厚生労働科学研究費補助金（エイズ対策研究事業）

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分担研究報告書

血液製剤によるHIV/HCV重複感染症例におけるHCV治療に関連する臨床背景の検討 研究分担者    中尾一彦    長崎大学病院  消化器内科  教授

      共同研究者

三馬  聡（長崎大学病院消化器内科）

A．研究目的

  血液製剤によるHIV/HCV 重複感染は大 きな社会問題である。HIVはHAART治療 により制御可能となってきた一方で、それ に重複するHCVはIFN治療に対しこれま で非常に難治であった。近年DAA製剤が開 発され、通常の慢性肝炎、肝硬変症例に対 する高い治療効果が報告され、HIV/HCV 重複感染症例においてもその治療効果が期 待される。今回我々はHIV/HCV重複感染 症例において HCV 治療に関連する臨床背 景について検討を行った。

B．研究方法

  2009年4月〜2015年12月に当院を受診 した、血液製剤による血友病患者HIV/HCV 重複感染症例（HCV抗体陽性及びHIV抗 体陽性症例）47例を対象とし、初回来院時 の臨床背景、及び HCV 治療に関連する因 子(HCV genotype、IL28B (rs8099917)、肝 硬変進展、貧血、腎機能障害、NS5A DAA 耐性変異の有無）について解析を行った。

（倫理面への配慮）

本研究はヘルシンキ宣言を遵守し実施し、

患者よりの同意書取得、及び情報公開のも と実施された。また長崎大学医歯薬学総合 研究科倫理委員会の承認を経て実施されて いる。

C．研究結果

47 症例中、HCVRNA 陽性症例は26 例 (55.3%)であった。保存血清よりHCV RNA を抽出、core 領域を PCR にて増幅後、系 統樹解析によりgenotypingを行った。解析 可能であった21例中、genotype 1a：8例

（38.1%）、1b：6例(28.6%)、3a：6例(28.6%)、

2a：1例(4.8%)と1a, 1b,3a症例が主な重複 感染症例のHCV genotypeであった。

  重複感染症例の IL28B は、27 例の解析 で23例(85.2%)がTT allele、4例(14.8%) がTG/GG alleleであった。HCV RNA陰性 症例のうち、IFN治療歴がなく自然経過で ウイルスが消失したと考えられる症例は、

全てTT allele (6/6)であった。

  肝硬変進展は、HCVRNA 陰性症例で 5 例 (5/21, 23.8%)、陽性症例で15例 (15/26, 研究要旨

近年、IFN free DAA 製剤(Direct acting antivirals)が開発され、通常症例と同様に

HIV/HCV重複感染症例でも抗HCV治療の高い奏功率が望めるようになり、多くの症例

での治療導入が期待される。今回、我々は、血友病由来 HIV/HCV 重複感染症例におけ るDAA製剤治療導入に関連する因子について検討した。HIV/HCV重複感染症例47例 のうち、HCV RNA陽性症例は、55.3% (26/47)であった。genotypeを系統樹解析により 同定すると、genotype 1a、1b、3aの症例が全体の約95%を占めていた。HCV RNA陽 性症例では肝硬変進展症例が多く、肝予備能低下症例も多く見られた。一方で腎機能は 多くの症例で維持されており、予備能低下症例以外では多くの症例でDAA製剤による治 療導入が可能であると考えられた。その一方でgenotpe 3a症例は本邦では保険適応がな く、これら症例に対するHCV治療は、現状の課題であると考えられた。

