PowerPoint プレゼンテーション

(1)

生存時間解析の基礎

東京理科大学浜田知久馬

第

16

回

EUA 2013/10/4

1

(2)

内容

・ Kaplan-Meier 曲線の構成法と読み方 N と脱落の影響

生存時間曲線がクロスする場合区間打ち切りの場合

・ MST とその信頼区間の構成

・生存時間のノンパラ検定

・生存時間の多重比較

2

(3)

Kaplan-Meier 曲線の構成法と読み方

3

階段状のカーブの解釈は？

(4)

4

Kaplan-Meier 法

別名：積極限法

(product limit method)

生存関数

(

時点

t

まで生き残る確率）の推定法

:

─────────────────────────────────────────────────────

打切り

｜ ↑ ↑ ↑

───────────────────────────────────────────────────

０ｔ_１ｔ_２ｔ_３ｔ_４ｔ

3 6 7 9 10 12 13 死亡数ｄ_１ｄ_２ｄ_３ｄ_４直前の

リスクｎ_１(7) ｎ_２(6) ｎ_３(4) ｎ₄(2)

─────────────────────────────────────────────────────

ｎ_i:時点ｉのリスク集合の大きさ，ｄ_i:時点ｉの死亡数







 



 

 



 



 







 



 



 

2 2 1

1 1

1

1 )

(

n d n

d

n t d

S

i i t

ti

4

人死亡

3

人打ち切り

Π（パイ）：Σに対して積算記号積：product

(5)

5

Kaplan-Meier 法

死亡時点で階段が低下

ｔ_１ｔ_２ｔ_３ｔ_４

1/7



 

 



 

 



 

 



 

 



 

 



 

 



 

 



 

 



 

 



 

 

2 1 1

4 1 1

6 1 1

7 1 1

4 1 1

6 1 1

7 1 1

6 1 1

7 1 1

(6)

Kaplan-Meier 法

瞬間の単位で生き残る確率を積算

時点ｔまで生き残る：ｔ_ｉ＜ｔの全てを生き残る．

死亡が起きてない時点

:

生き残る確率

= 1

死亡が起きた時点

:

生き残る確率

=

ｎ

_i

:時点ｉのリスク集合の大きさｄ

_i

:時点ｉの死亡数

死亡がおきてない時点は水平で，死亡が起きた時点で生存関数Ｓ（ｔ）は階段状に低下

（ｄ

_i

=1で打ち切りがなければ，1/nづつ低下）





 



 

i i

n 1 d

(7)

7

生存割合の推移

時点ｔ₁まで：

1

（死亡がおきてない）

ｔ₁

~

ｔ₂ ：

ｔ₂

~

ｔ₃ ：

ｔ₃

~

ｔ₄ ：

ｔ₄

~

：

₀ _. ₂₇ 2

1 1 4

1 1 6

1 1 7

1 1

54 . 4 0

1 1 6

1 1 7

1 1

714 .

7 0 5 6

5 7

6 6

1 1 7

1 1

857 .

7 0 6 7

1 1

 



 

  

 

 

  

 

 

  

 

 

  

 



 

  

 

 

  

 

 

  





 



 

  

 

 

  





(8)

死亡：階段低下打ち切り：ヒゲ

ｔ_１ｔ_２ｔ_３ｔ_４

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

↑ ↑ ↑

(9)

9

KM プロットの読み方

１）階段の落ち方は

1/N

時間とともに例）

0.05→ n=20

あまり急激に変化する場合は信頼できない

.

２）脱落が多いと，後半時点は階段が急に低下し，

信頼性が乏しい

.

３）時点０や生存割合

0

％の点を示してないときはその意図を考察

.

４）打ち切り症例の数は？

５）打ち切り症例は特定の群に偏ってないか？

(10)

N と KM プロット（脱落なし）

N が大きいと緩やかに階段低下

10

N=5

0.2 N=10

0.1 N=20 0.05

N=100

0.01

(11)

脱落と KM プロット (N=50)

脱落が多いと，後半で階段が急に低下 ( 同一のデータで脱落率のみ変化 )

11

脱落0%

最後まで 1/50づつ階段が低下

脱落22%

脱落42% 脱落72%

信頼性が乏しい.

