資料 2 脳科学研究戦略推進プログラム 課題 D: 社会的行動を支える脳基盤の 計測 支援技術の開発 Program Director (PD) 津本忠治 Program Officer (PO) 吉田明 拠点長狩野方伸

脳科学研究戦略推進プログラム

課題Ｄ：社会的行動を支える脳基盤の

計測・支援技術の開発

Program Director (PD) 津本忠治

Program Officer (PO) 吉田 明

拠点長 狩野方伸

資 料 ２

科学技術・学術審議会脳科学委員会第１次答申

（平成２１年６月２３日）

「長期的展望に立つ脳科学研究の基本的構想及び推進方策に

ついて～総合的人間科学の構築と社会への貢献を目指して」

科学技術・学術審議会脳科学委員会第１次答申

（平成２１年６月２３日）

「長期的展望に立つ脳科学研究の基本的構想及び推進方策に

ついて～総合的人間科学の構築と社会への貢献を目指して」

重点的に推進すべき研究領域等

１．脳と社会・教育（豊かな社会の実現に貢献する脳科学）

発達障害の予防と治療、育児・保育・教育・食育への脳科学研究の展開

脳科学と実験心理学、実験経済学等との融合により社会へ貢献

２．脳と心身の健康（健やかな人生を支える脳科学）

３．脳と情報・産業（安全・安心・快適に役立つ脳科学）

○ 基盤技術開発

重点的に推進すべき研究領域等

１．脳と社会・教育

１．脳と社会・教育（豊かな社会の実現に貢献する脳科学）

発達障害の予防と治療、育児・保育・教育・食育への脳科学研究の展開

脳科学と実験心理学、実験経済学等との融合により社会へ貢献

２．脳と心身の健康

２．脳と心身の健康（健やかな人生を支える脳科学）

３．脳と情報・産業

３．脳と情報・産業（安全・安心・快適に役立つ脳科学）

○

基盤技術開発

基盤技術開発

科学技術・学術審議会第一次答申より抜粋

課題Ｄ発足の背景

1

課題Ｄの目的

課題Ｄの目的

z

健常者から精神疾患や発達障害に至る広範な社会性障害の理解

・予防・治療や社会性の健全な発達促進に応用することを最終目

標とし、以下に示す研究開発課題を総合的に組み合わせて、社会

的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発研究を推進する。

Ⅰ 分子・細胞・神経回路・システムといった脳基盤の各

階層に対応した社会的行動や社会性に関連する生物

学的指標（ソーシャル・ブレイン・マーカー）の開発

Ⅱ 脳の発達・機能に影響を与える環境因子及び逆に社

会的活動・社会性に影響を与える脳の発達・機能変化

に関連した分子・神経回路についての研究

Ⅲ 脳の生物学的指標に基づく社会性障害（適応障害、

行動異常等）の理解・予防・治療に向けた先導的研究

2

課題名：

社会的行動の基盤となる脳機能の

社会的行動の基盤となる脳機能の

計測・支援のための先端的研究開発

計測・支援のための先端的研究開発

拠点長：

東京大学

東京大学

狩野方伸

狩野方伸

課題Ｄ：「社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発」

＜研究チーム構成＞

・代表機関： 東京大学 （代表者） 狩野方伸 （分担者） 岡部繁男、笠井清登 廣瀬謙造、真鍋俊也、東原和成 ・参画機関： 生理学研究所 （代表者） 定藤規弘 （分担者） 柿木隆介 ・参画機関： 理化学研究所 （代表者） 吉川武男 ・参画機関： 大阪大学 （代表者） 大竹文雄 （分担者） 田中沙織 ・参画機関： 東京医科歯科大学 （代表者） 西川 徹 ・参画機関： 玉川大学 （代表者） 木村 實 ・参画機関： 横浜市立大学 （代表者） 高橋琢哉 ・参画機関： 大阪バイオサイエンス研究所 （代表者） 小早川令子 「シナプス疾患」として の自閉症 Cell135(2008)396 「神経回路発達障害」としての 統合失調症 Neuron 52(2006)139 3

東京大

意思決定 大阪大 大竹（田中） 報酬系 玉川大 木村 本能行動 OBI 小早川 生理研 定藤（柿木） 社会能力 発達 横浜市大 高橋 社会的隔離 理研 吉川 回路発達 情動系 記憶 自閉症 統合失調症 １．社会性を制御する分子と 社会性・社会的行動の機能発達 ２．社会性を制御する 報酬・情動系 ３．社会性障害の 理解・予防・治療 東京医歯大 西川 狩野 （真鍋 東原） 狩野 （岡部 廣瀬） （笠井） （東原） 個体認識 統合失調症

