ボリコナゾールが有効であった HIV 感染症に伴う 肺アスペルギルス症の 1 例
1）東京都立駒込病院感染症科，2）臨床検査科
柳澤 如樹
１）竹下 望
１）菅沼 明彦
１）今村 顕史
１）味澤 篤
１）根岸 昌功
１）鈴木 智一
２）本間 繰
２）（平成 18 年 8 月 21 日受付）
（平成 18 年 10 月 25 日受理）
Key words : HIV, pulmonary aspergillosis, Voriconazole
序 文
後天性免疫不全症候群（以下 AIDS）では，ニュー モシスチス肺炎や非結核性抗酸菌症など様々な感染症 を併発することが知られているが，アスペルギルス症 は比較的稀とされている．本症は血液疾患に合併する ことが良く知られているが，近年 HIV 感染症に合併 する報告が増加している．AIDS の指標疾患ではない が，発症すれば死亡率が高い疾患である．今回，我々 は HIV 感染症に合併した肺アスペルギルス症に対し て，ボリコナゾールが有効であった 1 例を経験したの で報告する．
症例：45 歳 日本人男性 既往歴：43 歳 帯状疱疹 生活歴：同性愛者，一人暮らし
現病歴：2005 年 4 月頃より食欲低下，体重減少が 出現した．その後も症状は悪化し，しだいに視力低下 も自覚するようになった．寝たきりに近い状態となり 6 月 13 日に前医を受診した．口腔内白苔および胸部 レントゲン写真上両側のスリガラス陰影が認められ，
血液検査で HIV 抗体陽性が判明した．ニューモシス チス肺炎，食道カンジダ症と診断され ST 合剤，プレ ドニゾロン及びフルコナゾールが開始された．6 月 16 日に精査加療目的で当院紹介転院となった．
入院時現 症：身 長 173cm，体 重 43kg．血 圧 80! 64 mmHg，体温 36.1℃，脈拍 76 回! 分，SpO
298％（4l!
分）．JCS 1．眼瞼結膜貧血あり．口腔内白苔なし．表 在リンパ節腫大なし．胸部聴診にてラ音なし，心雑音 なし．腹部平坦，圧痛なし．るいそう著明．左眼光覚 弁，右眼は人の判別は可能．その他明らかな神経症状
なし．
入院時検査所見（Table 1）：CD4 陽性リンパ球 43!
µ L, HIV-RNA 250,000copies ! mL．梅毒反応陽性，サ イトメガロウィルス pp65 抗原陽性．
入院時画像所見：両側肺野にびまん性にスリガラス 陰影が認められた．（Fig. 1）
入院後経過（Fig. 2）：前医からの ST 合剤，プレド ニゾロン，フルコナゾールを継続した．高度の視力障 害が認められたため，当院にて検査を施行したところ，
梅毒性網膜炎を認め，のちにサイトメガロウィルス網 膜炎の合併も判明した．前者に対して 6 月 20 日から ペニシリン G，後者に対して 24 日からバルガンシク ロビルの投与を開始した．非結核性抗酸菌症の予防と して，21 日からアジスロマイシンの投与を開始した．
6 月 24 日の血液検査で白血球が 1,600! µL まで低下し たため，ST 合剤からペンタミジンに変更した．
7 月 1 日に 39℃ 台の発熱と好中球減少（Neutrophil count 440! µL）を認めたため，ペンタミジンからア トバコンに変更し，併せてセフェピム，G-CSF 製剤 の投与を開始した．しかし，7 月 4 日の採血でも好中 球減少（Neutrophil count 130 ! µ L）は遷延した．7 月 5 日の胸部レントゲン写真で，左上肺野に新たな浸潤 影を認めた（Fig. 3）．気管支鏡にて病変部より気管 支肺胞洗浄を試行したところ Aspergillus fumigatus が検出された．血清中のアスペルギルス抗原も陽性と 判明したので，アスペルギルス肺炎と診断した．ミカ ファンギンにて治療を開始したが，浸潤影の増悪が見 られたため，7 月 16 日よりボリコナゾールの使用を 開始した．経過中に播種性非結核性抗酸菌症の併発を 考え，アジスロマイシン，エサンブトール，シプロフ ロキサシンも併用した．9 月に撮影したレントゲン写
症 例別刷請求先：（〒113―8677）東京都文京区本駒込 3―18―22
東京都立駒込病院感染症科 柳澤 如樹
Table 1 Laboratory data on admission
<Infection>
<Biochemistry>
<Hematology>
（－）
HBs-Ag 6.1 g/dL
TP 3,000/μL WBC
（－）
HCV-Ab 1.8 g/dL
Alb 83%
Neu
16/68,400 CMV Ag（C7-HRP）
30 mg/dL BUN
14% Lym
<160 Toxoplasma IgG
0.8 mg/dL Cre
4% Mono
（－）
CryptococcusAg 24 IU/L
AST 0.6%
Eo
R.U.