(12)

12

アガリクスよりも高い抗癌作用があることを動物実験により発見

サントリー（株）健康科学研究所は，鹿角霊芝の効能についての研究を進めてきました．

その結果，鹿角霊芝の摂取により，癌細胞の増殖が抑えられ，アガリクスを上回る非常に高い抗癌作用を示すこと，また担癌状態における延命効果を示すことが明らかとなりましたので，

日本農芸化学会２００２年度大会で発表します．

http://www.jongara-net.or.jp/~kinosei/f0303.htm

(13)

13

実験結果

N はいくつか？

(14)

KM プロットの例

14

A群：Nが小さい

B群：Nが大きい脱落が多く，後半で

階段が急に低下

信頼性が乏しい.

(15)

最後は N はいくつか？

15

(16)

生存曲線がクロスする場合

生存曲線が途中でクロスしてしまっている場合，結果を解釈する時，その理由としてどのようなポイントを疑えばよいのでしょうか？

16

(17)

アジア国際共同第 III 相臨床試験

（ IPASS ）

日本を含むアジアで実施した試験では，軽度の喫煙歴を有する又は非喫煙であり，かつ組織型が腺癌である，化学療法未治療の進行・再発非小細胞肺癌患者を対象に，

イレッサ（

250mg/

日）と，カルボプラチンとパクリタキセルの併用化学療法が比較された．なお，

本試験は無増悪生存期間における非劣性検証を主要目的として実施された．

(18)

［

IPASS

試験結果

:

無増悪生存割合］

(19)

［IPASS試験結果:遺伝子（EGFR）変異の有無による無増悪生存割合］

Treatment by subgroup interaction test, p<0.0001

後半のみ

イレッサが高い．前半のみ

イレッサが低い．

(20)

奏効する部分集団と

奏効しない部分集団が混在

赤（点線）：奏効集団20%（MST 10倍）残り80%（MST 0.6倍）

生存関数ハザード関数

奏効集団が生き残る

前半高

後半低非奏効集団

が先に死亡

時間時間

(21)

生存曲線がクロスする理由

1

）奏効する部分集団と

奏効しない部分集団が混在

2

）途中脱落が多く，後半の差は精度不足で偶然で生じた．

（時間軸の限定が必要）

3

）ＯＳで治療のクロスオーバーが大量に起きた．

4

）ｍｉｌｄ

(

延命）な治療とｉｎｔｅｎｓｉｖｅ（治癒）な治療の比較

.

(22)

脱落が多く，精度不足で最後にクロス

(23)

脱落が多く，精度不足で最後にクロス

(24)

Primary prevention of

cardiovascular disease with pravastatin in Japan

a prospective

randomised controlled trial

Haruo Nakamura, Kikuo Arakawa, Hiroshige Itakura, Akira Kitabatake, Yoshio Goto, Takayoshi Toyota, Noriaki Nakaya, Shoji Nishimoto,

Masaharu Muranaka, Akira Yamamoto, Kyoichi Mizuno, Yasuo Ohashi, for the MEGA Study Group

Lancet 2006; 368: 1155–63

MEGA Study

24

(25)

25

Figure 3: Kaplan-Meier curves for the primary and secondary endpoints

累積イベント曲線

食事療法群食事療法+プラバスタチン群

(26)

26

治療遵守状況

食事療法群

3966

例

食事療法

+

プラバスタチン群

3866

例

食事療法のみ (75%)

食事療法＋ P 薬 (25%)

食事療法＋ P 薬 (90%)

食事療法のみ(10%)

(27)

延命 MST を２倍

生存割合をあげる

３割を根治

生存関数

時間

延命効果がある治療と最終生存割合をあげる治療との比較

(28)

延命 MST を２倍

生存割合をあげる

３割を根治，７割がリスク集団

ハザード関数

時間

(29)

29

指数型でない生存曲線区間打ち切りデータ

生存曲線が指数型でない（途中で膨らんだりする）場合，解釈に留意すべきことはありますでしょうか．

(30)

30

Progression Free Survival (duck 型 ) 無増悪生存時間

Open-Label Phase III Trial of Panitumumab Plus Best Supportive Care Compared With Best