協力・連携体制

自閉症 統合失調症

東京大

意思決定 大阪大 大竹（田中） 報酬系 京玉川大 木村 本能行動 OBI 小早川 生理研 定藤（柿木） 社会能力 発達 横浜市大 高橋 社会的隔離 理研 吉川 回路発達 情動系 記憶 自閉症 統合失調症 １．社会性を制御する分子と 社会性・社会的行動の機能発達 ２．社会性を制御する 報酬・情動系 東京医歯大 西川 狩野 （真鍋） 狩野 （岡部 廣瀬） （笠井） （東原） 個体認識 統合失調症 自閉症 統合失調症 シナプス可塑性 行動・学習 fMRI, NIRS等 γ振動 視線計測 匂い物質・代謝物質等 D-セリン関連分子等 疾患関連 遺伝子 fMRI 行動パラメータ 神 経 活 動 fM R_I ACTH オキシトシン 神経活動 AM PA受 容体 組み 込み 関連 分子 fMRI, NIRS 視線計測 シナプス機能分子、 接着分子、受容体 刈り込み、リモデリング、

γ振動

ストレス関連分子

特有の臨床症状

・統合失調症

・自閉症

・発達障害

など

原因

・遺伝因

子

・環境因

子

多次元ソーシャルブレインマーカー候補開発

・分子マーカー ・神経機能マーカー ・画像マーカー ・行動マーカー

客観的指標

5

(1) [1]社会性発達の基盤としてのシナプス刈り込みの指標開発 （東京大 狩野） [2]シナプス可視化による社会性関連神経回路の機能解析 （東京大 岡部） [3]社会性障害のソーシャルブレインマーカー候補開発に資する可視化プローブによるシナプスの 活動 性検出法の開発 （東京大 廣瀬） [4]匂いやフェロモンの放出および受容を指標とした社会性行動や障害の理解 （東京大 東原） (2) 社会能力の神経基盤と発達過程の解明とその評価・計測技術の開発 （生理研 定藤） (3) 発育期社会的隔離ストレスに関連した機能分子スクリーニング系の開発 （横浜市大 高橋）

１．社会性を制御する分子と社会性・社会的行動の機能発達に関する研究

２．社会性を制御する報酬・情動系に関する研究

(1) [1]情動系神経回路（扁桃体、海馬のシナプス解析とマーカー探索 （東京大 真鍋） [2]嗜癖・依存症における内因性カンナビノイド系の役割に関する研究 （東京大 狩野） (2) 哺乳類の社会コミュニケーション反応を計測・制御する新技術の開発 （大阪バイオサイエンス研究所 小早川） (3) 霊長類モデルによる意志決定と行動発現を支える神経回路基盤と制御 （玉川大学・木村） (4) 神経経済学に基づく社会的行動と異時点間の意思決定の計測手法の開発 （大阪大 大竹）

３．社会性障害の理解・予防・治療に向けた先導的研究

(1) 健常者・発達障害（自閉症・注意欠如多動性障害）・統合失調症の神経画像・遺伝子解析 （東京大 笠井） (2) 統合失調症の分子異常に対する発達神経科学的解析法の構築と評価技術の開発 （東京医科歯科 大 西川） (3) 統合失調症および自閉症の大規模遺伝子解析 （理化学研究所 吉川）

結果：視線処理に関与する領域は、視覚領域から右 下前頭前野にわたり、共同注意に関与する領域は左 下頭頂小葉にみられた。 一方アイコンタクト中に、右 下前頭前野で神経活動の同期が見られた。 本研究の意義 ・２台のMRIをもちいた同時脳機能計測によってアイコ ンタクト中の“脳活動共鳴”を世界で初めて発見した。 ・複数個体間の社会的相互作用の神経基盤を明らか にするための、重要なステップ

共同注意：

社会能力発達のために重要

しかし “共有”のメカニズムは不明であった （Saito et al, Front Integr Neurosci 4: 127, 2010)

2個体同時計測ｆMRI(dual fMRI)の開発と共同注意とアイコンタクトの神経基盤の追求

・２個人がある物体への注意を共有すること ・通常視線を介した共有で６～１２ヶ月ころに出現 ・他人の意図を忖度する能力（心の理論）の萌芽 ・言語発達の前駆 ・その欠如は自閉症の早期兆候とされる アイコンタクト 視線検出 注意共有 アイコンタクト

