 検 量 モ デ ル が 必 要 と な る 。 こ の 推 定 精 度 が 品 質 管 理 の 精 度 に 直 結 す る 為 、 推 定 精 度 を 向 上 さ せ る と と も に 継 続 的 に 保 証 す る こ と が NIRS に よ る 品 質 管 理 上 、 重 要 で あ る 。
Reference values (y) 70.1%, 99.5%,…,130.5%
NIR spectra(x)
(ca. 2200 wavenumber points) Samples for
a calibration set
Wavenumber selection from ca. 2200 wavenumber points
Reference measurement Regression analysis Calibration model Reference value (%) Es timat ed val ue (%)
yˆ
=f(x)
NIRS measurement /spectral preprocessing S pect ral intens it y af ter spe ct ral pre process ing [-] Wavenumber [cm-1]Fig. 1 Workflow to develop a calibration model .
も 、 製 品 ラ イ フ サ イ ク ル の 中 で 原 料 や 製 造 プ ロ セ ス の 特 性 が 変 動 し 、 検 量 モ デ ル の 推 定 精 度 が 低 下 す る 可 能 性 が あ る 。 こ の た め 検 量 モ デ ル が 常 に 適 正 で あ る こ と を 保 証 す る 為 の メ ン テ ナ ン ス が 必 要 と さ れ る 。 こ の モ デ ル メ ン テ ナ ン ス を 商 用 生 産 工 場 で 適 切 に 運 用 す る こ と が 、 検 量 モ デ ル の 推 定 精 度 を 継 続 的 に 保 証 す る 上 で 重 要 で あ る 。 本 論 文 で は 、NIRS に 基 づ く 検 量 モ デ ル の 推 定 精 度 を 効 率 的 に 向 上 さ せ る 新 規 波 数 選 択 法 を 提 案 す る（ 第 一 章 及 び 第 二 章 ）。ま た 、検 量 モ デ ル を メ ン テ ナ ン ス す る 具 体 的 な 枠 組 み 及 び メ ン テ ナ ン ス の 知 識 統 合 に 基 づ く 運 用 化 を 提 案 す る （ 第 三 章 ）。 第 一 章 ス ペ ク ト ル 変 動 分 割 を 用 い た 効 率 的 な 波 数 選 択 法 の 開 発
従 来 の 波 数 選 択 法 で あ る interval partial least squares（ iPLS）は ス ペ ク ト ル 全 体（ 全 波 数 領 域 ） を 等 幅 の ス ペ ク ト ル 領 域 （ あ る 幅 を 有 す る 波 数 範 囲 ） に 分 割 し 、 そ の ス ペ ク ト ル 領 域 単 位 で 波 数 を 選 択 す る 。 し か し 、 等 幅 の ス ペ ク ト ル 領 域 で は 推 定 精 度 を 向 上 さ せ る 上 で 有 用 な 波 数 を 柔 軟 に 選 択 で き な い 。 そ こ で 、 ス ペ ク ト ル 全 体 を 各 吸 収 ピ ー ク に 対 応 す る ス ペ ク ト ル 領 域 に 分 割 す る こ と を 意 図 し た spectral fluctuation dividing–PLS（ SFD–P LS） を 新 規 に 開 発 し た 。 Fig.2 に 示 す よ う に 、 吸 収 ピ ー ク の 端 点 で は NIR ス ペ ク ト ル が 交 差 す る 、つ ま り NIR ス ペ ク ト ル に お け る 各 波 数 の ス ペ ク ト ル 強 度 の 標 準 偏 差 が 極 小 に な る と 考 え ら れ る 。そ こ で SFD–PLS は 、そ の 極 小 点 に お い て ス ペ ク ト ル 全 体 を 複 数 の ス ペ ク ト ル 領 域 に 分 割 す る 。 そ し て 、 ス ペ ク ト ル 領 域 単 位 で 波 数 を 選 択 す る 。
NIR spectra in a calibration set
(Its samples have variation in lots of chemical/physical properties)
S pect ral intensi ty af ter spect ral pre process ing [-] Wavenumber [cm-1] 2) Derive spectral interval reflecting the peaks
1) NIR spectra cross at edges of the peaks. Detect these edges as minimal points in standard deviation of the spectral intensities
3) Select wavenumbers interval-by-interval
0 1 2 3 4 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 S E P in d ru g c on te n t estim at ion (% ) S E P in w at er c on te n t e stim at ion (%
) Water content estimation Drug content estimation
0 20 40 60 Calcu lation tim e (h
) Water content estimation Drug content estimation
Fig. 3 Comparison of wavenumber selection methods. PLS-All uses all the wavenumbers without wavenumber selection. PLS-beta, VIP, iPLS are the conventional methods. SFD-PLS, MASFD-PLS, and SFDA-SLR are the proposed methods. (Left) SEP. (Right) Calculation time.