Supportive Care Alone in Patients With Chemotherapy-Refractory Metastatic Colorectal Cancer, Journal of Clinical Oncology, 25, 13, MAY 1 2007

(31)

Progression Free Survival (duck 型 )

無増悪生存時間

(32)

32

理論生存時間分布（白鳥型）

(33)

33

区間打ち切りデータ：定期検査による増悪の確認

検査時点の分布

２ 4

0 ６ 8 10 1 ２

真の P FS

観察される PFS

時間

真の PFS

観察される PFS

検査時点の分布

(34)

34

真 progressionが起きた時間

progression

が検査で確認された時間

増悪の確認時点は

遅れ特定の時点に集中

(35)

35

検査日が一定の場合

(36)

１日間隔で観察

(37)

37

検査日がばらつく場合

(38)

38

みにくいあひるの子の正体は？

(39)

39

生存時間解析の要約指標

・

N

年生存割合：

KM

曲線で

N

年生存している割合

・ハザード

(

単位時間当たりの死亡率

)

死亡数／総観察時間

・平均生存時間：打ち切りを受けた個体については生存時間が不明で算出不能

打ち切り時点を死亡時間と扱うと過小評価

・

MST(

メディアン生存時間

) Median Survival time

半分の個体が死亡する時間

(40)

メディアン生存時間

MST ： median survival time

生命表（生存曲線）で，

累積生存割合が

50%

になるときの時間．

すなわち，半数のものが死亡する時間

KM

曲線が

50%

の水平線

と交わる時点

(41)

このような場合はＭＳＴは推定不能

KM

曲線が

50%

の水平線

と交わらない

(42)

MST( Median Survival time)

生存曲線が，ちょうど生存割合

50%

と重なっている場合，生存時間の中央値

MST

はどこをとるのでしょうか？

42

50%

生存曲線

１ ) 左端２ ) 右端３ ) 中点

左端中点右端

(43)

ちょうど生存割合が 50% となる場合の MST は？

0.30

0.43

１ ) 左端 0.30

２ ) 右端 0.43

３ ) 中点 0.365

(44)

44

メディアン(打ち切りがない場合）

中央値（中位数，メディアン^）

) ( )

2 ( )

1

(

x x

n

x    



 



  2

1

x

n _ｎが奇数

2

2 1 2 )

( 



 



 

 _n

n x

x

MSTは中央値（メディアン）を

打ち切りがある状況に拡張したもの n=10のときは5番目と6番目の平均 n=9のときは5番目の値

ｎが偶数

(45)

MST

の信頼区間上限

-

生存期間中央値の信頼区間の上限が，ときどき推定されないことがあります．なぜ，推定できないのでしょうか？

45

×

(46)

生存関数の信頼区間

パーセント

点推定 95% 信頼区間 [下限上限) 50 0.32285 0.08002 0.86181

ＭＳＴ

信頼下限 0.08002

ＭＳＴ

信頼上限 0.86181

生存割合の差の

95%信頼区間

50%の水平線が生存関数の信頼区間と交わった点が信頼区間

(47)

生存関数の信頼区間

ＭＳＴの信頼上限が求まらない場合

パーセント

点推定 95% 信頼区間 [下限上限) 50 0.33130 0.18505 .

ＭＳＴ

信頼下限 0.18505

追跡期間が不十分で

上限が特定できない

(48)

生存関数の信頼区間 75% 点の信頼区間

パーセント

点推定 95% 信頼区間 [下限上限) 75 50.00 23.00 134.00

信頼下限 23

信頼上限 134

(49)

生存時間のノンパラ検定とは

(50)

50

ノンパラ検定のイメージ

生存割合

時間

１

0

：２群の生存割合の差

複数の時点の差を統合

(51)

ノンパラメトリック検定の特徴時点毎の差の重み付き和

ログランク：後半ウイルコクソン：前半

•51

1

生存割合

時間

1

生存割合

時間

ログランク検定で検出しやすい差

一般化Wilcoxon検定で

検出しやすい差

重み

(52)

52

ログランク検定と

一般化ウイルコクソン検定

• 一般化ウイルコクソン検定は，前の時点の差を検出しやすい．

• ログランク検定は，後ろの時点の差を検出しやすい．

• ログランク検定は，全ての時点で同様な差がある比例ハザード性の下で最も検出力が高くなる．

一般化ウイルコクソン検定の相対効率は75%

(53)