925 RPR
11 IU/L ALT
299×104 /μL RBC
U 23,600 TPLA
432 IU/L Alp
8.8g/dL Hb
pg/mL 313.5 β-D-glucan
281 IU/L LDH
27.8% Ht
<Immunology>
7.3×104 /μL Plt
1.1 mg/dL CRP
43 /μL CD4
250,000 copies/mL HIV-RNA
Fig. 1 ChestX-ray on admission showing bilat- eralground glassopacity.
真では，左上肺野の浸潤影は著明に改善した（Fig.
4）．しかし，その後 MRSA による敗血症を合併し，9 月 17 日に死亡した．
剖検所見：肺の肉眼所見では左上葉に空洞性病変を 認めた．病理組織所見ではアスペルギルスの菌体が認 められた（Fig. 5）．両肺にアスペルギルスを伴わな い肺炎像もあり，同部位の培養からは MRSA が検出 された．ニューモシスチス肺炎や非結核性抗酸菌症は 確認できなかった．
考 察
アスペルギルス症は，AIDS の合併症として発症す る頻度は低いとされてきたが，最近では増加傾向にあ る
１）２）．原因として，好中球減少をきたす薬剤の多用，
ステロイドの使用，抗 HIV 薬による多剤併 用 療 法
（Highly Active Antiretroviral Therapy : HAART）に より従来の日和見感染症で死亡する患者の減少などが 考えられる．さらに，このような要因が無くても発症 例が見られ，HIV 感染症自体がマクロファージ，好
中球の機能低下をきたす可能性が示唆されている
３）４）． 発症する頻度は 1％ 程度であるが
５），ひとたび発症す ればアムホテリシン B（AMPH-B）で治療しても 80％
以上は死亡し，Median Survival は 3 カ月と極めて不 良である
６）．血液疾患に合併した症例と比較しても予 後が悪い
７）．
アスペルギルス症は，早期に治療を開始する必要が あるが，診断は困難である．HIV 感染症の患者にお いて，喀痰で A. fumigatusが検出され，かつ呼吸器症 状がある場合は，侵襲性アスペルギルス症を強く疑う べきとされる
８）９）．一方，アスペルギルスが検出された 45 人を調査した結果，侵襲性アスペルギルスと診断 されたのは僅か 5 人のみであったとの報告もある
１０）． 気道分泌物中に定着しやすく，免疫不全の無い患者に おいてその臨床的意義は低いと考えられているが，
HIV 感染症の患者においても喀痰培養の解釈は意見 が分かれるところである．しかし，病変部での気管支 肺胞洗浄液の塗抹，培養結果は病理組織に良く相関し，
診断に有用である
１１）１２）．本例では気管支肺胞洗浄液の 培養で陽性となったため侵襲性アスペルギルス症と診 断したが，剖検にても組織学的にアスペルギルスが確 認できた．
本邦では，HIV 感染症に合併したアスペルギルス 症については報告が少なく，十分な検討が行われてい ない．当院にて経験した症例を retrospective に調査 した．2005 年 11 月までに経験した HIV 感染者 1,598 人のうち，本症と判断されたのは 6 例で，全体の 0.4％
であった（Table 2）．その 6 例の CD4 陽性リンパ球 数 中 央 値 は 30! µL，HIV-RNA 量 中 央 値 は 180,000 copies! mL であった．6 例人中 5 例は死亡しており，
うち 2 例は剖検にて診断され，3 例は生前に診断され
た．剖検診断された 2 例は，HAART 出現以前の症
例で，死因はアスペルギルス肺炎であった．生前診断
された 3 例 中，1 例 で は AMPH-B，1 例 で は Liposo-
mal AMPH-B を使用したが，原疾患がコントロール
できずに死亡した．ボリコナゾールを使用した 1 例（本
Fig. 3 Chest X-ray showing consolidation in upper left lung. Computed tomography of chestshowsconsolidation in upperleftlobe.
Fig. 4 ChestX-ray showsimprovementin con- solidation ofupperleftlung.