第 二 章 相 関 に 基 づ く ク ラ ス タ リ ン グ を 用 い た 効 率 的 な 波 数 選 択 法 の 開 発 第 一 章 で 提 案 し た SFD–PLS は 各 吸 収 ピ ー ク に 対 応 す る ス ペ ク ト ル 領 域 を 作 製 す る こ と を 意 図 し た も の で あ る 。し か し 、そ の ス ペ ク ト ル 領 域 の 数 は 膨 大（ 約 200 領 域 ） で あ り 、よ り 効 率 的 に 高 い 推 定 精 度 を 得 る 観 点 で 改 善 の 余 地 が あ る 。ま た 、NIRS に お い て は 化 学 物 質 が 有 す る 1 つ の 官 能 基 の 特 定 の 振 動 モ ー ド が 複 数 の 吸 収 帯 を 有 す る た め 、 そ の 含 量 が 変 動 す る と 複 数 の 吸 収 ピ ー ク （ ス ペ ク ト ル 領 域 に お け る ス ペ ク ト ル 強 度 ） が 同 時 に 変 動 す る 。 そ こ で 、 こ う し た 複 数 の ス ペ ク ト ル 領 域 を ま と め て 評 価 す る こ と を 意 図 し た SFD–nearest correlation spectral clustering–PLS（ SFD–NCSC–PLS）を 新 規 に 開 発 し た 。SFD–NCSC–PLS は 、Fig.4 に 示 す よ う に SFD–PLS で 作 製 し た ス ペ ク ト ル 領 域 に つ き 、 そ の ス ペ ク ト ル 強 度 の 相 関 に 基 づ い て ス ペ ク ト ル 領 域 を ク ラ ス タ リ ン グ し 、 ス ペ ク ト ル 領 域 グ ル ー プ を 作 成 す る 。 そ し て 、 ス ペ ク ト ル 領 域 グ ル ー プ 単 位 で 波 数 を 選 択 す る 。 S pect ral intensit y af ter spect ral preproc ess ing [-] Wavenumber [cm-1]
1) Cluster the spectral intervals into spectral interval
groups according to the correlation of the interval area, which is the sum of the
spectral intensities in each spectral interval
Group
1 Group2 Group3 Group4
2) Select wavenumbers group-by-group (e.g., groups 1 and 3)
NIR spectra in a calibration set
(Its samples have variation in lots of chemical/physical properties)
Fig. 4 An illustrative example of SFD–NCSC–PLS and stepwise procedures for wavenumber selection.
通 り SFD–NCSC–PLS は 従 来 法 で あ る iPLS 及 び searching combination moving window PLS（ SCMWPLS） 並 び に SFD ま た は NCSC の 一 方 の み を 用 い た 手 法 よ り も 高 い 推 定 精 度 （ 低 い SEP） を 短 い 計 算 時 間 で 達 成 し た 。 従 っ て 、 SFD–NCSC–PLS は 従 来 法 及 び 第 一 章 で 提 案 し た SFD–PLS よ り も 推 定 精 度 及 び 計 算 負 荷 の 観 点 で 優 れ て い る 。 0 1 2 3 4 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 S E P in d ru g c on te n t estim at ion (% ) S E P in w at er c on te n t e stim at ion (%
) Water content estimation Drug content estimation
0 1 2 Calc u lation tim e (h)
Water content estimation Drug content estimation >20 h >20 h >20 h
Fig. 5 Comparison of wavenumber selection methods. PLS-All uses all the wavenumbers without wavenumber selection. iPLS and SCMWPLS are the conventional methods. SFD-NCSC-PLS is the proposed methods. The other methods are the reference methods. (Left) SEP. (Right) Calculation time.