53

ログランク：ｐ＝ 0.02

ウイルコクソン：ｐ＝ 0.07

(54)

54

ログランク：ｐ＝ 0.06

ウイルコクソン：ｐ＝ 0.01

(55)

55

ログランク：ｐ＝ 0.19

ウイルコクソン：ｐ＝ 0.15

コルモゴロフスミルノフ： p=0.03

(56)

56

コルモゴロフスミルノフ： p=0.03

コルモゴロフスミルノフは最大の生存割合

の差に基づいた検定

(57)

57

ログランク検定：ｐ＝ 0.10

ウイルコクソン検定：ｐ＝ 0.01

(58)

58

ログランク検定： X

²

＝ 16.8

ウイルコクソン検定： X

²

＝ 13.5( 約 75%)

(59)

59

Kaplan-Meier curve for survival

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

0 1 2 3 4 5 6 7

Years

overall survival

81.8%

77.2%

5-year OS

76.5%

69.5%

7-year OS

Surg.+UFT

Surg. alone

Surg.+UFT Surg. alone

(60)

60

研究を併合したノンパラ検定

Stratified Test of Equality over Group

Pr >

Test Chi-Square DF Chi-Square

Log-Rank 6.5089 1 0.0107

Wilcoxon 2.2652 1 0.1323

Tarone 4.2173 1 0.0400 Peto 5.5797 1 0.0182 Modified Peto 5.5701 1 0.0183 Fleming(1) 5.5846 1 0.0181

(61)

61

時点の重み SASV9

検定重み：

ログランク 1

一般化ウイルコクソン

Tarone-Ware Peto-Prentice modified P.P.

Harrington- Fleming(p,q)

w

i

n

i

ni

)

~( ti

S

) 1

~(

i 

i

i n

t n S

  

^S^ˆ⁽^t ⁾ ¹ ^ ^S^ˆ⁽^ti ⁾



^q ^, ^p ^ ⁰^, ^q ^ ⁰

p i

(62)

62

打ち切りがないときの重みのイメージ

ログランク(1) 一般化ウイルコクソン(n_i)

Tarone-Ware 重み

時間 ni

Ｓ⁰ Ｓ

Ｓ^0.5

(63)

63

性能比較（比例ハザード性Ｓ ⁰ 型）

検定法ﾛｸﾞﾗﾝｸ Tarone Wilcoxon Fleming 重み 1(Ｓ⁰) Ｓ0.5 ＳＳ²

Ｐｉｔｍａｎの相対効率 1.000 0.889 0.750 0.556 Ｎ=50の検出力 0.954 0.938 0.894 0.812

相対効率

ﾛｸﾞﾗﾝｸとWilcoxon 1 : 0.75

カイ２乗統計量 100 : 75

同じ差を検出するN 75 : 100

対照群のハザード関数

薬剤群のハザード関数

死亡率

(64)

64

性能比較（Ｓ ^0.5 型）

検定法ﾛｸﾞﾗﾝｸ Tarone Wilcoxon Fleming 重み１Ｓ0.5 ＳＳ²

死亡率

(65)

65

性能比較（Ｓ ^0.5 型）

死亡率

(66)

66

性能比較（Ｓ ² 型）

死亡率

(67)

生存時間の多重比較

(68)

皮膚癌データ : SCANCER

data scancer;

do dose=10,30,90;do i=1 to 30;

input time censor @@;output;end;end;

cards;

40 1 76 0 76 0 76 0 64 0 66 1 76 0 76 0 76 0 76 0 32 1 40 1 60 1 72 0 76 0 44 1 62 1 60 0 76 0 76 0 40 1 42 1 60 1 76 0 76 0 48 1 76 0 76 0 76 0 76 0 26 0 46 1 32 1 49 0 44 1 44 0 43 0 40 1 44 1 45 1 22 1 43 0 48 1 44 1 44 1 36 1 44 1 42 1 45 1 49 0 33 0 38 1 48 0 48 0 47 0 41 1 46 1 46 1 38 1 35 0 36 1 40 1 44 1 44 1 49 0 29 1 28 1 34 0 48 1 49 0 40 1 42 1 40 1 38 1 38 1 32 1 38 1 32 1 49 0 22 1 32 1 38 1 48 0 23 0 32 1 49 0 44 0 45 1 49 0 1 0 ₆₈

