Prestwick Chemical
既存薬ライブラリー等
Prestwick Chemical 概要
o
実績豊富なメディシナルケミストリーのCRO
o
1999年に Prof. C.G. Wermuth と Dr. K. Clarence-Smithが創立
o
Prof. Wermuth が初代の CEO, 二代目のProf. T. Langer（現在
Wien大学教授） によってそれまでのメドケムのノウハウに計算化学・
情報化学の先端技術が加わった
o
財務的に独立した安定性（VCの投資が入っていない）
o
フランスのストラスブルグにラボを保有
o
米国・サンディエゴに支店, 日本に総代理店
o
人員: 32 (
95% は科学者)
Capitalization on know-how in Medicinal Chemistry
メディシナルケミストリーの出版物
各種の学会
2011
1999
2003
2008
2015
Smart Screening Libraries
各種化合物ライブラリー
最も信頼されている業界標準のスクリーニング用ライブラリー
既製品としてご提供
- Prestwick Chemical Library ® 既存薬ライブラリー
- Prestwick Phytochemical Library 天然物ライブラリー
- Prestwick Pyridazine Library ピリダジンライブラリー
- Prestwick Fragment Library フラグメントライブラリー
- Prestwick Peptide Library ペプチドライブラリー
特注のライブラリー設計
ヒット再評価
Chemical Services
サービスのご提供
創薬への多角的アプローチが可能
メディシナルケミストリーサービスのご提供
(H2L, LO)
受託合成
探索的合成研究
Prestwick Chemical: 商品ラインアップ
ヒット再評価サービス
o
ヒット化合物をメディシナルケミストの目で評価・検証
o
ヒット化合物の類縁体を調達
o
それらの類縁体の純度評価とプレート作成（ご要望に応じて）
o
お届けするもの：
評価後のヒット化合物リスト、
o
関心事：ヒット評価
ヒット再評価後の追加的サービス
o
ヒット化合物と同等以上の生物活性プロファイルを有するスキャフォー
ルドの探索と提案
o
目標：化学的に新規な構造を提案
o
ファルマコフォアに基づいた400万化合物からのバーチャルスクリーニン
グ（リガンド由来またはターゲット由来のファルマコフォアを活用）
o
選ばれた化合物の入手、純度評価、プレート作成（ご要望に応じて）
o
お客様にご提供するもの：すぐにスクリーニングに適用可能なパッケー
ジ
o
関心事：新規性があり、高性能を実現するヒットを発見してさらなる最適
化を実現
メディシナルケミストリーサービス
創薬研究におけるメディシナルケミストリー
バーチャルスクリーニング
CADD ヒット探索
ヒットからリードへ
リード最適化
臨床試験用候補化合物
Custom Synthesis 受託合成
比較化合物
探索合成 フォーカスライブラリー
Target得意な分野
o
メディシナルケミストリー分野での幅広い経験
低分子、複素環化学、立体異性体、最先端の合成技術を適用可能 等
o
計算化学の高度利用
o
リガンド由来・構造由来のファルマコフォアを利用したバーチャルスクリーニング
(ヒット探索、スキャフォールドホッピング、結合解析）
o
化合物のデザインに利用
Computer Assisted Drug Design
o
インシリコプロファイリング
In silico profiling
o
種々の疾患領域での標的
中枢神経系、がん、抗ウィルス、抗菌、心臓血管系、代謝、骨、抗炎症
...
o
様々なクラスの標的
o
酵素、
GPCR、イオンチャンネル、PPI ...