実験内容：共同注意課題を遂行中の、被験者２名を同時にMRI計測（dual functional MRI) 。視線処理、共 同注意に関係する神経基盤を明らかにすると共に、アイコンタクト中の神経活動の同期を計測。

1-(2)

自然科学研究機構 定藤

1

1

-

-

(2)

(2)

自然科学研究機構

自然科学研究機構

定藤

定藤

(1) [1]社会性発達の基盤としてのシナプス刈り込みの指標開発 （東京大 狩野） [2]シナプス可視化による社会性関連神経回路の機能解析 （東京大 岡部） [3]社会性障害のソーシャルブレインマーカー候補開発に資する可視化プローブによるシナプスの 活動 性検出法の開発 （東京大 廣瀬） [4]匂いやフェロモンの放出および受容を指標とした社会性行動や障害の理解 （東京大 東原） (2) 社会能力の神経基盤と発達過程の解明とその評価・計測技術の開発 （生理研 定藤） (3) 発育期社会的隔離ストレスに関連した機能分子スクリーニング系の開発 （横浜市大 高橋）

１．社会性を制御する分子と社会性・社会的行動の機能発達に関する研究

２．社会性を制御する報酬・情動系に関する研究

(1) [1]情動系神経回路（扁桃体、海馬のシナプス解析とマーカー探索 （東京大 真鍋） [2]嗜癖・依存症における内因性カンナビノイド系の役割に関する研究 （東京大 狩野） (2) 哺乳類の社会コミュニケーション反応を計測・制御する新技術の開発 （大阪バイオサイエンス研究所 小早川） (3) 霊長類モデルによる意志決定と行動発現を支える神経回路基盤と制御 （玉川大学・木村） (4) 神経経済学に基づく社会的行動と異時点間の意思決定の計測手法の開発 （大阪大 大竹）

３．社会性障害の理解・予防・治療に向けた先導的研究

(1) 健常者・発達障害（自閉症・注意欠如多動性障害）・統合失調症の神経画像・遺伝子解析 （東京大 笠井） (2) 統合失調症の分子異常に対する発達神経科学的解析法の構築と評価技術の開発 （東京医科歯科 大 西川） (3) 統合失調症および自閉症の大規模遺伝子解析 （理化学研究所 吉川）

課題２．嗜癖・依存症における内因性カンナビノイド系の役割に関する研究

2-(1)-[2]

東京大学 狩野

2

2

-

-

(1)

(1)

-

-

[2]

[2]

東京大学

東京大学

狩野

狩野

(1) 逆行性シグナルを担う内因性カ

ンナビノイドは

DGLαによって作

られる2-AG

であることを確定

Tanimura et al, Neuron 65: 320, 2010

(2) 嗜癖や依存症に関連する

側坐核と分界条床核でも

シナプス伝達を調節する内因性カン

ナビノイドは2-AGであることを証明。

日経新聞 2010/2/12、朝刊社会面 日刊工業新聞 2010/2/12

(3)

DGLαＫＯ マウスでは不安レベルが亢進し、モルヒネによる薬物依存が起こらない。

2-AGの分解酵素

(MGL)のＫＯマウスでは、モルヒネによる薬物依存が亢進

している。

9

2-(3)

大阪大学 大竹

2

2

-

-

(3)

(3)

大阪大学

大阪大学

大竹

大竹

ソーシャルブレインマーカーの同定

③符号効果とADHD

（東大笠井グループとの連携）

行動データ

時間割引と関連する

ソーシャルブレインマーカー

の同定

①セロトニンと過去の時間割引率

セロトニン

減少

_{: 過去の割引大}

Æ

経験を生かす学習が困難

(日経, 毎日, 読売, 2009.12)

肥満度

符号効果(報酬を損失より

割り引く)が

小さい

人は

肥

満度が大きい

②符号効果と肥満

時間割引率

健常者: 符号効果あり

ADHD患者:符号効果なし

報酬 損失 報酬 損失

*

• 全

5種類の実験プロトコルを開発し、行動及び脳機能画像データの取得および解析

•

3種類のソーシャルブレインマーカー候補を同定

•

4種類の実験プロトコルによるfMRIデータの取得終了 Î 解析終了

•

1種類の実験プロトコルによるfMRIデータの取得中

脳活動データ

Tanaka et al, J Neurosci 29: 15669,2009 Ikeda et al, J Health Economics  29: 268, 2010 unpublished data