(69)

皮膚癌データ : SCANCER

ラットを用いた発癌実験データ

10nmol ： HR=1

90nmol:HR=5.680

30nmol:HR=4.167

69

(70)

生存時間の多重比較の方法

LIFETEST STRATA

文

ADJ=

オプション

ADJUST=BONFERRONI ADJUST=DUNNETT

ADJUST=SCHEFFE ADJUST=SIDAK

ADJUST=SIMULATE ADJUST=SMM | GT2 ADJUST=TUKEY

70

TEST=WILCOXONで一般化ウイルコクソン検定の多重比較も可能

打ち切りと非打ち切り値の数の要約層 DOSE 全体死亡打ち切

り 1 10 30 11 19 2 30 30 19 11 3 90 30 20 10 Total 90 50 40

(71)

基本的な多重比較法 A,B,C の比較

A

B

C AB

AC

BC

Tukey ： AB,AC,BC Dunnett ： AB,AC Scheffe ：

AB,AC,BC,A-BC

A-BC

m

：比較の数

Bonferroni

：

p

値を

m

倍

Sidak

：独立性を前提

に多重性調整

SIMULATED

：シミュレーションにより多重性調整

71

(72)

検定の多重性

有意水準 α で独立な検定を m 回行った場合１）１回も有意にならない確率

α =0.05 ， m=10 のときの確率

（１ -α)

^m

（１ -0.05)

¹⁰

=0.59874 ２）１回以上有意になる確率

また α =0.05 ， m=10 のときの確率 1- （１ -α)

^m

≒ m ･ α

1- （１ -0.05)

¹⁰

= 0.40126

72

(73)

独立な最小 p 値の分布

1 m

m

) 1

( )'

( )

(

) 1

( 1

) ( p

) (

1 ) 1

( 1

1 













x

m

m x

F x

f

x x

F m

m

確率密度関数：

分布関数：

値の分布個の最小

α未満最小ｐ値が有意

つ以上が有意

α α水準で有意：　

つ以上が個の独立な検定のうち

73

(74)

m 個の最小 p 値の確率密度関数

1 2 3 4 5

ｍ＝10

) ( p

f f ( p )  m ( 1  p )

^m^¹

74

p

(75)

m 個の最小 p 値の累積分布関数

1 2

3 4 m=10 5

) ( p F

法

≒

に近いときが

法

Bonferroni p m

) (

0 ) 1

( 1

)

(

^m







p F

p

Sidak

p p

F

75

ｐ

0.40126

(76)

多群の場合のノンパラ検定包括検定：分散分析型統計量自由度：群の数（ｒ）ー

1 群間で差があるか分散共分散行列

数の差のベクトル観測死亡数と期待死亡

r

V V

V

V V

V

V V

V

u u u

T

rr r

r

r r

r

: ,

: :

2

2 1

2 22

21

1 12

11 2

1

u V

u

V u





 





 







 





 

















76

u V u

^



^T



2

(77)

Dunnett

型多重比較

(

基準群（用量

10nmol

群）との比較）

ods graphics on;

proc lifetest data=scancer

plots=survival(atrisk=0 to 80 by 10);

time time*censor(0);

strata dose /

test=logrank adjust=dunnett;

run;

ods graphics off;

77

(78)

ログランク検定の出力（包括検定）

u V u

^



^T



2

78

３×１

３×３

順位統計量

DOSE ログランク 10 -13.863 30 4.814

90 9.048

数の差観測死亡数と期待死亡

u

1

u

2

u

3

ログランク検定の共分散行列

DOSE 10 30 90

10 10.2810 -5.7934 -4.4875

30 -5.7934 9.0072 -3.2138

90 -4.4875 -3.2138 7.7013

V

11

V

21

V

31

V

12

V

₁₃

V

22

V

₂₃

V

32

V

₃₃

層に対しての同等性の検定

検定カイ 2 乗自由度 Pr >

Chi-Square ログランク 20.2565 2 <.0001

u

V

12 11

22

2 1 2 2

12

2 ) (

V V

V

u X u





 

(79)

群ｉと群ｊの

対比較のカイ 2 乗統計量X^ｉｊ²

2982 .