o
広い応用分野
o
薬、動物薬、化粧品、環境
, environmental, 農薬…
仕事の流れ
@ Prestwick
目的
:
化合物を臨床試験に持ち込めるものに仕上げる
o
化合物のデザインと評価のサイクルを回す
(1-2 weeks)
o
デザインの最適化のための効率的なＳＡＲを実行
o
新規の類縁隊の設計には、活性、選択制、
ADME、安全性を同時に考慮
o
メディシナルケミストの技術に
CADDを加味
o
知財としての強みを伸ばす設計
サクセスストーリー
: 実績
o
12,000以上の 化合物を合成、ご提供 (2001-2015)
o
1 つが市販薬 (動物薬：がん領域)
o
3 つがフェーズ３
o
2 つがフェーズ２
o
5 つがフェーズ１
o
8 化合物が前臨床開発段階
o
1 つを製薬会社にライセンスアウト（２０１５年現在フェーズ１）
成功への鍵
厳しい倫理観：守秘義務と知財
o
プロジェクトの情報は秘密保持が厳重になされる
そしてプロジェクトの情報は全てお客様のもの
o
供給された秘密情報はお客様のプロジェクトの
ためだけに使われる。非開示、文献にもしない。
o
類似のプロジェクトは同時進行では受託しない
(例：スキャフォールドが同じ、標的が同じなど)
o
ご提案の化合物は知財が獲得できる
新規性を有するものであることを狙う
o
知財の申請書類作成に協力、発明者の一人として
名前を出すこともあり
サクセスストーリー
: ケーススタディー1
α7 nAChR Positive Allosteric Modulators
o
X社との共同作業で進められたメドケムプロジェクト
o
A7 ニコチン性アセチルコリンレセプターの増強的アロステリックモジュレーターによ
る認知症薬（アルツハイマー、パーキンソン、
ADHD（注意欠陥多動性障害）、統合
失調症）
o
Prestwick社のメドケムチームはいくつかの活性の高いシリーズを見出すのに貢献し
た、それらの中にはファルマコフォアモデル作成とインシリコスクリーニングを活用し
た成果も含まれていた
o
Prestwick社の2人の FTEが2010年と2011年のQ3から2012年末まで従事し、X社の
チームとの共同作業で
350以上の化合物を提供することができた
サクセスストーリー
: ケーススタディー2
mGluR4 Positive Allosteric Modulators
o
Domain Therapeutics (Strasbourg-Illkirch, France)社との共同開発
o
代謝型グルタミン酸受容体の増強型アロステリックモジュレーター
(mGluR4 PAMs)
によるパーキンソン病の薬を開発
o
Prestwick社の3人の FTEが2007年半ばより2010年末までプロジェクトに従事
o
400 以上の分子を合成し、評価した
o
Prestwick社のメディケムチームは24ヵ月以内にいくつかのファミリーのナノモルレ
ベルで有効な活性を示し、選択性が高く、
ADME特性の優れた化合物を作り出すこ
とに成功した
サクセスストーリー
: ケーススタディー2
mGluR4 Positive Allosteric Modulators
o
一つのシリーズが前臨床の開発段階に入った。
In vivoでのPOC研究が成功した
o
2009年の終わりに知財を申請した
o
このプログラムは
2010年の終わりごろに大きな製薬会社にライセンスアウトされた
o
このプログラムは前臨床段階を
2014年に終了して、2015年にはパーキンソン病を
mGluR4 Positive Allosteric Modulators
PHCCC & analogs
AC
T
IV
IT
Y
2007
2008
2009
PCIxxx
• Similar PAM activity• Structure with potential for novelty • Structure applicable to optimization25 molecules
PCIyyy
•PAM activity < µM• Novel chemical scaffold
First animal data in dyskinesia model i.p.
~ 80 molecules
PCIzzz
•PAM activity ~ 100nM• Novel chemical scaffold
In vivo activity confirmed in catalepsy model i.p.
~ 90 molecules
PCIttt
• PAM activity ~50nM• Further PAM activity improvement• High solubility
In vivo activity confirmed in catalepsy model p.o.
~ 50 molecules
OPTIMIZED LEAD SELECTION~ 60 molecules
O
N
OH
O
N
H
H
Domain Therapeutics社（フランス、ス
トラスブルグ）との共同研究
プレストウィック社からは3
人の従業員（FTE）が2007
年半ばから2010年の末ま
で参加し、2009年末には特
許を申請
チロシンキナーゼ
c-kit 阻害剤
選択性に課題のあるチロシンキナーゼ阻害剤から出発して、
c-kit阻
害剤として独自性と選択性を有する化合物をデザインして合成した。
ナノモルレベルでの活性を示し、
ADME特性や毒性プロファイルも好
ましいものであった。
その時の化合物の一つは様々な適応症についてフェーズ３に入って
いる。また、動物薬として市場に出ている（犬の肥満細胞の癌）
2人の Prestwick社の FTEが 2001年から 2004年まで従事した
2002年にcKitは話題になっていた
細胞 34(4), 162-165 (2002)
特許第
4726486
AB Science社のWEBより
http://www.ab-science.com/en
動物薬分野では、すでに商品化済み
マストサイトーシスの薬としてMasivet®を販売中
ヒトの薬の分野ではフェーズ３に入っている薬も多数：がん領域以外にも炎症、
CNS分野で展開中
http://www.ab-science.com/en/human-medicine