57.7%

歳であり、

進展が明らかとなった。

全例

陽性症例では grade

が肝硬変進展例の HCV RNA と、genotype 3a 硬変に進展していた。

  現在の

入因子として、貧血、腎機能低下、及び NS5A DAA

HCV RNA

も解析した。それぞれ、

例 は

<30ml/min/1.73m Y93H

D．考察

  血友病患者の血液製剤による の重複感染症例

HAART

激減してきているが、

する治療は特に進展がなかった。しかし、

近年開発された は、HIV/HCV 功率が高いことが 重複感染症例 の症例での   HCV RNA 数はこれま

じていると考えられるが、近年の状況を 象とした

はgenotype 1a と同様であった。

  今回

導入が困難な症例は 複感染であり

腎機能障害進展例も多数存在することが想 定 さ れ た が 、 ほ と ん ど の 症 例 で

>30ml/min/1.73m しかし

HCV 険適応で となると、

57.7%)で認められた。

歳であり、重複感染症例の 進展が明らかとなった。

全例Child pugh grade A 陽性症例ではgrade grade C 3例(3/15, が肝硬変進展例の HCV RNA 陽性症例

genotype 3a 硬変に進展していた。

現在のIFN free DAA

入因子として、貧血、腎機能低下、及び

NS5A DAA耐性変異の有無が挙げられる。

HCV RNA陽性症例 も解析した。それぞれ、

例 は 7/26

<30ml/min/1.73m Y93H変異の症例は

．考察

血友病患者の血液製剤による の重複感染症例において

HAART 治療が導入されてから死亡者数は

激減してきているが、

する治療は特に進展がなかった。しかし、

近年開発されたDAA

HIV/HCV 重複感染症例でも同様に

功率が高いことが 感染症例での

の症例での治療導入が望まれる。

HCV RNA陽性 数はこれまでのIFN

いると考えられるが、近年の状況を 象とした本研究においても

genotype 1a、

と同様であった。

今回の検討では、それほど 導入が困難な症例は

複感染であり薬剤性、

腎機能障害進展例も多数存在することが想 定 さ れ た が 、 ほ と ん ど の 症 例 で

>30ml/min/1.73m しかし一方で今回 HCV RNA陽性

険適応で DAA 製剤による となると、47.6%

で認められた。年齢分布

重複感染症例の肝硬変への 進展が明らかとなった。RNA

Child pugh grade Aであったのに対し、

grade B 2例(2/15, 13.3%) (3/15, 20%)と予備能低下症例 が肝硬変進展例の 1/3 に認められた。また

陽性症例をgenotype genotype 3a症例では6 硬変に進展していた。

IFN free DAA製剤治療の治療導 入因子として、貧血、腎機能低下、及び 耐性変異の有無が挙げられる。

陽性症例のこれら因子について も解析した。それぞれ、Hb

7/26 (26.9%)

<30ml/min/1.73m²の症例は 変異の症例は2/6 (33.3%)

血友病患者の血液製剤による においては、

治療が導入されてから死亡者数は 激減してきているが、これまで

する治療は特に進展がなかった。しかし、

DAA製剤による

重複感染症例でも同様に 功率が高いことが報告されており、今後

の HCV 排除のため 治療導入が望まれる。

陽性HIV/HCV IFN治療により

いると考えられるが、近年の状況を においても

、1b、3aが主であり、既報 と同様であった。

の検討では、それほど 導入が困難な症例は多くなかった。

薬剤性、HIV関連

腎機能障害進展例も多数存在することが想 定 さ れ た が 、 ほ と ん ど の 症 例 で

>30ml/min/1.73m²を維持している。

一方で今回 genotype 陽性21症例について

製剤による治療を導入する 47.6% (10/21)でしか治療導入が

年齢分布中央値は 肝硬変への若年 RNA陰性症例では

であったのに対し、

(2/15, 13.3%) と予備能低下症例 に認められた。また genotype 別に見る 6例中5例が肝

製剤治療の治療導 入因子として、貧血、腎機能低下、及び 耐性変異の有無が挙げられる。

これら因子について Hb <12.0g/dlの症 (26.9%) 、 eGFR の症例は1/26 (4.2%)