11 ) 7890 .

5 (

2 2810

. 10 0072

. 9

)) 863 .

13 (

814 .

4 (

2 ) (

] [

) (

2 1 2

1 1 2 2

2 1

2 2 1 2

2 2

2









 





 





 



 

V V

V

u X u

V V

V

u u

V

u X u

ij ii

jj

i j

ij

79

^p  Pr( 

₁²

 11 . 2982 )  0 . 0008

(80)

多重比較の調整 p 値の計算

関数関数未加工

ｒ：群数検定の回数，

) (PROBM C

:

) (PROBM C

:

) Pr(

:

) 1

( 1

:

) ,

1 min(

:

) Pr(

: ) (

:

2 2

1

2 2

1

Hsu Dunnett

Dunnett

Kramer Tukey

Tukey

X adjp

Scheffe

p adjp

Sidak

p m

adjp Bonferroni

X p

adjusted non

m

ij r

m

ij



























80

(81)

Dunnett 型多重比較 ( adjust=dunnett);

81

層に対しての同等性の検定

検定カイ 2 乗自由度 Pr >

Chi-Square ログランク 20.2565 2 <.0001

多重比較の調整 : Logrank 検定

層比較カイ 2 乗 p 値

DOSE DOSE 未加工

(調整無)

Dunnett- Hsu

30 10 11.2982 0.0008

0.0015**

90 10 19.4717 <.0001

<.0001**

X^ｉｊ²

u V u

^



^T



2

(82)

Tukey 型多重比較 ( 全ての対比較）

ods graphics on;

proc lifetest data=scancer

plots=survival(atrisk=0 to 80 by 10);

time time*censor(0);

strata dose /

test=logrank adjust=tukey;

run;

ods graphics off;

82

(83)

Tukey 型多重比較 ( adjust=tukey)

83

多重比較の調整 : Logrank 検定層比較カイ 2 乗 p 値 DOSE DOSE 未加工

(調整無)

Tukey- Kramer 10 30 11.2982 0.0008 0.0022**

10 90 19.4717 <.0001 <.0001**

30 90 0.7748 0.3787 0.6528 X^ｉｊ²

PowerPoint プレゼンテーション

生存時間解析の基礎

16

EUA 2013/10/4

内容

・ Kaplan-Meier 曲線の構成法と読み方 N と脱落の影響

生存時間曲線がクロスする場合 区間打ち切りの場合

・ MST とその信頼区間の構成

・生存時間のノンパラ検定

・生存時間の多重比較

Kaplan-Meier 曲線の構成法と読み方

階段状のカーブの解釈は？

Kaplan-Meier 法

(product limit method)

(

t

:

4

3

Kaplan-Meier 法

死亡時点で階段が低下

1/7

1/7

Kaplan-Meier 法

瞬間の単位で生き残る確率を積算

:

= 1

:

=

ｎ

:時点ｉのリスク集合の大きさ ｄ

:時点ｉの死亡数

死亡がおきてない時点は水平で，死亡が起きた時点で生 存関数Ｓ（ｔ）は階段状に低下

（ｄ

=1で打ち切りがなければ，1/nづつ低下）

生存割合の推移

1

~

~

~

~

0 . 27 2

1 1 4

1 1 6

1 1 7

1 1

54 . 4 0

1 1 6

1 1 7

1 1

714 .

7 0 5 6

5 7

6 6

1 1 7

1 1

857 .

7 0 6 7

1 1

 



 

  

 

 

  

 

 

  

 

 

  

 



 

  

 

 

  

 

生存時間曲線がクロスする場合区間打ち切りの場合

:時点ｉのリスク集合の大きさｄ

死亡がおきてない時点は水平で，死亡が起きた時点で生存関数Ｓ（ｔ）は階段状に低下

₀ _. ₂₇ 2

死亡：階段低下打ち切り：ヒゲ

アガリクスよりも高い抗癌作用があることを動物実験により発見