例）は，アスペルギルス肺炎のコントロールに成功し
たが，後に MRSA による敗血症で死亡した．いずれ
の症例においても，患者は診断確定後 3 カ月以内に死
亡した．発症のリスク因子は，好中球減少及びステロ
イドの使用が二大要因とされ，全体の 50％ を占めて
いる．その他のリスク因子としては，CD4 陽性リン
パ球数 50〜100! µL 以下，ニューモシスチス肺炎の既
往，肺病変の存在，広域抗生剤の使用などが挙げられ
る
５）６）．本調査では死亡した 5 例中，ステロイド内服が
4 例，好中球減少が 2 例，CD4 陽性リンパ球数 100 ! µ L
以下が 5 例，肺疾患の既往が 3 例に認められた．生存
Fig. 2 ClinicalcourseFig. 5 Macroscopicexamination oflung showed cavity lesionsin upperleftlobe.Histologicalspecimen oflung showsAspergillushyphae.（Hematoxylin and eosin stain ing,×40）
Table 2 Profilesof6 patientswith Aspergillosiswith HIV infection
Outcome Therapy
Type Diagnosis
Lung Steroid WBC（Neutrophil）
CD4 Age
Case
Duration disease
Used
（/μL）
（/μL）
Gender Year
Death
－ IPA
Autopsy Lung
cancer Yes
3,400（2,700）
16 61
① M 1990
Death
－ IPA
Autopsy None
Yes 900（270）
56 44
②
M 1992
Death 3 months AMPH-B
IPA Sputum
PCP No
3,700（2,200）
2 29
③ M 1997
Alive ITCZ
Aspergilloma Sputum
None No
5,100（2,200）
434 68
④ M 1999
Death 1 month Liposomal
AMPH-B IPA
BALF None
Yes 7,900（7,700）
8 68
⑤
M 2001
Death 3 months VCZ
IPA BALF
PCP Yes
300（130）
43 45
⑥ M 2005
AMPH-B：Amphotericin-B,ITCZ：Itraconazole,VCZ：Voriconazole PCP：PneumocystisPneumonia,IPA：Invasive pulmonary aspergillosis
した 1 例は HAART 内服中に診断され，発症のリス ク因子は見られなかった．死亡率が高い疾患で基礎に ある免疫状態とリスク因子が予後を決定付けるこるこ とが考えられた．
侵襲性肺アスペルギルス症の治療は，従来のガイド ラインでは AMPH-B が第 1 選択であったが
１３），近年 ではボリコナゾールの有効性が報告されている
１４）．こ の報告では，277 例の免疫抑制のある侵襲性肺アスペ ルギルス症患者を対象とした無作為試験において，ボ リ コ ナ ゾ ー ル の 有 効 率 は 53％ で あ っ た の に 対 し，
AMPH-B の有効率は 32％ であり，有効性が示されて いる．生存率に関してもボリコナゾールは 71％ と AMPH-B の 58％ を上回って お り，AMPH-B の 使 用 で高頻度に起こる腎機能障害をはじめ，重篤な副作用 の発現も有意に低かった．しかしこの調査対象では大 部分が急性白血病などの血液疾患で，HIV 患者は 13 人しか含まれていない．実際，HIV 患者に合併した アスペルギルス症に対して，本薬剤の有効性を示した 調査研究は報告されていなく，他の免疫不全者の治療 に準じた形で行われているのが現状である．我々が検 索した範囲内でも，日本での報告例は見られなかった．
当院で AMPH-B を使用した症例ではアスペルギル スがコントロールされず死亡し，他の日本での報告例 でも同様であった
１５）１６）．本例は，これらの症例とは全 身状態，基礎疾患などが異なるため，その経過のみで ボリコナゾールの有効性を比較することはできない．
しかし，アスペルギルスが原因で死亡する症例が多い 中，原疾患のコントロールに成功した意義は大きい．
さらに，HIV 感染症では HIV 関連腎症や他の合併症 治療の副作用として腎機能が低下することがあり，近 年は HAART 関連腎症も問題になってきている
１７）．
AMPH-B によって腎機能障害が惹起されれば，その
後の HAART にも影響を与える可能性がある．その
反面，ボリコナゾールの代謝には肝臓の CYP2C19 が
関与し，低い酵素活性を有する患者ではボリコナゾー
ルの血中濃度が上昇することが知られている．日本人 は他の人種と比較しても低い酵素活性を有する割合が 多いという報告もあり
１８），日本人における本剤使用に 関するデータの蓄積が期待される．また，ボリコナゾー ルは抗 HIV 薬との相互作用も多く知られているため，
薬剤選択においては常に考慮する必要がある．
文 献
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Voriconazole as an Effective Therapy Against Pulmonary Aspergillosis in a Man with Immunodeficiency Virus-Infection : A Case Report
Naoki YANAGISAWA
１）, Nozomi TAKESHITA
１）, Akihiko SUGANUMA
１）, Akifumi IMAMURA
１）, Atsushi AJISAWA
１）, Masayoshi NEGISHI
１）, Tomokazu SUZUKI
２）& Misao HONMA
２）１）Department of Infectious Diseases and２）Department of Clinical Laboratory, Tokyo Metropolitan Komagome Hospital