第 三 章 検 量 モ デ ル メ ン テ ナ ン ス の 知 識 統 合 に 基 づ く 運 用 化 検 量 モ デ ル メ ン テ ナ ン ス の 重 要 性 及 び 特 定 の 評 価 手 法 が 概 念 と し て は 報 告 さ れ て い る も の の 、 そ の 具 体 的 な 枠 組 み 及 び 運 用 化 に 向 け た 方 法 論 は こ れ ま で 報 告 さ れ て い な い 。 そ こ で 、 ま ず 各 種 の ガ イ ド ラ イ ン を 参 考 に 検 量 モ デ ル メ ン テ ナ ン ス の 具 体 的 な 枠 組 み を 新 規 に 構 築 し た 。 こ の 枠 組 み を 適 正 製 造 規 範 （ GMP）管 理 下 で 運 用 す る 上 で は 、 詳 細 な 作 業 手 順 及 び 役 割 を 明 確 化 し 、 文 書 化 す る こ と が 求 め ら れ る 。 し か し 、 複 数 の 部 署 が 関 与 す る 新 規 の 枠 組 み に 対 し て 、 あ ら ゆ る 事 態 に 対 応 す る 詳 細 な 作 業 手 順 及 び 役 割 を 予 め 明 確 化 す る こ と は 困 難 で あ る 。 そ こ で 、 検 量 モ デ ル メ ン テ ナ ン ス を 適 切 か つ 効 率 的 に 運 用 化 す る 方 法 論 と し て 、 各 部 署 が 有 す る 知 識 を 統 合 す る こ と を 検 討 し た 。 知 識 を 統 合 す る 手 段 と し て 、 業 務 プ ロ セ ス モ デ ル 化 技 術 で あ る 0 型 統 合 化 定 義 方 法 論（ the type zero method of the integrated definition language: IDEF0）及 び 役 割 分 担 表 RACI を 用 い た 。 構 築 し た IDEF0 モ デ ル の 概 要 を Fig.6 に 示 す 。
ス が 問 題 な く 完 了 し た こ と か ら 、適 切 に 運 用 化 で き た と 判 断 し た 。こ れ ら の 結 果 か ら 、 業 務 プ ロ セ ス モ デ ル 化 に 基 づ い て 知 識 を 統 合 す る こ と が 、 検 量 モ デ ル メ ン テ ナ ン ス を 適 切 か つ 効 率 的 に 運 用 化 す る た め の 方 法 論 と し て 有 用 で あ る こ と が 示 さ れ た 。 A0 Perform maintenance
Direction document for maintenance Annual report
- Maintenance history - Improvement idea
based on maintenance history
Updated model Current model
Direction for annual review
SOPs
Assigned members (refer to RACI) Equipment
Initial spectral reference New samples/new sample data
Request to update business process model
Fig. 6 Summary of the IDEF0 model of calibration model maintenance.
55 -2 -7 -6 1 41 0 10 20 30 40 50 60 Pe rs o n -h o u rs o f m o d e l v e ri fi c a ti o n [p e rs o n *h]
Fig. 7 Changes in person -hours of model verification by knowledge integration (KI) and the breakdown.
総 括 NIRS に 基 づ く 検 量 モ デ ル の 推 定 精 度 を 向 上 さ せ る 為 の 効 率 的 な 波 数 選 択 法 を 開 発 し た 。 本 波 数 選 択 法 は 自 動 化 が 可 能 で あ り 、 担 当 者 に 依 ら ず 一 貫 し た 結 果 を 得 ら れ る 。 ま た 、 知 識 統 合 に 基 づ く モ デ ル メ ン テ ナ ン ス の 運 用 化 を 提 案 し た 。 こ れ ら の 技 術 は 様 々 な 剤 形 や 品 質 特 性 を 対 象 と し た 検 量 モ デ ル に 適 用 で き る 。 製 薬 産 業 で は 製 品 品 質 及 び 生 産 効 率 の 向 上 に 向 け て PAT に 基 づ く 品 質 測 定 が 実 施 さ れ て い る が 、本 研 究 で 提 案 し た 波 数 選 択 法 及 び 知 識 統 合 に 基 づ く モ デ ル メ ン テ ナ ン ス 運 用 化 は 、 PAT を 適 切 か つ 効 率 的 に 導 入 及 び 運 用 す る こ と に 貢 献 す る 。 【 研 究 結 果 の 掲 載 誌 】 1)
Int
.J
.Pharm
., 475, 504-513 (2014).SFD-nearest correlation spectral clustering -P LS（ SFD-NCSC-P LS） を 新 規 に 開 発 し た 。 SFD-NCSC-PLS は SFD-PLS に 加 え 、ス ペ ク ト ル 強 度 の 相 関 に 基 づ い て ス ペ ク ト ル 領 域 を ク ラ ス タ リ ン グ し 、 吸 収 帯 グ ル ー プ を 作 成 す る 。 そ し て 、 吸 収 帯 グ ル ー プ 単 位 で 波 数 領 域 を 選 択 す る と い う 手 順 で あ る 。 顆 粒 中 の 水 分 及 び 薬 物 含 量 を 推 定 す る 2 種 類 の 検 量 モ デ ル を 構 築 し た 。 そ の 結 果 、 SFD-NCSC-PLS は 従 来 法 や 他 の ク ラ ス タ リ ン グ を 利 用 し た 領 域 選 択 方 法 と 比 較 し 、 推 定 精 度 及 び 計 算 時 間 の 点 で 優 れ て い る こ と を 明 ら か に し た 。 第 三 章 で は 各 種 の ガ イ ド ラ イ ン を 参 考 に 検 量 モ デ ル メ ン テ ナ ン ス の 具 体 的 な 枠 組 み を 新 規 に 構 築 し た 。 従 来 、 検 量 モ デ ル メ ン テ ナ ン ス の 重 要 性 は 認 識 さ れ て い た が 、 そ の 具 体 的 な 枠 組 み お よ び 運 用 化 に 向 け た 方 法 論 は 報 告 さ れ て い な い 。 そ こ で 、 業 務 プ ロ セ ス モ デ ル 化 技 術 で あ る 0 型 統 合 化 定 義 方 法 論（ the type zero method of the integrated definition language: IDEF0 ） 及 び 役 割 分 担 表 （ RACI） を 用 い た 。