2/6 (33.3%)認められた。

血友病患者の血液製剤による HIV/HC

、HIVに対する 治療が導入されてから死亡者数は これまで HCV に対 する治療は特に進展がなかった。しかし、

製剤によるHCV治療 重複感染症例でも同様に

報告されており、今後 排除のため、多く 治療導入が望まれる。

HIV/HCV重複感染症例 よりいくらか いると考えられるが、近年の状況を

においても genotype 分布 が主であり、既報

の検討では、それほどIFN free治療 かった。HIV

関連腎症による 腎機能障害進展例も多数存在することが想 定 さ れ た が 、 ほ と ん ど の 症 例 で eGFR

を維持している。 

genotype が判明した について、現状の保 治療を導入する でしか治療導入が 中央値は43 若年 陰性症例では であったのに対し、

(2/15, 13.3%)、

と予備能低下症例 に認められた。また 別に見る 例が肝

製剤治療の治療導 入因子として、貧血、腎機能低下、及び 耐性変異の有無が挙げられる。

これら因子について の症 eGFR 1/26 (4.2%)、

認められた。

HIV/HCV に対する 治療が導入されてから死亡者数は に対 する治療は特に進展がなかった。しかし、

治療 重複感染症例でも同様に奏 報告されており、今後、

、多く

重複感染症例 いくらか減 いると考えられるが、近年の状況を対 分布 が主であり、既報

治療 HIV重 腎症による 腎機能障害進展例も多数存在することが想 eGFR   が判明した

、現状の保 治療を導入する でしか治療導入が

できない。

genotype 3a 今後、血友病由来 の肝関連死亡者数 上、

大きな

E．結論

  血液製剤による

では、若年で肝硬変まで進展 HCV

年も一般

ことは既報通りである。

は現時点で 現状の 考えられた

F．健康危険情報   なし

G．研究発表   １．論文発表

２．学会発表

H．知的財産権の出願・登録状況（予定 含む。

  １．特許取得    

  ２．実用新案登録    

  ３．その他

できない。治療導入が困難な因子として、

enotype 3a症例 今後、血友病由来

肝関連死亡者数 上、genotype 3a

大きな課題であると考えられた。

．結論

血液製剤による

では、若年で肝硬変まで進展 HCVに対する

年も一般と異なる ことは既報通りである。

は現時点で HCV

現状の HCV 治療における 考えられた。

．健康危険情報 なし

．研究発表 １．論文発表

なし ２．学会発表

JDDW2015 ( 肝P-120「

複感染症例における する臨床背景の検討」

suppl(2) A731. 2015

．知的財産権の出願・登録状況（予定 む。）

１．特許取得     なし

２．実用新案登録     なし

３．その他 なし

治療導入が困難な因子として、

症例が主な因子となる 今後、血友病由来 HIV/HCV

肝関連死亡者数減少のため genotype 3a症例に対する

であると考えられた。

血液製剤による HIV/HCV では、若年で肝硬変まで進展

に対する治療導入が望まれる。

と異なる genotyp

ことは既報通りである。genotype 3a HCV 治療の保険適応が

治療における

．健康危険情報

１．論文発表

２．学会発表

JDDW2015 (日本消化器関連学会週間

「血液製剤による 複感染症例におけるHCV する臨床背景の検討」

suppl(2) A731. 2015

．知的財産権の出願・登録状況（予定

１．特許取得 ２．実用新案登録

治療導入が困難な因子として、

主な因子となる（下図）。 HIV/HCV 重複感染症例 減少のため対策を講じる 症例に対するHCV治療は であると考えられた。

HIV/HCV 重複感染症例 では、若年で肝硬変まで進展し、早期の 治療導入が望まれる。また近

genotype の分布を示 genotype 3a 治療の保険適応がなく、

治療における問題点であると

日本消化器関連学会週間 血液製剤によるHIV/HCV

HCV治療に関連 する臨床背景の検討」  肝臓56

．知的財産権の出願・登録状況（予定 治療導入が困難な因子として、

（下図）。 重複感染症例 対策を講じる 治療は

重複感染症例

、早期の また近 の分布を示す genotype 3a 症例 なく、

であると

日本消化器関連学会週間) HIV/HCV重 治療に関連

．知的財産権の出願・登録状況（予定を