(1) [1]社会性発達の基盤としてのシナプス刈り込みの指標開発 （東京大 狩野） [2]シナプス可視化による社会性関連神経回路の機能解析 （東京大 岡部） [3]社会性障害のソーシャルブレインマーカー候補開発に資する可視化プローブによるシナプスの 活動 性検出法の開発 （東京大 廣瀬） [4]匂いやフェロモンの放出および受容を指標とした社会性行動や障害の理解 （東京大 東原） (2) 社会能力の神経基盤と発達過程の解明とその評価・計測技術の開発 （生理研 定藤） (3) 発育期社会的隔離ストレスに関連した機能分子スクリーニング系の開発 （横浜市大 高橋）

１．社会性を制御する分子と社会性・社会的行動の機能発達に関する研究

２．社会性を制御する報酬・情動系に関する研究

(1) [1]情動系神経回路（扁桃体、海馬のシナプス解析とマーカー探索 （東京大 真鍋） [2]嗜癖・依存症における内因性カンナビノイド系の役割に関する研究 （東京大 狩野） (2) 哺乳類の社会コミュニケーション反応を計測・制御する新技術の開発 （大阪バイオサイエンス研究所 小早川） (3) 霊長類モデルによる意志決定と行動発現を支える神経回路基盤と制御 （玉川大学・木村） (4) 神経経済学に基づく社会的行動と異時点間の意思決定の計測手法の開発 （大阪大 大竹）

３．社会性障害の理解・予防・治療に向けた先導的研究

(1) 健常者・発達障害（自閉症・注意欠如多動性障害）・統合失調症の神経画像・遺伝子解析 （東京大 笠井） (2) 統合失調症の分子異常に対する発達神経科学的解析法の構築と評価技術の開発 （東京医科歯科 大 西川） (3) 統合失調症および自閉症の大規模遺伝子解析 （理化学研究所 吉川） 11

神経画像

自閉症者

を対象とした

ソーシャルブレインマーカー

の同定

神経画像－遺伝子関連研究

オキシトシン受容体遺伝子多型と扁桃体体積の関連

_{(Inoue et al, Biol Psychiatry 68:} 

1066, 2010)

遺伝子研究

希少サンプルから出発

した効果の高い遺伝子変異の同定

4世代にわたる自閉症家系の全エクソンシークエンス

→候補遺伝子の絞り込み

（2010.9日経産業新聞)

ブロードマン44野（下前頭回弁蓋部）の体積減少

(Yamasaki et al, Biol Psychiatry 68: 1141, 2010)

・_{注意欠如多動性障害(ADHD)}に対する時間割引課題（大阪大との共同研究） ・自閉症者に対する相互模倣課題（生理研との共同研究） 自閉症者を対象としたオキシトシン単回経鼻投与による社会脳機能の改善 （fMRIを用いた無作為化二重盲検クロスオーバー試験[UMIN000002241] ）

3-(1)

東京大学 笠井

3

3

-

-

(1)

(1)

東京大学

東京大学

笠井

笠井

発達障害

１．研究部会の開催と連携研究の促進

機能画像研究、疾患関連遺伝子研究、シナプス発達及び情動系研究など、研究テー

マ毎の複数研究機関の間の連携研究と情報交換のための部会を、ＰＤ,ＰＯの指導

のもとで、平成22年度末までに

34回開催

し、課題内連携を促進した。

・機能画像研究部会 （計14回）

・疾患関連遺伝子研究部会 （計４回）

・シナプス発達及び情動系研究部会 （計６回）

・報酬系研究部会 （計２回）

・成果発表会 （計８回）

２．研究倫理

・研究は、全て所属機関の倫理委員会及び関連委員会の承認を得、すべての被験者

に書面によるインフォームド・コンセントを得て実施している。

・特に精神疾患患者を対象とする研究の研究倫理面に関して、東京大学の赤林教授

（課題Ｂ）に相談し、倫理委員会への申請についての実務面や、研究の進め方に関

して助言をいただいた。

３．外部への研究成果の発信

研究成果のプレス発表を奨励支援するなど、情報発信を積極的に行った。本課題に

関連して、

新聞等に掲載された成果は合計１７件、脳プロホームページへの成果掲

載19件

にのぼる。

公開講演会等、脳プロのアウトリーチ活動に積極的に協力・参加

プロジェクトの総合的推進

プロジェクト全体の円滑な推進と課題内連携の促進

プロジェクトの総合的推進

プロジェクト全体の円滑な推進と課題内連携の促進

13

課題内連携の実績： 機能画像研究

課題内連携の実績： 機能画像研究

自閉症を対象とした ブレインマーカー開発 匂い物質を用いた情動 反応の神経基盤解析 神経経済学 生理学研究所 定藤 東京大学 笠井 大阪大学 大竹・田中 ＯＢＩ 小早川 玉川大学 木村 ADHDを対象とした ブレインマーカー開発 報酬に基づく意志決定 と社会的意志決定