AB-Science社で実施中のヒ
トの臨床試験
24
24
アッセイ評価に最適な「既存薬ライブラリー」
用途
スクリーニングのポジティブコントロール
ドラッグリポジショニング研究の既存薬
メディシナルケミストリー研究
（SOSAアプローチ）
プレストウィック・ザ・ケミカルライブラリー Ver.16
ザ･ケミカルライブラリーは
10mMのDMSO溶液をご提供し
ております。
１．幅広い疾患分野を網羅的にカバー
*２．特許切れの医薬品のみを１２７１種類
**＊＊
日本で販売可能な数です。
３．ヒットしたものは、10ｍｇ以上で個別にご提供
４．ザ・ケミカルライブラリーは毎年バージョンアップ
25
25
Prestwick Chemical Library
®
プレストウィック
既存薬ライブラリー
o
濃度
10mMのDMSO溶液でご提供
o
プレートまたはチューブラックで
ご提供
o
容量
100μL、200μL、--- など
o
粉末での販売もご相談ください
o
ヒット化合物は個別に
10mg以上
で販売可能
o
個々の化合物についてのデータ
ベースをご提供（右図参照）
26
26
Ver15=Ver16で新たに加わった10化合物と削除した10化合物
Prestw number
chemical name
Prestw-51
Trichlorfon
Prestw-406
Morpholinoethylamino-3-benzocyclohepta-(5,6-c)-pyridazine dihydrochloride
Prestw-532
Isoquinoline, 6,7-dimethoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro, hydrochloride
Prestw-1381
Clodronate
Prestw-1194
Thimerosal
Prestw-835
Tetrahydroxy-1,4-quinone hydrate
Prestw-863
Etidronic acid, disodium salt
Prestw-1006
Epitiostanol
Prestw-1087
2-Chloropyrazine
Prestw-1079
Chlorambucil
Prestw number
Chemical name
CAS number
効能
Prestw-1795
Mupirocin
12650-69-0
抗グラム陽性菌（MRSA菌などを含む）Prestw-1796
Delavirdine
136817-59-9
抗HIV薬 (エイズ治療薬)Prestw-1797
Grepafloxacin
146863-02-7
ニューキノロン系合成抗菌薬; 眼科用薬Prestw-1798
Mirabegron
223673-61-8
過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁Prestw-1799
Tigecycline
220620-09-7
嫌気性菌感染症(（ 剤形：静注用）Prestw-1800
Zolmitriptan
139264-17-8
片頭痛Prestw-1801
Ciclesonide
126544-47-6
気管支喘息Prestw-1802
Darunavir
635728-49-3
HIV 感染症（抗レトロウイルス薬による既治療患者）Prestw-1804
Nelarabine
121032-29-9
再発又は難治性のT細胞急性リンパ性白血病ならびにT細胞リンパ芽球性リンパ腫Prestw-1803
Methicillin sodium
7246-14-2
細菌による感染症治療追加
27
27
日本に輸入できない９化合物
Prestw-324
Phenylpropanolamine
hydrochloride
Prestw-359
Dextromethorphan hydrobromide monohydrate
Prestw-552
Selegiline hydrochloride
Prestw-1054
Levopropoxyphene napsylate
Prestw-1147
Modafinil
Prestw-1251
Butalbital
Prestw-1308
phentermine hydrochloride
Prestw-1471
Amfepramone hydrochloride
Prestw-1491
Pentobarbital
元は
1280化合物ですが、
9種類を輸入しないので1271化
合物でご提供します
28
28
各種のライブラリーを比較した論文での評価
CMC: 8773
赤色ライン：
60万
73社が提供するライブラリーを
比較検討した
分子構造を表現する
Descriptorとし
てバランスの取れた
MOE2Dタイ
プを採用した
29
29
SOSAスクリーニング
フランスのPrestwick Chemical 社を創立したWermuth教授はSelective Optimization of
Side Activities (SOSA)という概念を提唱しております。また、そのようなアッセイに
最適なThe Prestwick Chemical Library （PCL)を販売しております。
あるアッセイ項目について、PCLを用いて高濃度（例：50～100μM）にてアッセイし
て、弱い作用を検出します。
Inversion of the activity profile of minaprine:
A new lead results from the
S
elective
O
ptimization of a
S
ide
A
ctivity
SOSAの例：構造を変えて主作用が変わる
Drug discovery today (2006) Vol. 11, 160-164.
Selective optimization of side activities: the SOSA
approach
30
30
SOSAスクリーニング
SOSAの例：構造を変えて作用が強められる
Bristol-Myers Squibb（BMS)における例
(J. Med. Chem. (1994), 37, 329-331)
Drug discovery today (2006) Vol. 11, 160-164.