課題内連携の実績： 神経画像‐遺伝子関連研究

課題内連携の実績： 神経画像‐遺伝子関連研究

理化学研究所 吉川 東京大学 笠井 東京医科歯科大学 西川 GRIN2A遺伝子多型と海馬体積の関連 (Inoue et al., Genes Brain Behav, 2010) 統合失調症Lmod2遺伝子多型 と視床前部MRI体積の関連 統合失調症における GABA遺伝子多型と GABA濃度との関連 玉川大学 木村 社会的意志決定

内因性カンナビノイド 関連遺伝子改変マウス の解析

課題内連携の実績： 疾患候補遺伝子研究

課題内連携の実績： 疾患候補遺伝子研究

東京大学 岡部 ＯＢＩ 小早川

課題内連携の実績： シナプス機能・発達関連研究

課題内連携の実績： シナプス機能・発達関連研究

理化学研究所 吉川 東京大学 笠井 東京医科歯科大学 西川 動物モデルからの遺伝子情報 ヒトサンプルでの遺伝子解析 統合失調症における発症年齢別のゲノム解析 統合失調症、自閉症の 遺伝子関連解析 東京大学 狩野 東京大学 廣瀬 東京大学 真鍋 東京大学 東原 横浜市立大学 高橋 社会的隔離の回路発達への影響 自閉症モデル マウスの機能・ 形態解析 分界条床核の形態・シナプス機能解析 マウスの性行動を誘発する フェロモンの同定 (Hattori  et al., Nature, 2010) 疾患関連候補分子のシナプス機能スクリーニング 15

本プログラムの他の課題との連携

本プログラムの他の課題との連携

１．課題Ｃとの連携

狩野、岡部、廣瀬、西川、小早川、木村が課題Ｃで開発したウイルスベクターを使用または

導入を検討中。

２．課題Ｅとの連携

・狩野は田中（医科歯科大）が作製した強迫性障害モデルマウスの生理学的解析を行う。

・岡部らは仲嶋ら（慶応大学）から子宮内電気穿孔法の技術指導を受けた。

・西川と吉川は、功刀（国立精神・神経医療研究センター）と双極性障害の共同研究。

本プログラム以外の研究者、企業」及び他省庁との連携

本プログラム以外の研究者、企業」及び他省庁との連携

１．大学、公的研究機関の研究者との連携

・内匠（広島大学）から岡部、狩野、真鍋が自閉症モデルマウスの提供を受けた。

・田渕（生理学研究所）から、狩野と岡部が自閉症モデルマウスの提供を受けた。

・﨑村（新潟大学）から狩野、真鍋、笠井、小早川が遺伝子改変マウス作製の協力を得た。

・渡辺（北海道大学）と狩野、真鍋、高橋が形態学的解析で共同研究をしている。

・笠井は、機能画像計測で、群馬大学精神医学教室、九州大学精神医学教室、放射線医学

総合研究所、ジョンズホプキンス大学、都立松沢病院等と密接に連携。

２．企業及び他省庁との連携

・高橋が富士フイルムと社会的隔離動物の表現型をrescueする化合物を検索し、すでにリ

ード化合物を見出している。

・小早川が開発した恐怖臭をもとに、新たな動物忌避剤を開発。間もなく市販の予定。

・笠井が、NIRSの研究において日立メディコ社と連携。

１．ソーシャルブレインマーカー候補の探索

分子マーカー、神経機能マーカー、画像マーカー、行動マーカー

について、

新たな候補の探索を継続する。

２．連携研究の一層の推進

既に極めて密接かつ活発に連携研究が行われているが、研究手法や研究

対象を同じくする研究者間の連携が主体である。

↓

↓

研究の階層を超えた連携、基礎研究と臨床研究の連携

など、さらに積極的

に進め、有用なソーシャルブレインマーカー候補を開発する。

３．ソーシャルブレインマーカー候補の実用化に向けた研究

本課題により開発されたソーシャルブレインマーカー候補の中には、社会性

障害の診断への応用など、実用に近いものがいくつかある。これらを実用

に近づけるよう、研究を推進する。

４．成果の論文発表、特許出願の推進

５．外部への研究成果の発信の推進

今後の展望と方針

今後の展望と方針

17