Selective optimization of side activities: the SOSA
approach
Fig. 4 より引用
Prestw-16
ヒット化合物
ET
BKi = 18,700 nM
an oral endothelin antagonist, for
the potential treatment of
congestive heart failure (CHF)
and pulmonary hypertension
うっ血性心不全、肺高血圧症
抗菌剤
31
31
ドラッグリポジショニング
Nature reviews| drug discovery, 2012, Vol. 11, 833-846, “Drug repositioning for Alzheimer’s disease”論文中に見
られる既存薬ライブラリー中の化合物
.
Prestw-1706
Prestw-1334
Prestw-588
Prestw-978
Prestw-1735
ARB:
アンジオテンシン
レセプター阻害剤
Angiotensin receptor blocker
アセチルコリンエステラーゼ
阻害剤
NMDAレセプターアンタ
ゴニスト
32
32
ドラッグリポジショニング
Nature reviews| drug discovery, 2012, Vol. 11, 833-846, “Drug repositioning for Alzheimer’s disease”.論文中に見
られる既存薬ライブラリー中の化合物
Prestw-1735
Prestw-1433
Prestw-1350
ARB:
アンジオテンシンレ
セプター阻害剤
33
33
ドラッグリポジショニング
Nature reviews| drug discovery, 2012, Vol. 11, 833-846, “Drug repositioning for Alzheimer’s disease”.
化合物名
Prestwick番号
Nilvadipine
Prestw-1154
Amlodipine
Prestw-1219
Isradipine
Prestw-1021
Verapamil
Prestw-141
Diltiazam
Prestw-134
Nimodipine
Prestw-918
Minocycline
Prestw-315
Acitretin
Prestw-1165
CCB: Calcium Channel blocker
比較対照
CCB: Calcium Channel blocker
Tetracycline antibiotics
Retinoid
本論文に登場した医薬で一部のペプチドを除いて、ほとんどが
Prestwick社のケミカ
34
34
「ドラッグリポジショニ
ングと希少疾患イノベー
ション」
医薬産業政策研究所
総括研究員
辰巳邦彦
表２にしめされた薬剤は
ほとんどが
PCLに含まれて
いた。または、類似骨格
の薬剤（名前を記載）が
PCLに含まれていた。
政策研ニュース No.35、2012年3月 を基にして作成
表２ ドラッグリポジショニングによって発見された新規効能
Prestw-＃
薬剤
既知の効能
新規の効能
報告年
Prestw-761
Butamben
鎮痛作用
骨粗鬆症
2011
Prestw-361
Furosemide
利尿作用
鉤虫症
2011
BEZ－235
がん
アフリカトリパノゾーマ症
2011
Prestw-312
Flunarizine 2HCl
Prestw-1775
Lomerizine HCl
Cinnarizine
脳循環改善
非結核性抗酸菌症
2011
Prestw-1242
Erlotinib
Nilotinib
慢性骨髄性白血病
抗酸菌症
2011
Prestw-26
Cimetidine
抗潰瘍
肺腺がん
2011
Prestw-1371
Celecoxib
抗炎症
がん
2011
Prestw-437
Digoxin
心不全
前立腺がん
2011
Prestw-316
Glybenclamide
糖尿病
血小板凝集阻害
2010
Fasudil
抗血管攣縮
神経変性疾患
2010
Prestw-1286
Ibudilast
喘息
神経因性疼痛
2010
Prestw-525
Rifampicin
結核
糖尿病合併症
2010
Prestw-146
Tamoxifen
乳がん
全身性エリテマトーデス
2009
Prestw-1782
Ritonavir
抗
HIV
卵巣がん
2009
Prestw-717
finasterid
Dutasterid
前立腺肥大
アルツハイマー病
2008
Prestw-125
35
35
Successful application in Drug Repurposing
Old Target
New Target
Immunosuppressant Muscular dystrophy (1) Antibacterial Cancer (2) Vasodilatator Fungal infections (3)
Cardiotonic Neurodegenerative (and other) diseases (4) Antihypertensive drug Prions (5)
Antimalarial drug Viral infection (6) Vasodilatator Immuno suppression (7) Neuroleptic, analgesic, antiinflamatory,
antihelmintic... Anti-cancer (8) Antimalarial, antihelminthic Anti-cancer (9) Antimicrobial, photosensitizer Anti-cancer (10)
Cardiovascular Anti-cancer (11) Analgesic Anti-fungal (12)
(1) Gaud A. et al. “Prednisone reduces muscle degeneration in dystrophin-deficient Caenorhabditis elegans”. Neuromuscular Disorders, 2004, 14, 365-370.
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